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万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线用药，其治疗窗窄，血药浓度与疗效、不良反应及耐药菌株的产生密切相关[1-3]。目前，临床上借助治疗药物监测（TDM）来监测万古霉素稳态谷浓度，以评估临床疗效及不良反应。然而，TDM具有滞后性，不能用于制订给药方案及预测目标浓度；且在万古霉素给药后，如未达治疗窗，则需反复多次监测血药浓度，方能找到合适的给药方案。因此，一些医院引入万古霉素个体化给药系统，用以辅助临床决策万古霉素给药方案，目的是规避TDM的不足。
万古霉素个体化给药系统旨在利用群体药代动力学模型（PPK）模拟个体化给药，国内外已开发的系统有Vancomycin-calculator、TDMS2000、ClinCalc、GlobalRPh.com及JPKD[4-8]等。然而，因建模数据集的人口学特征各有不同，PPK模型对不同人群的模拟性能存在差异[9-10]。由于上述系统主要是以西方国家人群数据计算出的PPK参数模型，在应用于中国人群时，常出现明显误差[11]。
2017年焦正教授团队研发了个体化给药系统Smart Dose，该系统是基于中国人群的万古霉素PPK模型，使用贝叶斯算法，可设计及调整万古霉素的给药方案；适应人群包括使用万古霉素的普通成人以及特殊人群（新生儿、老年人、神经外科患者）等[12]。Smart Dose功能包括制定万古霉素初始方案、万古霉素调整方案及自定义用药方案。本研究将对Smart Dose用于中国人群万古霉素稳态谷浓度的效能预测进行评价，探讨其在万古霉素个体化给药过程中的作用意义。
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纳入2018年12月至2019年4月海军军医大学（第二军医大学）长海医院接受万古霉素治疗的患者，进行常规TDM监测。收集资料包括：①患者基本信息及用药指征，如姓名、年龄、性别、身高、体重、入出院时间、血常规、血清肌酐值、病原微生物检查、药敏试验结果等；②万古霉素TDM监测方案，如万古霉素血药浓度（谷）、给药方案、给药时间、滴注时长、采血时间等。
纳入标准：①2018年12月至2019年4月在长海医院住院期间使用万古霉素，且至少测定了1次万古霉素谷浓度的患者；②年龄≥18岁；③万古霉素用药量满4个维持剂量；④准确记录给药时间及采血时间；⑤用药前后均进行了肾功能检查。
排除标准：①年龄<18岁；②基本资料及肾功能检查结果缺失的患者；③万古霉素用药量不足4个维持剂量的患者；④给药时间及血药浓度监测采血时间未记录或不准确的患者；⑤行腹膜透析或者血液透析治疗的患者。
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仪器：ARCHITECTi1000SR全自动免疫分析仪、Abbott离心机（美国雅培公司）。
试药：万古霉素（规格：0.5 g，Eli Lilly Japan KK, Seishin Laboratorie）；万古霉素（规格：0.5 g，浙江医药有限公司新昌制药厂）；万古霉素校准品（0、5、10、25、50和100 μg/ml）；LiquichekTM TDM质控品（批号：27740，美国伯乐），包含Level 1[7.34（6.29–8.40）μg/ml]、Level 2 [21.8（18.2–25.3）μg/ml]和Level 3 [38.8（32.3–45.2）μg/ml]。最低定量限为2.5 μg/ml，允许误差为±24%。
血样采集：患者在万古霉素给药4～5个半衰期，血药浓度达到稳态后，于下一次给药前30 min采集外周静脉血，采用化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）测得的万古霉素稳态谷浓度；如调整剂量，则按剂量调整给药3～4个半衰期后，下一次给药前30 min采血复查。
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Smart Dose万古霉素个体化给药系统是应用R语言中的rjags程序包调用JAGS软件, 实现最大后验贝叶斯法（MAPB）估算；该系统根据患者基本资料（性别、年龄、体重及身高），肾功能检查（肌酐值）及给药方案（给药剂量、给药时间、滴注时间、采血时间）预测万古霉素谷浓度。
将预测浓度分为初始预测浓度和调整预测浓度，初始预测浓度是根据患者年龄﹑性别﹑体重和肌酐、给药方案等参数估算出的初始稳态谷浓度；调整预测浓度是将大于等于一个万古霉素谷浓度实测值代入系统后，测算出新的药动学参数，进而预测得出的后续稳态谷浓度，即调整预测浓度。依据上述方法得出并比较Smart Dose对初始预测浓度和调整预测浓度的预测效能。
Smart Dose系统设置了不同人群模块，根据模块将患者来源分为神经外科患者和非神经外科患者两组，根据现有数据对预测结果进行对比分析，比较不同来源的患者的初始浓度预测效能。
将年龄中位数分为高年龄组（≥59岁）和低年龄组（<59岁）；给药前肌酐清除率以中位数分为高清除率组（≥90.97 ml/min）和低清除率组（<90.97 ml/min）；谷浓度以中位数分为高浓度组（≥8.16 mg/L）和低浓度组（<8.16 mg/L）；根据单日给药剂量不同，分为高剂量组（>1500 mg/d）和低剂量组（≤1500 mg/d）；根据中华人民共和国成人体质量判定诊断标准[13]，依据BMI指数将患者分为肥胖组（≥28 kg/m2）和非肥胖组（<28 kg/m2）；对各组分别进行初始浓度预测值与实测值的比较，探究以上因素对初始预测效能的影响。
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运用SPSS 21.0软件进行数据统计，对浓度预测值与实测值采用配对t检验及Bland-Altman图进行分析评价；实测值与预测值的差异，采用百分误差（PE）、平均百分比误差（MPE）以及平均绝对百分比误差（MAPE）表示。
$$ \begin{array}{l} PE = \displaystyle\frac{{{C_{pred}} - {C_{cobs}}}}{{{C_{cobs}}}} \times 100\% \\ MPE = \displaystyle\frac{1}{N}\sum\limits_{i = 1}^N {} PE\\ MAPE = \displaystyle\frac{1}{N}\sum\limits_{{\rm{i}} = 1}^N {|PE} | \end{array}$$ -
共纳入71例患者，其中男性患者48例，占总人数的67.6%；送检患者主要为颅内感染20例、肺部感染18例、感染性心内膜炎13例，骨关节置换术后感染7例，腹腔感染6例，其他感染7例；初始给药方案1000 mg，q12 h 50例；500 mg，q8 h 14例；500 mg，q12 h 6例；其他给药方案1例；万古霉素均采取静脉滴注方式给药。基本资料见表1。
表 1 万古霉素抗感染患者人口学统计资料
基本信息参数 例数/占比[n（%）] 中位数（最小值；最大值） 均数（$ \bar x$±s） 年龄（a/y) 71（100） 59（18；97） 57.35±19.87 <59 35（49.3） 45（18；58） 40.66±12.63 ≥59 36（50.7） 74（59；97） 73.58±9.24 体重（m/kg) 71（100） 67（38；96） 67.53±13.76 给药前肌酐清除率（ml/min) 71（100） 90.97（27.78；232.07） 100.25±46.51 <90.97 35（49.3） 66.57（27.78；90.18） 64.39±18.11 ≥90.97 36（50.7） 120.52（90.97；232.07） 135.11±38.36 谷浓度（c/mg/L） 71（100） 8.16（1.12；52.54） 10.91±8.71 <8.16 35（49.3） 5.61（1.12；7.86） 5.17±2.00 ≥8.16 36（50.7） 13.80（8.16；52.54） 16.84±9.10 万古霉素日剂量（m/mg) 71（100） 2000（1000；2000） 1767.61±394.89 ≤1500 20（28.2） 1000（1000；1500） 1175.00±244.68 >1500 51（71.8） 2000（2000；2000） 2000.00±0.00 BMI（kg/m2） 71（100） 23.88（14.84；32.87） 24.07±4.09 <28 57（80.3） 22.89（14.84；27.77） 22.58±3.01 ≥28 14（19.7） 29.41（28.96；32.87） 30.11±1.30 注：使用MDRD公式计算CLCR肌酐清除率 -
初始预测浓度组纳入71例初始浓度实测值，调整预测浓度组纳入22例调整浓度实测值。结果显示，初始浓度实测值与预测值的百分误差平均值为35.5%，允许的最大误差范围F30=34.3%；调整浓度实测值与预测值的百分误差平均值仅为11.2%，允许的最大误差范围F30=63.6%。初始浓度预测值与实测值误差（PE=35.47±74.49，MPE=35.5%，MAPE=57.9%）和调整浓度预测值与实测值误差（PE=−11.16±31.71，MPE=−11.2%，MAPE=25.4%）之间有差异有统计学意义（P=0.01），调整浓度预测值误差更低，即调整浓度预测值更接近于实测值。Smart Dose预测值与实测值的Bland-Altman图如图1所示；两组预测误差的PE、MPE和MAPE见表2。
图 1 万古霉素实测值与Smart Dose预测误差散点图
表 2 Smart Dose预测万古霉素稳态谷浓度的效能
预测浓度分组 PE（%） MPE（%） MAPE（%） 初始预测浓度 35.47±74.49 0.355 0.579 调整预测浓度 −11.16±31.71 −0.112 0.254 -
神经外科组纳入21例万古霉素初始浓度实测值；非神经外科组纳入50例初始浓度实测值。
Smart Dose预测结果显示，与非神经外科组患者（PE=39.93±81.75，MPE=39.9%，MAPE=64.8%）相比，神经外科组患者（PE=24.84±53.65，MPE=24.8%，MAPE=41.5%）的PE，MPE及MAPE均低于非神经外科患者组，差异有统计学意义（P=0.03），即神经外科组患者的初始浓度预测值更接近于真实值。预测结果的Bland-Altman图如图2所示；两组预测误差的PE、MPE及MAPE见表3。
图 2 基于万古霉素个体化给药系统Smart Dose的预测误差与实测值散点图
表 3 Smart Dose针对非神经外科患者组和神经外科患者组初始稳态谷浓度的预测效能
预测浓度分组 PE（%） MPE（%） MAPE（%） 神经外科患者组 24.84±53.65 0.248 0.415 非神经外科患者组 39.93±81.75 0.399 0.648 -
根据年龄中位数分为高年龄组（≥59岁）和低年龄组（<59岁），高年龄组和低年龄组分别纳入36例和35例万古霉素血药浓度初始实测值。将给药前肌酐清除率以中位数分为高清除率组（≥90.97 ml/min）和低清除率组（<90.97 ml/min），分别纳入36例和35例万古霉素血药浓度初始实测值；将谷浓度以中位数分为高浓度组（≥8.16 mg/L）和低浓度组（<8.16 mg/L），分别纳入36例和35例万古霉素血药浓度初始实测值。根据单日给药剂量不同，分为高剂量组（>1500 mg/d）和低剂量组（≤1500 mg/d），分别纳入51例和20例万古霉素血药浓度初始实测值。根据BMI指数将患者分为肥胖组（≥28 kg/m2）和非肥胖组（<28 kg/m2），肥胖组和非肥胖组分别纳入14例和57例万古霉素血药浓度初始实测值。分别比较各组间的PE、MPE、MAPE（见表4）。结果表明，Smart Dose对于高浓度组的初始浓度预测值更准确（P=0.001），对于不同的年龄（P=0.589）、肌酐清除率（P=0.537）、日剂量（P=0.386）、BMI（P=0.760）初始浓度的预测效能相仿。
表 4 Smart Dose对不同情况患者初始稳态谷浓度的预测效能
分组 PE（%） MPE（%） MAPE（%） 高年龄组 58.52±75.42 0.585 0.651 低年龄组 11.76±66.54 0.118 0.491 高清除率组 36.96±69.89 0.370 0.622 低清除率组 33.94±79.95 0.339 0.535 高浓度组 1.66±44.01 0.017 0.363 低浓度组 70.24±83.52 0.702 0.801 高剂量组 33.12±63.19 0.331 0.541 低剂量组 41.45±99.41 0.415 0.676 肥胖组 42.97±49.87 0.430 0.536 非肥胖组 33.63±79.63 0.336 0.590 -
本研究在评价新型万古霉素个体化给药系统Smart Dose临床效用的方向上，针对其预测效能（PE、MPE及MAPE）进行数据分析。根据系统本身模块设置，将所收集数据分为初始预测浓度组与调整预测浓度组，分析结果显示Smart Dose调整预测浓度在PE、MPE及MAPE方面均优于初始浓度预测值，即调整浓度预测值与实测值的接近程度优于初始浓度预测值与实测值[12]，提示Smart Dose系统更适合用于调整给药方案；建议患者先进行万古霉素血药浓度的TDM监测，获得一个实测浓度值后，再利用Smart Dose进行浓度调整，其结果会更加接近真实值。这可能因为调整预测浓度带入了前一次实测浓度、准确的滴注时间及采血时间，经过贝叶斯法得到新的药动学参数（表观分布容积、表观清除率）后，再根据给药方案进行预测。国内外多篇文献报道表明，药代动力学结合贝叶斯法能够更为准确地预测万古霉素血药浓度，且准确的给药时间、采血时间、滴注时间能够辅助预测[14-16]。
有研究表明，神经外科术后患者万古霉素的清除率高于非神经外科患者，而万古霉素在患者发生脑膜炎时可以透过血脑屏障进入脑脊液[17-18]，可见，神经外科患者在使用万古霉素时自身药动学参数有别于非神经外科患者，Smart Dose系统在研制时亦将二者区分[12]。故本研究将所收集数据分为神经外科患者组和非神经外科患者组，结果发现，Smart Dose对神经外科患者组预测效能（PE、MPE及MAPE）优于非神经外科患者组。这可能与系统本身将神经外科患者药动学参数模板单独建立，区别于普通患者有关。
本研究浓度数据离散程度较大，这可能与样本中存在高龄、自身的肾功能不全的患者有关，部分高龄或ICU患者实验室检查肌酐值普遍偏低[19-20]，此时不能单纯以肌酐值来衡量患者的肾功能；危重患者炎症反应、应激反应剧烈，可导致有效血容量不足，临床中可能会采用液体复苏保证有效的循环血量，因此，可能会影响万古霉素的药物分布和消除[20]。此外，老年重症患者肌酐清除率往往成为影响谷浓度的主要因素，降低了年龄及体重的影响，结果出现了一定的偏差[21]。同时，本研究发现高浓度组患者预测准确性较低浓度组高，这可能因为部分谷浓度在限定量以下的患者初始浓度实测值的准确性本身存在偏差，而低浓度患者在应用Smart Dose等个体化给药系统进行稳态谷浓度预测时，极有可能出现绝对误差过大的情形。再者，在TDM监测中，Smart Dose采用的荧光偏振免疫法与本实验的化学微粒发光法测量结果可能存在差异，需要矫正，否则直接使用结果可能出现误差增大的现象[22-23]。因此，临床药师需结合患者本身情况和疾病特点，优化个体药动学参数，以Smart Dose做为辅助手段来为临床合理用药提供依据。
本研究收集样本例数有限，仅Smart Dose关于万古霉素初始给药方案及调整给药方案两个模块进行效能评估，未对自定义给药方案（可用于模拟停药）进行评估。后续将扩大临床研究，完善对万古霉素个体化给药系统Smart Dose的效能评估，为合理应用Smart Dose用于临床万古霉素初始给药方案制定及调整提供科学依据。
Evaluation of Smart Dose's predictive effectiveness on vancomycin blood concentration
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摘要:
目的 评价个体化给药决策支持系统Smart Dose应用于中国人群治疗药物监测的临床效用。 方法 使用Smart Dose系统预测患者万古霉素谷浓度，分析谷浓度预测值与实测值之间的差异，以评价该系统对于万古霉素血药浓度的预测效能。 结果 Smart Dose调整浓度预测值与实测值之间的差异，平均百分比误差，平均绝对百分比误差小于初始浓度预测值与实测值之间的差异。神经外科组患者初始浓度预测值与实测值的差异比非神经外科组患者小，预测效能优于非神经外科组。高谷浓度组和低年龄组（<59岁）的初始浓度预测值更接近于实测值。不同的BMI对于初始浓度的预测效能相仿。 结论 Smart Dose系统更适合于万古霉素调整浓度的预测。用于初始浓度预测时，神经外科组、高谷浓度及低年龄组的预测值更准确。不同的BMI对于初始浓度预测效能相仿。 Abstract:Objective To evaluate clinical utility of the personalized drug delivery decision support system, Smart Dose, applied to the monitoring of therapeutic drugs in Chinese population. Methods Use Smart Dose system to predict the trough concentration of vancomycin in patients, analyze the difference between the predicted value and the measured value of the trough concentration, and to evaluate the prediction performance of the system for vancomycin blood concentration. Results Smart Dose adjusts the difference between the predicted value of concentration and the measured value, the average percentage error, and the average absolute percentage error is less than the difference between the predicted value of initial concentration and the measured value. The difference between the initial concentration prediction value and the measured value of the neurosurgery group was smaller than that of the non-neurosurgery group, and the prediction efficiency was better than that of the non-neurosurgery group. The predicted initial concentration of the high trough concentration group and the low-age group (<59 years old) are closer to the measured value. The predictive performance of different BMI for the initial concentration is similar. Conclusion Smart Dose system is more suitable for predicting the adjusted concentration of vancomycin; When used for initial concentration prediction, the prediction values of neurosurgery group, high trough concentration, and low age group are more accurate. Different BMI has similar performance in predicting initial concentration. -
Key words:
- vancomycin /
- therapeutic drug monitoring /
- software
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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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图 1 万古霉素实测值与Smart Dose预测误差散点图
A.73例初始预测浓度组的Bland-Altman图；B.22例调整预测浓度组的Bland-Altman图注：粗实线为百分误差（PE)的平均值；细实线为允许的最大误差（F30)；虚线为95%LoA上下限。
图 2 基于万古霉素个体化给药系统Smart Dose的预测误差与实测值散点图
A.神经外科患者组初始浓度预测值的Bland-Altmand图；B.非神经外科患者组初始浓度预测值Bland-Altman图注：粗实线为百分误差（PE)的平均值；细实线为允许的最大误差（F30)；虚线为95%LoA上下限。
表 1 万古霉素抗感染患者人口学统计资料
基本信息参数 例数/占比[n（%）] 中位数（最小值；最大值） 均数（ $ \bar x$ ±s）年龄（a/y) 71（100） 59（18；97） 57.35±19.87 <59 35（49.3） 45（18；58） 40.66±12.63 ≥59 36（50.7） 74（59；97） 73.58±9.24 体重（m/kg) 71（100） 67（38；96） 67.53±13.76 给药前肌酐清除率（ml/min) 71（100） 90.97（27.78；232.07） 100.25±46.51 <90.97 35（49.3） 66.57（27.78；90.18） 64.39±18.11 ≥90.97 36（50.7） 120.52（90.97；232.07） 135.11±38.36 谷浓度（c/mg/L） 71（100） 8.16（1.12；52.54） 10.91±8.71 <8.16 35（49.3） 5.61（1.12；7.86） 5.17±2.00 ≥8.16 36（50.7） 13.80（8.16；52.54） 16.84±9.10 万古霉素日剂量（m/mg) 71（100） 2000（1000；2000） 1767.61±394.89 ≤1500 20（28.2） 1000（1000；1500） 1175.00±244.68 >1500 51（71.8） 2000（2000；2000） 2000.00±0.00 BMI（kg/m2） 71（100） 23.88（14.84；32.87） 24.07±4.09 <28 57（80.3） 22.89（14.84；27.77） 22.58±3.01 ≥28 14（19.7） 29.41（28.96；32.87） 30.11±1.30 注：使用MDRD公式计算CLCR肌酐清除率 
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表 2 Smart Dose预测万古霉素稳态谷浓度的效能
预测浓度分组 PE（%） MPE（%） MAPE（%） 初始预测浓度 35.47±74.49 0.355 0.579 调整预测浓度 −11.16±31.71 −0.112 0.254
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表 3 Smart Dose针对非神经外科患者组和神经外科患者组初始稳态谷浓度的预测效能
预测浓度分组 PE（%） MPE（%） MAPE（%） 神经外科患者组 24.84±53.65 0.248 0.415 非神经外科患者组 39.93±81.75 0.399 0.648
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表 4 Smart Dose对不同情况患者初始稳态谷浓度的预测效能
分组 PE（%） MPE（%） MAPE（%） 高年龄组 58.52±75.42 0.585 0.651 低年龄组 11.76±66.54 0.118 0.491 高清除率组 36.96±69.89 0.370 0.622 低清除率组 33.94±79.95 0.339 0.535 高浓度组 1.66±44.01 0.017 0.363 低浓度组 70.24±83.52 0.702 0.801 高剂量组 33.12±63.19 0.331 0.541 低剂量组 41.45±99.41 0.415 0.676 肥胖组 42.97±49.87 0.430 0.536 非肥胖组 33.63±79.63 0.336 0.590
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