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据2019年国际糖尿病联盟发布的全球糖尿病地图，我国成人糖尿病患者数量位居世界第一，已达1.164亿人[1]。与非糖尿病人群相比，2型糖尿病（T2DM）患者发生心血管疾病的风险可增加2～4倍，其中心肌梗死和卒中是T2DM患者死亡的主要原因[2]。美国FDA和欧洲药品管理局要求加强对现有降糖药物的心血管安全性监测，同时所有新型降糖药物上市前必须通过心血管安全性研究（CVOT）[3]。2015年EMPA-REG OUTCOME试验结果揭晓了恩格列净对T2DM患者有显著的心血管保护作用，随后LEADER、CANVAS试验相继证实了利拉鲁肽、卡格列净等的心血管益处。目前，国内外对钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）受体激动剂的心血管保护作用开展了广泛的研究，现就SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂的心血管安全性研究进展做一综述。
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肾脏重吸收葡萄糖主要依赖SGLT-2，其主要分布于近曲小管S1、S2段管腔侧细胞膜上，介导90%葡萄糖的重吸收[4]。SGLT-2抑制剂通过抑制肾脏肾小管中的SGLT-2，抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，起降低血液循环中葡萄糖水平的作用。目前，FDA批准上市的SGLT-2抑制剂有：恩格列净、卡格列净、达格列净、埃格列净。在我国被批准上市的有：恩格列净、卡格列净和达格列净。
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恩格列净、卡格列净、达格列净、埃格列净的心血管安全性试验分别称为EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI 58、VERTIS-CV试验，均为大型、双盲、随机、安慰剂对照的前瞻性试验。试验均以心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的主要心血管事件（MACE）为终点，评价SGLT-2抑制剂对T2DM患者的心血管作用。试验结果（见表1）显示，与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净均可降低T2DM患者心血管事件的发生风险（P=0.038和0.02），而达格列净在心血管事件的风险与安慰剂相比无统计学差异；同时研究显示，恩格列净可降低T2DM患者的心血管死亡、全因死亡及心力衰竭住院风险（P<0.001、P<0.001、P=0.002），卡格列净、达格列净可降低T2DM患者心衰住院风险[5-7]。在心肌梗死和卒中风险事件，恩格列净与安慰剂相比无统计学差异；卡格列净与安慰剂相比在心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件无统计学差异。VERTIS-CV试验结果未发布，埃格列净对T2DM患者的心血管作用尚不明确。
表 1 SGLT-2抑制剂的心血管安全性研究
试验项目 EMPA-REG OUTCOME CANVAS DECLARE-TIMI 58 干预措施 恩格列净(10～25 mg/d) 卡格列净(100～300 mg/d) 达格列净(10 mg/d) 样本量（例，T/C①） 4687/2333 5795/4347 8582/ 8578 平均年龄（年） 63.1 63.3 64.0 中位随访期（年） 3.1 2.4 4.2 合并ASCVD（例，%） 7020(100%) 6656(65.6%) 6974(40.6%) 主要事件（HR，95%CI） 0.86(0.74～0.99) 0.86(0.75～0.97) 0.93(0.84～1.03) 心肌梗死 0.87(0.70～1.09) 0.85(0.69～1.05) NA 缺血性卒中 1.18(0.89～1.56) 0.90(0.71～1.15) 1.01(0.84～1.21) 心血管死亡 0.62(0.49～0.77) 0.87(0.72～1.06) 0.98(0.82～1.17) 全因死亡 0.68(0.57～0.82) 0.87(0.74～1.01) 0.93(0.82～1.04) 心力衰竭住院 0.65(0.50～0.85) 0.67(0.52～0.87) 0.73(0.61～0.88) 注：T/C：试验组/对照组；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；NA，无数据。 -
纳入SGLT-2抑制剂的EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI 58试验进行Meta分析，共34322例患者，其中60.2%合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），疗效包括：心血管事件，心血管死亡、心力衰竭住院和肾病进展的复合事件[8]。研究表明，SGLT-2抑制剂可降低T2DM患者发生心血管事件的风险（HR 0.89, 95% CI 0.83～0.96, P=0.0014），但结果仅在合并ASCVD的T2DM人群中具有统计学差异（HR 0.86, 95% CI 0.80～0.93），对伴有ASCVD高危因素的T2DM患者，SGLT-2抑制剂与安慰剂相比在主要结果无统计学差异（HR 1.00, 95% CI 0.87～1.16）。同时研究显示，在合并或伴有ASCVD高危因素，以及合并/无心力衰竭T2DM人群中，SGLT-2抑制剂均可降低心血管死亡或心力衰竭住院风险（HR 0.77, 95% CI 0.71～0.84, P<0.0001）[8]。另一项纳入了上述四项试验的Meta分析结果显示，SGLT-2抑制剂可降低合并或伴有ASCVD高危因素的T2DM患者心血管事件的发生风险（HR 0.88, 95% CI 0.82～0.94, P<0.001）[9]。此外，另一项Meta分析提示SGLT-2抑制剂可降低T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合事件发生风险（RR 0.81, 95% CI 0.70～0.94），心力衰竭住院风险可降低39%（95% CI 0.48～0.78）[10]。
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CVD-REAL是一项研究SGLT-2抑制剂对T2DM患者的心血管益处，共纳入309 056名T2DM患者，其中87%的患者无心血管疾病史。结果显示，SGLT-2抑制剂可降低T2DM患者的心衰住院风险（HR 0.61, 95% CI 0.51～0.73, P<0.001），降低全因死亡风险（HR 0.49, 95% CI 0.41～0.57, P<0.001），心衰住院和全因死亡事件的复合事件风险降低46%（95% CI 0.48～0.60, P<0.001）[11]。同时CVD-REAL试验的亚组分析提示，与其他降糖药物相比，SGLT-2抑制剂可降低T2DM患者的心肌梗死和卒中风险（HR 0.85, 95% CI 0.72～1.00, P=0.05; HR 0.83, 95% CI 0.71～0.97, P =0.02）[12]。OBSERVE-4D研究纳入了来自4个美国大型医保报销数据库的1 060 449例T2DM患者，头对头地比较卡格列净与其他SGLT-2抑制剂或其他非SGLT-2抑制剂，对T2DM患者心力衰竭住院的影响。研究结果显示，与非SGLT-2抑制剂的降糖药相比，卡格列净降低T2DM患者因心力衰竭住院的风险（HR 0.39, 95% CI 0.26～0.60），卡格列净与其他SGLT-2抑制剂对T2DM患者心力衰竭住院风险的影响无统计学差异（HR 0.90, 95% CI 0.71～1.13）；对于合并心血管疾病的T2DM人群，卡格列净可降低心力衰竭住院风险（HR 0.44, 95% CI 0.36～0.54），但与其他SGLT-2抑制剂相比，研究结果无统计学差异（HR 0.70, 95% CI 0.30～1.63）[13]。恩格列净的EMPRISE试验结果显示，与西格列汀相比，恩格列净可降低T2DM患者心力衰竭风险（HR 0.50, 95% CI 0.28～0.91）[14]。
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GLP-1是一种肠促胰素，分布于胰腺、心脏、肺、脑和胃肠道等区域，通过葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素[15-16]。GLP-1受体激动剂通过提高T2DM患者体内GLP-1受体活性，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，延缓胃排空，中枢性食欲抑制等多种机制调控机体血糖稳态。目前FDA批准上市的GLP-1受体激动剂有利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽、阿必鲁肽。中国食品药品监督管理总局批准上市的GLP-1受体激动剂有利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽和洛塞那肽。
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GLP-1受体激动剂相关的大型心血管安全性试验有LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、ELIXA试验，分别研究了利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽和利司那肽对T2DM患者心血管疾病的影响，其中LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL均以心血管事件为主要结局，ELIXA以心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和不稳定性心绞痛住院的复合终点为主要结局[17-20]。试验结果（见表2）显示，利拉鲁肽、索马鲁肽可降低心血管事件发生风险（P=0.01、P=0.02）；此外，利拉鲁肽可降低T2DM患者发生心血管死亡和全因死亡的风险（P=0.007、P=0.02），索马鲁肽可降低非致死性卒中风险（P=0.04）；利拉鲁肽与安慰剂在非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心力衰竭住院事件方面无统计学差异；在心肌梗死、全因死亡、心血管死亡及心衰住院终点方面，索马鲁肽与安慰剂无明显统计学差异[17-18]。与安慰剂相比，艾塞那肽和利司那肽对T2DM合并心血管疾病的患者具有非劣效性，两者在主要终点处均无统计学差异(P=0.81、P=0.06)[19-20]。
表 2 GLP-1受体激动剂的心血管安全性研究
试验项目 EXSCEL SUSTAIN-6 LEADER ELIXA 干预措施 艾塞那肽(2 mg/w) 索马鲁肽(0.5～1.0 mg/w) 利拉鲁肽(0.6～1.8 mg/d) 利司那肽(10～20 μg/d) 样本量（例，T/C①） 7256/7396 1648/1649 4668/4672 3034/3034 中位随访期（年） 3.2 2.1 3.5 2.1 合并ASCVD（例，%） 10782(73.1%) 2735(83%) 6764(72.4%) 6068(100%) 主要终点（HR，95%CI） 0.91 (0.83～1.00) 0.74(0.58～0.95) 0.87 (0.78～0.97) 1.02 (0.89～1.17) 心肌梗死 0.97 (0.85～1.10) 0.74 (0.51～1.08) 0.86 (0.73～1.00) 1.03 (0.87～1.22) 缺血性卒中 0.85 (0.70～1.03) 0.61 (0.38～0.99) 0.86 (0.71～1.06) 1.11 (0.47～2.62) 心血管死亡 0.88 (0.76～1.02) 0.98 (0.65～1.48) 0.78 (0.66～0.93) 0.98 (0.78～1.22) 全因死亡 0.86 (0.77～0.97) 1.05 (0.74～1.50) 0.85 (0.74～0.97) 0.94 (0.78～1.13) 心力衰竭住院 0.94 (0.78～1.13) 1.11 (0.77～1.61) 0.87 (0.73～1.05) 0.96 (0.75～1.23) 注：T/C：试验组/对照组。 -
GLP-1受体激动剂的心血管安全性试验结果不一，为验证GLP-1受体激动剂对心血管的保护作用，Bethel等[21]将上述四项大型CVOT试验纳入Meta分析，结果显示，GLP-1受体激动剂可降低心血管事件发生风险（HR 0.90, 95%CI 0.82～0.99, P=0.033），同时心血管死亡风险降低13%（95%CI 0.76～0.96, P=0.007），全因死亡风险降低12%（95%CI 0.81～0.95, P=0.002）；但在心肌梗死、卒中、不稳定性心绞痛住院或心力衰竭住院方面，GLP-1受体激动剂与安慰剂相比均无统计学差异。Kristensen等[22]根据现有临床试验证据进行Meta分析和系统回顾，结果显示，GLP-1受体激动剂可降低T2DM患者心血管事件的发生风险(HR 0.88, 95% CI 0.82～0.94, P<0.0001)，其中，心血管死亡风险降低12%(95% CI 0.81～0.96, P=0.003)，卒中风险降低12%（95% CI 0.83～0.95, P=0.001），心力衰竭住院风险可降低9%（95% CI 0.83～0.99, P=0.028）。
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一项为期36个月的利拉鲁肽研究[23]共纳入307例患者，其中19.9%的患者合并心血管疾病，研究显示心血管事件的发生率低于LEADER试验（2.59比3.4 /100人·年），但合并心血管疾病的T2DM患者再发心血管不良事件的风险明显增高。另一项基于人群的开放性队列研究[24]显示，接受GLP-1治疗的T2DM患者较未经GLP-1受体激动剂治疗的T2DM患者全因病死率降低（RR 0.64, 95%CI 0.56～0.74, P<0.0001）。
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EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、LEADER、SUSTAIN-6试验，分别为恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽、索马鲁肽具有心血管保护作用提供了可靠的临床证据。因此《2020ADA/EASD糖尿病诊疗标准》推荐，无论糖化血红蛋白水平如何，对于合并ASCVD、伴有ASCVD高危因素、合并糖尿病肾病或合并心力衰竭的T2DM患者，建议将具有明确心血管益处的SGLT-2抑制剂作为降糖治疗方案的药物之一，同时推荐具有明确心血管益处的GLP-1受体激动剂作为合并或伴有ASCVD高危因素的T2DM患者治疗药物之一[25]。但指南未明确推荐SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的具体药品和用法用量，同时具有心血管保护作用的新型降糖药物之间缺乏头对头的随机对照试验，治疗方案之间的有效性和安全性差异尚不明确。因此，有研究通过网状Meta分析，间接比较T2DM患者应用SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的心血管益处。
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Täger等[26]根据卡格列净、达格列净、恩格列净和埃格列净的大型临床随机对照试验，以全因死亡为主要终点，心血管死亡和心力衰竭恶化为次要终点，通过网状Meta分析研究，间接比较了4种SGLT-2抑制剂对T2DM患者的心血管安全性。试验结果显示，与安慰剂相比，卡格列净和恩格列净可改善T2DM患者的全因死亡风险（RR 0.85, 95% CI 0.75～0.97; RR 0.67, 95% CI 0.55～0.80），降低心血管死亡风险（RR 0.85, 95% CI 0.73～0.99; RR 0.61, 95% CI 0.49～0.77），减少心力衰竭恶化的风险（RR 0.62, 95% CI 0.52～0.75; RR 0.66, 95% CI 0.50～0.86）。达格列净可降低T2DM患者心力衰竭恶化的风险(RR 0.75, 95% CI 0.62～0.88)，与卡格列净和达格列净相比，恩格列净对降低T2DM患者的全因死亡和心血管死亡风险有明显优势。埃格列净与安慰剂或其他SGLT-2抑制剂相比，在主要结果和次要结果方面均无统计学差异。
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一项纳入了LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、ELIXA试验的网状Meta分析[27]比较了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽和利司那肽对T2DM患者的心血管安全性。试验结果显示，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂可降低T2DM患者的心血管死亡风险（RR 0.87, 95% CI 0.78～0.96），其中利拉鲁肽可减少T2DM患者心血管死亡风险21%。在心血管死亡、心力衰竭住院、非致死性心肌梗死、非致死性卒中方面，利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽和利司那肽分别与其他3种GLP-1受体激动剂相比均无统计学差异。但研究显示，与其他3种GLP-1受体激动剂相比，利拉鲁肽是降低T2DM患者心血管死亡和心衰住院风险的首选药物，索马鲁肽对降低T2DM患者的非致死性卒中和非致死性心肌梗死具有明显优势。
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对SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的14个双盲、随机对照试验进行网状Meta分析，比较两者对T2DM患者发生心血管不良事件的影响[28]。试验共纳入121 047例患者，主要结果为MACE，次要结果为非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管死亡、全因死亡、心衰住院等[28]。结果显示，SGLT-2抑制剂与安慰剂相比可降低T2DM患者的心血管死亡风险（OR 0.82, 95% CI 0.73～0.93）和全因死亡风险（OR 0.84, 95% CI 0.77～0.92），SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂均可降低MACE的发生风险（OR 0.88, 95% CI 0.82～0.95; OR 0.87, 95% CI 0.82～0.93），降低心衰住院风险（OR 0.68, 95% CI 0.61～0.77; OR 0.87, 95% CI 0.82～0.93），SGLT-2抑制剂降低T2DM患者心衰住院风险的优势高于GLP-1受体激动剂（OR 0.79, 95% CI 0.69～0.90），而GLP-1受体激动剂可降低T2DM患者的非致死性卒中风险（OR 0.88, 95% CI 0.77～0.99），SGLT-2抑制剂在非致死性卒中风险方面与安慰剂相比无统计学差异[28]。
一项以全因死亡率为主要结果的网状Meta分析[29]提示，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂均可降低T2DM患者的全因病死率（HR 0.80, 95% CI 0.71～0.89; HR 0.88, 95% CI 0.81～0.94），减少T2DM患者的心血管死亡风险（HR 0.79, 95% CI 0.69～0.91; HR 0.85, 95% CI 0.74～0.94）。与对照组相比，SGLT-2抑制剂可减少T2DM患者的心衰住院风险（HR 0.62, 95% CI 0.54～0.72）和卒中风险（HR 0.86, 95% CI 0.77～0.97）。
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2型糖尿病患者心血管事件发生率明显高于普通人群，与微血管并发症不同，研究显示严格控制血糖对其降低动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险的效果一般[30]。自2008年以来，多项心血管安全性试验逐渐证实了SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂不增加2型糖尿病患者发生心血管事件的风险，其中研究证实恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽、索马鲁肽对T2DM患者具有心血管获益，为2型糖尿病治疗策略提供了新的方向。对现有的临床证据进行Meta分析，结果提示，SGLT-2抑制剂可降低心血管事件的发生风险，在合并或伴有ASCVD高危因素的T2DM人群中结果一致；GLP-1受体激动剂对于合并或伴有ASCVD高危因素的T2DM患者也具有一定的心血管保护作用。但达格列净、艾塞那肽和利司那肽在CVOT中未显示有心血管益处，具有心血管保护作用的恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽和索马鲁肽也缺乏头对头的研究，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的疗效优势尚不明确，需要进一步研究。目前，多种新型降糖药物正在进行心血管安全性试验，其研究结果将陆续公布，相信未来有更多降糖药物对2型糖尿病患者具有心血管保护作用。
Advances in cardiovascular safety of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists
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摘要: 2型糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病发病的高危因素。研究发现，钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)受体激动剂对2型糖尿病合并心血管疾病的患者具有心血管保护作用。故从心血管安全性试验及其Meta分析、网状Meta分析方面，对SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂的心血管安全性研究进展进行归纳和总结。
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关键词:
- SGLT-2抑制剂 /
- GLP-1受体激动剂 /
- 2型糖尿病 /
- 心血管安全性
Abstract: Type 2 diabetes is a high risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease. Studies have found that SGLT-2 inhibitor and GLP-1 receptor agonists have cardiovascular protective effects in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease. Therefore, from the aspects of cardiovascular safety test and its Meta-analysis and net-like Meta-analysis, the research progress of cardiovascular safety of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists is summarized.-
Key words:
- SGLT-2 inhibitors /
- GLP-1 receptor agonists /
- type 2 diabetes /
- cardiovascular safety
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随着医疗改革的深入，针对药品与医用耗材的“两票制”“零加成”“集中带量采购”等新医改政策的施行，医院的运营环境发生了很大的变化。如何提升临床医疗服务内涵与质量、控制医疗成本，成为目前公立医院工作调整的重点。当前一些大医院已经普遍地导入了供应-加工-配送(supply processing distribution mode, SPD)的供应链模式，对于降低医院药品和医用耗材采购成本、减轻院内配送负担、降低医院库存资金占用、提升药品和医用耗材精细化管理水平，发挥了积极的作用[1-2]。由于外部SPD服务商介入院内服务和管理，影响了传统的医院药品和医用耗材管理体系[3]。
本研究通过对实施SPD供应链前后，医院药品和耗材的20项主要管理职能的履行效率和管理实施成效的变化进行调研、打分、评估，并进行统计分析，以期评估SPD供应链实施后对医院各项职能的影响，从而提出可能的解决策略和建议。
1. 医院药品和耗材管理导入SPD供应链模式的动因与成效分析
传统的药品和耗材管理模式，由医院根据自己业务需要自行采购、储存保管和配送到临床，往往存在着技术手段落后、信息化水平较低、成本控制困难等问题。主管科室忙于应对数量众多的供应商的订单、收发货、院内配送、结算等烦琐工作，在加强药品、耗材精细化管理和采用系统科学的方法持续降低耗材成本方面的工作力量较为薄弱[4-5]。为改善传统管理模式带来的一系列问题，提升医院管理效率，降低医院运营成本，许多医院尝试导入SPD供应链管理模式[6-7]。目前，较为成熟的SPD供应链管理模式，是SPD供应链的商业公司在医院的指导下，站在医院的立场，链接医院与上游厂商，实施整合的采购管理与服务[8]；在院内运营中，对科室请领与物资发放等核心业务流程、信息系统、仓储设施设备、临床及手术室的智能存取设施等，实施改进和优化；通过医院管理信息系统、物资管理系统、SPD管理系统的互联互通，实现从采购到临床使用的全程可追溯[9]。
2. 调研方法与数据结果
本研究对上海地区实施药品和医用耗材SPD模式的9家三级医院和大型专科医院进行调研分析，根据申康医疗发展中心公布的各家医院医疗数据，采用调查问卷的形式，对医院药品和耗材管理过程中涉及的20项主要管理职能的履行效率和实施成效进行打分，取平均值，然后进行统计分析，评估实施SPD供应链后，各家医院各项管理职能的变化。结果如表1所示。
表 1 医院药品和医用耗材管理职能的履行和能力变化管理职能 传统模式 SPD模式 资源投入
变化管理能力变化 新产品准入 医院负责流程管理，并负责寻源、供应商谈判工作 医院负责院内流程管理；SPD运营商参与寻源，并与医院确认的供应商进行价格谈判 减少 强化 供应商评估 医院定期对供应商服务态度、送货及时性和耗材价格进行评估 医院对SPD服务商进行评估，SPD服务商对供应商进行评估 持平 强化 医保类药品和耗材价格谈判 医院根据阳光平台红黄线监控对耗材价格进行降价谈判 医院主导或指导下SPD服务商实施 减少 强化 药品和医用耗材临床试验的管理 根据使用科室或部门的使用申请，药剂和耗材管理部门组织实施 医院负责临床应用前试用的流程管理，SPD服务商提供药品、耗材和发放试用，收集试用情况反馈 减少 强化 日常采购订单处理 医院负责处理日常采购订单的记录 医院物资系统与SPD服务商系统对接，基于临床申领需求，SPD服务商负责日常采购订单操作 减少 强化 资质证照管理 医院负责供应商及产品资证证照的收集、存档、效期管理 SPD服务商根据GSP管理要求，对资质证照管理，设备科监管 减少 强化 耗材验收管理 医院依据GSP及医院管理要求，对产品进行验收 SPD服务商进行验收入库，院内SPD人员对送达医院的产品进行二次验收 减少 强化 药品和医用耗材进货查验记录管理 药剂和耗材管理部门负责 SPD服务商管理进货查验记录，现场存档，医院监管和定期检查 减少 强化 院内一级库管理 医院负责一级库的库存和出入库作业管理 SPD服务商负责一级库库存和作业管理；医院不承担库存资金占用 减少 强化 临床二级库管理 临床科室负责二级库的库存管理和数据统计，医院监管 临床科室负责二级库产品出入库管理；SPD服务商负责二级库库存效期和退换货管理 减少 强化 院内配送 医院管理院内一级库发放药品、耗材，药剂科和设备科组织人员配送至科室或临床来一级库领取 SPD服务商负责向临床科室实施定期和临时配送，参与临床二级库货物整理上架 减少 强化 发票对账 医院管理供应商的发票对账和结算工作 医院对SPD服务商提供的发票和系统出库数据、院内配送单据进行核查对账 减少 强化 阳光平台数据管理 医院管理供应商在阳光平台的授权、议价和发票信息上传 医院授权并指导SPD服务商进行阳光平台发票上传操作，SPD服务商协助对阳光平台上传数据和院内收费数据进行对照分析 持平 强化 物资系统字典表维护 医院管理药品、物资系统字典表的新增和禁用，并确保产品与代码一一对应 SPD负责产品与物资系统字典表的对应关系核对，医院负责药品、物资系统字典表的维护操作 持平 强化 高值耗材介入追溯管理 耗材管理部门负责红十字会高值耗材追溯系统的维护、高值耗材的扫描和数据统计，临床负责高值耗材的盘点和出入库记录 医院加强高值耗材实际使用和数据分析管理；SPD服务商负责红十字会系统的扫描录入、高值耗材出库明细与病人已用耗材明细的核对 持平 强化 耗材临床库存差异和计费差错管理 设备科负责监督、检查 医院引入基于RFID的智能存储设备、实施药品和医用耗材计费标签扫码确费等，完善临床库存差异和计费差错的管理手段 增加 强化 临床不良反应事件管理 临床发现药品、耗材使用中的问题，上报至药品和耗材管理部门，医院进行事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案和上报药监局 SPD服务商参与配合事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案 持平 强化 应急物资管理 医院负责采购、存储和发放应急物资 医院强化应急物资的采购计划和临床发放管理，SPD服务商发挥其渠道优势和院外物流中心储备能力优势，参与应急物资供应管理 增加 强化 临床耗材申领预算审批和耗占比管理 医院基于系统数据分析来审核临床提交的月度/季度耗材预算，并制作每月/季度各科室药品、耗材占比分析报告 SPD服务商提供分析数据支持，不参与具体管理流程 增加 强化 药品和医用耗材超常使用预警 医院负责对超出常规使用的药品和医用耗材及时进行预警 SPD服务商不参与 增加 强化 上述20项管理职能中，有11项药剂科和设备科的履职精力和资源投入普遍减少，主要为药品、耗材的日常供应操作管理；有5项持平；在药品、耗材成本与预算管理、应急物资管理等4项职能上加大了精力投入，从“医院+SPD供应链的整体”来看，各项职能的管理能力均得以加强。调研发现，引入SPD供应链后，药品和耗材的采购和管理更多的聚焦于耗材成本精细化管控和耗材管理与临床服务标准的提升，大大节约了运营成本，提升了医院的运营效率。
3. SPD供应链实践过程中存在的典型问题分析
SPD模式下，医院药品和耗材原有的管理体系从组织、流程、信息系统，到服务评价和绩效考核，难以直接覆盖对新模式及服务商的管理，同时伴随实践的深入和医改的深化，一些问题会逐步暴露出来。
3.1 规章制度与流程体系未及时更新
在院内药品、耗材管理体系中引入SPD供应链这一新的参与者之后，医院引入了与SPD供应链配套的管理和作业流程，这些流程往往集中在以SPD供应链为作业主体的环节，一些医院并未及时修订完善原有的规章制度和流程。
3.2 院方与SPD供应链运营方的角色权限、责任定义不够清晰
典型的包括对于发生在院内流转环节的物权责任边界定义含糊，不仅包含院内各部门、科室的责任，也包含院方与SPD供应链运营方及其上游供应商直接的物权责任界定；在信息系统对接和日常作业中对信息安全和敏感数据缺乏完备的权限分配和保密细则约定。
3.3 面向SPD供应链药品、耗材供应的服务评估与绩效考核缺乏针对性
大多数案例中，院方对SPD服务商的考核管理尚未形成体系并清晰纳入药品、耗材主管部门的工作职责范围，也未建立与医院药品、耗材管理目标相对应的专门的SPD供应链服务评估与绩效考核体系。
3.4 对SPD供应链运营商的定位局限
从服务范围看，大多数项目将SPD供应链运营商局限在药品和医用耗材的供应，对于办公用品、小型设备等可共享流程和作业资源的领域还存在成本和效率挖潜空间。
从药品和耗材的品牌和渠道决策看，鉴于质量与服务的担忧等因素，院方普遍未向SPD供应链运营商放权，SPD供应链运营商往往停留在按照院方既定的品牌和渠道决策进行采购执行，很少能主动提供更低成本的替代方案。
4. 对策分析
4.1 通过SPD供应链模式导入完善医院药品和医用耗材内控体系
实施SPD供应链模式，是梳理和提升医院自身药品和医用耗材内控管理体系的一个契机[10-11]，做好此项工作需要注意5个要点：①管住人。在原有制度和流程中进行更新和修订，将SPD供应链运营商各岗位和人员纳入医院管理体系中，包括人员招聘、培训、考勤、考核、行为规范等，均需以SPD供应链运营商备案审批的方式纳入到院方的管理范围中。②管住事。需要针对SPD模式的服务解决方案，对医院原有制度和流程进行修订或增补，避免SPD供应链服务流程游离于医院内控体系之外。③管住风险与责任。在制度和流程体系再造中，对风险与责任（比如涉及合规及人财物的各类风险问题、产品质量责任、安全生产责任、物权责任、信息安全责任等）需要尽可能用细化的书面形式描述，对常见问题需要进行穷举式约定，并对实践中发生的无法沿用原有制度和流程进行责任判定和操作指引的问题进行及时更新增补[12]。④制度与流程先行。做好事前控制，这一点非常重要，对于已经实施SPD模式的医院，也要力求做到在引入新的服务方案时，比如新增某种针对手术室的服务方案，先行编制和颁布详细的制度和流程[13]，并开展培训。⑤及时更新。在内控体系中往往第一个文件就是“关于制度的制度” “关于流程的流程”，制度和流程的版本需要根据实际管理与作业的需求和变化进行及时更新，这一点在实践中极易被忽视。
4.2 建立完善的SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系
对SPD供应链运营商的绩效考核，根本目的在于找到需要坚持的优点和需要改善的问题，参照医院耗材主管部门自身的工作目标，形成下一阶段SPD供应链运营商的工作目标和重点工作计划。医院对药品、耗材主管部门的考核指标与考核办法不能直接套用于SPD供应链运营商。建立SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系需关注如下3个方面的内容：一是建立日常的检查与自查制度；二是建立量化指标体系，对产品供应、服务品质、数据准确性、成本控制等进行定期（半年度）评估；三是进行定期的（年度）服务满意度问卷调查，访谈调查对象应涵盖临床科室（产品供应、产品质量和人员服务）、安保部门（安全生产）、信息部门（信息安全、系统对接）、上游厂商等。
4.3 从发展的视野对SPD服务商进行新的定位
4.3.1 拓展SPD服务商的服务范围
对于经实践检验具备药品和耗材服务能力的SPD供应链运营商，院方可以逐步将小型医疗设备、后勤办公用品等纳入其服务范围，以进一步降低医院成本[14]。
4.3.2 进一步发挥SPD供应链运营商及SPD模式在降低药品、耗材成本中的作用
为充分发挥SPD供应链运营商在产品、渠道、采购规模方面的优势能力[15]，需要给予其在产品进院决策流程中的清晰目标、责任和对应的权力。可以将供货渠道从院方审批/审核制转变为备案制为起点，即院方决策确定产品品牌后由SPD供应链运营商确定价格最优的供货渠道，然后逐步要求SPD供应链运营商提供不同品牌的效价比/性价比分析，让其适度参与品牌选择决策。在未来疾病诊断相关分组(DRG)/DIP模式下，不同手术方案中耗材品牌和供货渠道/供货价格对医院收支影响程度更为显著，医院需要前瞻性地选择和培育具有优秀的渠道能力、价格谈判能力和具备一定的产品知识的SPD供应链运营商作为战略合作伙伴。
同时，要关注和主动寻找其他医疗机构实施联合带量采购的问题。国家层面的单品种带量采购谈判、医疗机构联合体或其他形式的联合带量采购、单家医院自身的耗材采购与成本优化，是共为一体的耗材降本组合拳。医院借助SPD供应链运营商实现从医疗机构联合体的层面搭建和完善医院药品和医用耗材管理体系的市场化运作模式，具有较高的可操作性。
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表 1 SGLT-2抑制剂的心血管安全性研究
试验项目 EMPA-REG OUTCOME CANVAS DECLARE-TIMI 58 干预措施 恩格列净(10～25 mg/d) 卡格列净(100～300 mg/d) 达格列净(10 mg/d) 样本量（例，T/C①） 4687/2333 5795/4347 8582/ 8578 平均年龄（年） 63.1 63.3 64.0 中位随访期（年） 3.1 2.4 4.2 合并ASCVD（例，%） 7020(100%) 6656(65.6%) 6974(40.6%) 主要事件（HR，95%CI） 0.86(0.74～0.99) 0.86(0.75～0.97) 0.93(0.84～1.03) 心肌梗死 0.87(0.70～1.09) 0.85(0.69～1.05) NA 缺血性卒中 1.18(0.89～1.56) 0.90(0.71～1.15) 1.01(0.84～1.21) 心血管死亡 0.62(0.49～0.77) 0.87(0.72～1.06) 0.98(0.82～1.17) 全因死亡 0.68(0.57～0.82) 0.87(0.74～1.01) 0.93(0.82～1.04) 心力衰竭住院 0.65(0.50～0.85) 0.67(0.52～0.87) 0.73(0.61～0.88) 注：T/C：试验组/对照组；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；NA，无数据。 
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表 2 GLP-1受体激动剂的心血管安全性研究
试验项目 EXSCEL SUSTAIN-6 LEADER ELIXA 干预措施 艾塞那肽(2 mg/w) 索马鲁肽(0.5～1.0 mg/w) 利拉鲁肽(0.6～1.8 mg/d) 利司那肽(10～20 μg/d) 样本量（例，T/C①） 7256/7396 1648/1649 4668/4672 3034/3034 中位随访期（年） 3.2 2.1 3.5 2.1 合并ASCVD（例，%） 10782(73.1%) 2735(83%) 6764(72.4%) 6068(100%) 主要终点（HR，95%CI） 0.91 (0.83～1.00) 0.74(0.58～0.95) 0.87 (0.78～0.97) 1.02 (0.89～1.17) 心肌梗死 0.97 (0.85～1.10) 0.74 (0.51～1.08) 0.86 (0.73～1.00) 1.03 (0.87～1.22) 缺血性卒中 0.85 (0.70～1.03) 0.61 (0.38～0.99) 0.86 (0.71～1.06) 1.11 (0.47～2.62) 心血管死亡 0.88 (0.76～1.02) 0.98 (0.65～1.48) 0.78 (0.66～0.93) 0.98 (0.78～1.22) 全因死亡 0.86 (0.77～0.97) 1.05 (0.74～1.50) 0.85 (0.74～0.97) 0.94 (0.78～1.13) 心力衰竭住院 0.94 (0.78～1.13) 1.11 (0.77～1.61) 0.87 (0.73～1.05) 0.96 (0.75～1.23) 注：T/C：试验组/对照组。
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