下载:
下载:
-
中药及其制剂由于其特殊的功效，低毒性和较少的副作用而在世界范围内越来越流行[1]。坤复康片是著名的中药配方，包括赤芍、苦参、香附、猪苓、女贞子、南刘寄奴、乌药、粉萆解、扁蓄，临床用于治疗中国女性的骨盆炎症[2-3]。红景天苷（图1）是坤复康片抗炎作用的重要生物活性化合物。研究证明，红景天苷包含许多药理作用，例如抗血栓[4]、抗成骨细胞凋亡[5]、保肝[6]和抗肿瘤[7]。
图 1 红景天苷结构式
中药药动学研究不仅可以解释和预测有关功效和安全性的药物事件，而且还有助于评估处方或者中草药的合理性和相容性[8-10]。口服是应用中药的主要途径，并通过口服发挥药理作用。但是，口服坤复康片后，红景天苷的药动学特征尚未见报道。同时，坤复康片中其他成分对红景天苷吸收的影响目前也未被揭晓。
我们旨在开发一种选择性高、灵敏且快速的UPLC-MS/MS方法，用于测定大鼠血浆中的红景天苷。随后，本方法成功地用于该活性成分在大鼠体内的药动学研究。同时，通过比较大鼠口服给予红景天苷单体和坤复康片后的药动学行为，我们探究了坤复康片对红景天苷药动学特征的影响。
-
红景天苷标准品和内标葛根素标准品（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）。甲醇、乙腈均为色谱纯；水为纯化水；坤复康片为市售品（薄膜衣片，规格：0.4 g/片，批号：20190610）；空白大鼠血浆取自健康Wistar大鼠，用前经检测对实验无干扰。
-
Wistar雄性大鼠（180～220 g，上海交通大学公共实验室）。
-
Applied Biosystem 5500 QTRAP® hybrid triple-quad LC/MS/MS（美国AB科学技术公司）；ZORBAX Eclipse Plus C18色谱柱（美国安捷伦科技有限公司，50 mm×2.1 mm, 1.8 μm）。
-
流动相：乙腈（A）−0.1%甲酸（B）。梯度洗脱：0.0～2.4 min, 1.0%～23.4% A; 2.4～2.5 min, 23.4%～95.0% A; 2.5～3.5 min，95.0% A; 3.5～3.6 min, 95.0%～1.0% A; 3.6～4.6 min, 1.0% A。用前经0.22 μm微孔滤膜过滤。在线脱气；流速：0.4 ml/min；柱温：30 ℃；进样量：2 μl。
-
ESI离子源：负离子模式；采集方式：多反应监测（MRM）；离子化温度（TEM）：550 ℃；喷雾电压：−4 500 V；雾化气（GS1）：50 psi；辅助气（GS2）：50 psi；气帘气（CUR）：50 psi。红景天苷m/z 299.2 → 59.0，内标葛根素m/z 415.1 → 267.1，碰撞能量（CE）: −29 V（红景天苷），−40 V（葛根素）。
-
精密称取红景天苷对照品适量，加水定容至10 ml制成对照品溶液，浓度为100 μg/ml，4 ℃冷藏备用。
-
取血浆样品50 μl，加入70 ng/ml葛根素内标溶液10 μl，涡旋混匀，加入400 μl甲醇，涡旋提取1 min。12 000 r/min离心10 min，吸取2 μl上清液进样LC-MS/MS分析。
-
根据FDA发布的生物分析方法标准，设定红景天苷3个质控浓度（5、50、200 ng/ml），通过将标准溶液用空白血浆稀释的方式配制质控样本，对方法的专属性、精密度、准确性、稳定性、提取回收率、线性关系进行了考察（FDA，2001年）。验证试验连续进行3 d。每次验证均重复6份质控样品。
-
12只雄性Wistar大鼠，随机分为2组，适应性饲养3 d后，于实验前12 h禁食，自行饮水。红景天苷单体和坤复康片事先用0.5%羧甲基纤维素钠制成混悬液，2组大鼠分别灌胃给予红景天苷单体和坤复康片混悬液，剂量分别为0.95和120 mg/kg。其中，坤复康片剂量为单次口服临床等效量。大鼠于给药前和给药后0、0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48 h眼眶取全血150 μl，立即置于含肝素的试管中，摇匀，12 000 r/min离心10 min，分离血浆50 μl，−20 ℃保存，备测。
-
在本研究中，我们尝试了各种流动相条件以获得分析物的最佳响应、合适的保留时间和良好的峰形。主要测试了甲醇、乙腈、0.1%甲酸和100%水作为潜在的流动相。结果表明，0.1%甲酸和甲醇作为流动相可以产生更高的响应和更好的峰形。因此，选择了甲醇-0.1%甲酸水。对于MS条件，测试了正扫描和负扫描模式。由于处于负离子模式的红景天苷显示出更明显的碎片特征和更高的灵敏度，因此选择了该模式。空白血浆、红景天苷和内标血浆的典型色谱见图2。其中，红景天苷和内标保留时间分别为1.52和1.98 min。在空白血浆中，没有发现内源性物质干扰红景天苷的分析。
图 2 红景天苷在血浆中的LC/MS/MS图
-
于空白大鼠血浆中加入对照品溶液配制成（5、50、200 ng/ml）3种浓度的对照品血浆溶液，每个浓度平行为6份，按“血浆预处理方法”项处理，进样，测定峰面积A1。另取6份空白大鼠血浆，按“血浆预处理方法”项处理后，加入按对照品溶液配制成（5、50、200 ng/ml）3种浓度的对照品血浆溶液，每个浓度平行为6份，进样，测定峰面积A2。计算A1/A2为提取回收率，分别为（87.2±6.2）%、（85.1±4.4）%、（90.4±7.1）%。内标葛根素的提取回收率为（91.2±5.9）%。结果表明红景天苷的提取回收率较高，且稳定。
-
制备高、中、低浓度的质控样品，按“2.4”项下方法提取后进样分析。在3 d内测定日内精密度，通过准备各浓度下6份重复样本来评估日间精密度。从标准曲线计算出质控样品浓度，并对质控样品结果进行方差分析以获得精确度和准确性。结果见表1。几组样本的标准偏差和相对误差均在合理范围内，表明红景天苷的精密度和准确性良好。
表 1 血浆质控样本的精密度与准确性(n=6)
浓度(ng/ml) 标准偏差(%) 相对误差(%) 日内 日间 日内 日间 5 2.74 4.76 −8.51 2.36 50 4.33 3.59 4.84 −4.55 200 4.29 1.98 3.57 −2.18 -
取空白大鼠血浆适量，配成含红景天苷4、5、10、20、50、100、200、500 ng/ml的标准空白血浆系列溶液。按“2.4”项下提取，每个浓度平行测定6份样本。以待测物红景天苷浓度为横坐标，待测物与内标葛根素峰面积的比值为纵坐标，进行线性回归，权重系数为1/C2，计算直线回归方程。红景天苷标准曲线为：Y=0.039 5X−0.013 1。其中，X为红景天苷的浓度（ng/ml），Y为红景天苷和内标质谱峰面积的比值。线性范围为4～500 ng/ml，红景天苷定量限为4 ng/ml。
-
分别取低、中、高3个浓度的质控样本各6份，测定反复冻融3次、−20 ℃存放2周、室温（20 ℃）下存放4 h、自动进样器（4 ℃）保存24 h后药物的浓度，考察冻融和存放时间对红景天苷稳定性的影响，试验结果表明：红景天苷在上述条件下稳定，不影响测定结果。结果见表2。
表 2 红景天苷在大鼠血浆中的稳定性(n=6)
条件 浓度(ng/ml) 标准偏差
（%）加入量 测得量 3次冻融 5 4.77 6.53 50 44.53 4.12 200 189.22 7.46 −20 ℃冷冻20 d 5 4.74 8.25 50 45.12 4.37 200 190.98 8.33 室温下(20 ℃)存放4 h 5 4.76 2.56 50 44.43 6.87 200 188.23 5.53 自动进样器(4 ℃)存放24 h 5 4.72 8.12 50 46.33 7.97 200 189.23 6.63 -
该方法用于大鼠口服红景天苷单体和坤复康片的药动学研究。图3和表3给出了通过DAS 2.0计算两组大鼠的平均浓度-时间曲线及其药动学参数的数据。浓度-时间曲线见图3。与红景天苷单体组相比，坤复康片组中cmax、AUC0−t和AUC0−∞的水平显著增加。
图 3 大鼠灌胃红景天苷单体和坤复康混悬液后红景天苷血药浓度均值-时间曲线（n=6）
表 3 红景天苷大鼠体内药动学参数(
$\bar x \pm s,\;n = 6$ )参数 红景天苷单体组 坤复康片组 t1/2 (t/h) 36.08±6.63 27.44±9.87 MRT (t/h) 16.11±0.82 15.97±0.61 CL[L/(kg·h)] 0.022±0.003 0.016±0.003 cmax (ng/ml) 85.81±15.66 143.86±46.91* AUC0−t (ng·h/ml) 587.11±35.02 956.35±47.65** AUC0−∞ (ng·h/ml) 917.61±121.43 1 296.47±249.32* tmax (t/h) 0.50±0.00 0.83±0.47 *P <0.05，** P <0.01，与红景天苷单体组比较。 -
本实验建立了新的血浆中红景天苷的LC/MS/MS测定方法，方法简单方便易行，分离效率好，专属性强，血浆中杂质或内源性物质对待测物均不产生干扰，保留时间短、灵敏、稳定可靠，适用于针对红景天苷大鼠血浆样本的批量检测。
实验结果显示，给大鼠分别予红景天苷单体和坤复康片灌胃后，红景天苷的一些药动学特征，如t1/2、MRT在两组中未见差异，说明复方中其他成分可能对红景天苷的体内消除过程影响较小。另一方面，部分药动学参数显示出显著差异，主要表现为两组AUC0−t、AUC0−∞、cmax均有显著差异，表明复方给药增加了红景天苷吸收入体内的血药浓度和体内暴露量，提示该复方成分对红景天苷有增加吸收的作用。该结果证明了方剂配伍可明显影响彼此在体内化学成分的药动学参数，说明在中医辨证理论指导下的复方配伍原则具有丰富的科学内涵。
根据文献[11]报道，除红景天苷外，坤复康片主要还包括氧化苦参碱、苦参碱、芍药内酯苷、芍药苷及苯甲酰芍药苷等若干种成分，复方中几味药材间存在复杂的相互作用，从而可能导致药效发生改变，值得我们进一步深入研究。
Comparison of the pharmacokinetic characteristics of pure salidroside and Kunfukang pills after oral administration
-
摘要:
目的 研究红景天苷单体和坤复康片在大鼠体内的药动学特征，探讨药物配伍对红景天苷单体在大鼠体内过程的影响。 方法 用LC/MS/MS法测定红景天苷和坤复康片在大鼠体内的血药浓度，估算两者的药动学参数。 结果 红景天苷和坤复康在大鼠体内主要药动学参数AUC0−t分别为（587.11±35.02）和（956.35±47.65）ng·h/ml；cmax分别为（85.81±15.66）和（143.86±46.91）ng/ml，两者有显著差异。 结论 坤复康片中的其他成分会影响红景天苷的吸收、分布和排泄。 Abstract:Objective To study the pharmacokinetic differences of pure salidroside and Kunfukang pills in rats and explore the pharmacokinetic changes of salidroside as a pure form or in the mixture. Methods The rats were divided into two groups. One group received pure salidroside and the other was administrated with kunfukang pills. Concentrations of salidroside in both groups were determined by LC/MS/MS method. The main pharmacokinetic parameters were calculated. Results AUC0−t of salidroside was (587.11±35.02) in pure salidroside group and (956.35±47.65)ng·h/ml in Kunfukang group. cmax was (85.81±15.66) and (143.86±46.91)ng/ml separately, with significant difference. Conclusion The results indicated that other components in kunfukang pills had influence on the absorption, distribution and elimination of salidroside. -
Key words:
- Kunfukang /
- salidroside /
- oral administration /
- pharmacokinetics
-
颅内感染尤其是多重耐药菌感染具有进展快、反应重、治疗难度大、病死率高的特点，故提高颅内感染治愈率受到患者及临床的广泛关注。替加环素（TGC）作为首个甘氨酰四环素类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗耐药活性强的特点，对临床上常见耐药菌（如鲍曼不动杆菌、产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等）均有较好的疗效[1]。在耐药菌治疗药物不足的情况下，临床医生将TGC用于颅内感染的治疗，此外，越来越多的案例报道称，TGC可有效清除致病菌[2-3]。
TGC成功治疗颅内感染与脑脊液中有效药物浓度密切相关，TGC浓度监测对于提高颅内感染治愈率、精准指导临床合理用药具有重要意义[4]。本研究将利用二维液相色谱高效的自动化在线样品处理能力，建立脑脊液中TGC浓度测定方法。该方法与已报道的质谱法相比，具有操作简便、成本低、抗干扰能力强、基质效应小等优势，脑脊液样品无需复杂的前处理，高速离心后直接进样，短时间内即可完成萃取、转移及分析，更易于临床推广应用。
1. 仪器与试药
1.1 仪器
二维高效液相色谱由FLC-2701全自动二维液相色谱耦合仪（湖南德米特仪器有限公司）和LC-20A色谱模块（日本岛津公司）构成；−80 ℃冰箱（美国赛默飞科技公司）；十万分之一电子天平（德国赛多利斯仪器公司）；涡旋混匀器（美国SI仪器公司）；低温高速离心机（美国贝克曼仪器公司）。
1.2 药品与试剂
TGC对照品（北京百灵威科技公司，批号: 10-MWV-62-1）；乙腈、甲醇、磷酸为色谱纯；高氯酸、氨水为分析纯；超纯水自制。
1.3 空白脑脊液
入住神经外科且未使用TGC的患者，住院期间需开展脑脊液生化检查时留取或从留置腰大池/脑室引流管中适量抽取。
2. 方法与结果
2.1 标准溶液的配制
精密称取TGC对照品1.29 mg，用20 mg/ml精氨酸水溶液定容至100 ml容量瓶中，即得12.90 μg/ml的TGC标准溶液。
2.2 样品前处理
预处理方法考察时，取脑脊液样品500 μl，直接离心、分别加入3倍体积甲醇、乙腈、10%高氯酸沉淀蛋白，涡旋混匀5 min，13 000 r/min离心10 min，取上清液进样分析。最终确定预处理方法为: 脑脊液样品13 000 r/min离心10 min后直接进样，采用外标法定量分析。
2.3 色谱条件
第一维色谱柱LC1为Aston SNX5苯基色谱柱（50 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为磷酸铵（氨水调pH7.5）-甲醇 (45∶55，V/V），第二维色谱柱LC2为Aston SC5 C18色谱柱（275 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为磷酸铵（氨水调pH7.4）-磷酸铵（氨水调pH3.0）-乙腈（30∶50∶20，V/V/V），辅助流动相为纯化水。检测波长340 nm，色谱柱温40 ℃，进样量：200 μl，工作原理图见图1，时间程序见表1。
表 1 TGC检测时间程序时间（t/min） 流速（ml/min） 功能 LC1 LC2 辅助流动相 0.01～0.80 1.00 1.20 2.00 脑脊液样品于LC1中富集 0.81～3.49 1.00 1.20 0.01 目标物在LC1中初步分离 3.50～5.50 1.00 1.20 0.01 LC1与LC2串联，目标物洗脱至LC2 5.51～11.00 1.50 1.20 0.01 目标物在LC2中洗脱分离，清洗泵反向冲洗LC1 2.4 方法学考察
2.4.1 专属性
分别制备空白脑脊液样品、含TGC的标准脑脊液样品、患者用药后的脑脊液样品，进行二维液相分析，得到色图谱，观察有无内源性干扰，如图2所示。结果表明，TGC的出峰时间9.38 min，脑脊液的内源性成分对TGC的测定无干扰。
2.4.2 线性关系
取不同体积TGC标准溶液，加入空白脑脊液定容，配制成浓度为64.5、129.0、387.0、645.0、1 290.0 ng/ml的系列对照溶液，按“2.2”项下操作后进样分析。以TGC浓度为自变量（X），脑脊液中TGC的峰面积为因变量（Y）进行线性回归，得回归方程为：Y=116.32X-3 223.6（r=0.999 8）。结果表明TGC浓度在64.5～1 290.0 ng/ml范围内线性关系良好，最低定量限为64.5 ng/ml。
2.4.3 精密度与准确度
分别配制含TGC低、中、高及定量下限（225.0、450.0、900.0、64.5 ng/ml）4个浓度的质控（QC）脑脊液样本，按“2.2”项下操作后进样分析。1 d内每个浓度平行测定5份QC样品，连续测定3 d。将测得的峰面积代入“2.4.2”项下，计算各质控样品的浓度，并根据样本实际浓度计算本法的精密度与准确度。结果如表2所示，日内、日间RSD均小于5%，准确度均在98.80%～106.51%之间。可见本实验所建立的二维液相色谱法测定脑脊液中TGC的精密度和准确度符合《中国药典》（2015年版）检测要求[5]。
表 2 脑脊液中测定TGC浓度的精密度与准确度(%)浓度（ng/ml） 日内（n=5） 日间（n=3） 准确度 RSD 准确度 RSD 225.0 100.31 ± 2.83 2.82 98.80 ± 0.95 0.96 450.0 104.58 ± 2.19 2.09 103.51 ± 2.72 2.63 900.0 106.51 ± 2.06 1.94 101.82 ± 4.28 4.20 64.5 105.04 ± 2.47 2.35 99.01 ± 2.05 2.08 2.4.4 稳定性
配制“2.4.3”项下低、中、高及定量下限4个浓度的QC样品，每个浓度平行3份，分别考察室温放置4 h、进样器放置6 h、反复冻融3次、冰冻放置1周后的稳定性。结果如表3所示，表明上述条件对TGC的检测结果无明显影响。
表 3 脑脊液中TGC在不同温度条件下的稳定性样品浓度（ng/ml） 室温放置4 h 进样器放置6 h 反复冻融3次 冰冻放置1周 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 平均浓度（ng/ml） RSD（%） 64.5 68.67 ± 2.93 4.27 65.52 ± 1.52 2.32 65.01 ± 1.43 2.20 68.56 ± 3.06 4.46 225 223.16 ± 5.06 2.27 221.62 ± 2.45 1.11 224.72 ± 4.50 2.00 222.99 ± 5.40 2.42 450 452.44 ± 9.11 2.01 459.04 ± 13.45 2.93 464.03 ± 8.39 1.81 459.68 ± 8.25 1.80 900 885.14 ± 15.09 1.70 881.32 ± 13.36 1.52 888.13 ± 13.80 1.55 899.79 ± 10.13 1.13 2.5 临床应用
本实验选取2例接受TGC治疗的多重耐药菌所致的重症颅内感染患者，脑脊液标本药敏试验均报告对TGC敏感。患者1接受说明书推荐剂量，即首剂静脉滴注100 mg，后以50 mg每12 h维持治疗。患者2同样接受静脉给药，剂量为受试者1的2倍。达到稳定药物浓度后，留取两位受试者的脑脊液，按“2.2”项下操作后进样分析。受试者脑脊液中TGC浓度分别为187.42、275.41 ng/ml。
3. 讨论
3.1 蛋白沉淀剂的选择
甲醇、乙腈、10%高氯酸是常用蛋白沉淀剂，本研究在空白脑脊液中分别加入3倍体积上述沉淀剂，离心后与不加蛋白沉淀剂组比较，沉淀量无显著差异，且所得上清液与沉淀完全分离。现多项研究认为，因脑脊液中蛋白质含量低，故直接离心更利于生物样品的微量分析[6]。另直接离心法进样，脑脊液中TGC浓度无稀释，也无其他前处理方法造成的误差，更利于临床样本的分析。
3.2 临床应用
TGC对G-菌（如流感嗜血杆菌、大肠杆菌、对鲍曼不动杆菌等）MIC90为2～4 mg/L[7-8]。本试验中，无论是常规给药还是加倍剂量给药的患者，稳态脑脊液浓度显然均未起到杀菌作用，导致抗感染治疗效果不佳。这可能与以下因素有关：①TGC相对分子质量大而且水溶性强，很难进入到脑脊液中。有研究报道在血脑屏障正常的志愿者中，脑脊液中TGC浓度仅为血浆的11%。而对于脑膜炎患者，血脑屏障通透性可增至33%～52%，这可能也是静脉注射TGC成功治疗颅内感染的主要原因[9-10]，但血脑屏障破坏的程度个体差异较大。②重症感染患者常伴有全身炎症反应、肝肾功能异常、多器官功能障碍综合征等，血药浓度低于正常水平，在同等穿透率的情况下，药物从血液进入脑脊液中的剂量减少[11]。③TGC的蛋白结合率较高，为71%～87%[12]。颅内感染时，脑脊液蛋白水平提高，使游离的药物浓度降低[13]。④ 脑脊液引流量与药物清除率呈正相关，引流量越大，脑脊液中的药物浓度越低[14]。
目前，TGC治疗方案大多参照说明书或文献报道推荐剂量，未考虑血脑屏障、脑脊液引流量、给药途径等患者自身因素的影响，使颅内TGC的浓度不足、疗效不佳。本研究建立的脑脊液中抗菌药物TGC的二维液相色谱分析方法简便、准确、稳定，对促进TGC的合理使用、改善临床治疗结局具有重要意义。临床可根据脑脊液中TGC的浓度，及时调整给药剂量或给药途径，提高治愈率，节省医疗费用。此外，也为研究TGC在颅内的药动学及量效关系奠定了基础。
-
表 1 血浆质控样本的精密度与准确性(n=6)
浓度(ng/ml) 标准偏差(%) 相对误差(%) 日内 日间 日内 日间 5 2.74 4.76 −8.51 2.36 50 4.33 3.59 4.84 −4.55 200 4.29 1.98 3.57 −2.18 
下载: 导出CSV
表 2 红景天苷在大鼠血浆中的稳定性(n=6)
条件 浓度(ng/ml) 标准偏差
（%）加入量 测得量 3次冻融 5 4.77 6.53 50 44.53 4.12 200 189.22 7.46 −20 ℃冷冻20 d 5 4.74 8.25 50 45.12 4.37 200 190.98 8.33 室温下(20 ℃)存放4 h 5 4.76 2.56 50 44.43 6.87 200 188.23 5.53 自动进样器(4 ℃)存放24 h 5 4.72 8.12 50 46.33 7.97 200 189.23 6.63
下载: 导出CSV
表 3 红景天苷大鼠体内药动学参数(
$\bar x \pm s,\;n = 6$ )参数 红景天苷单体组 坤复康片组 t1/2 (t/h) 36.08±6.63 27.44±9.87 MRT (t/h) 16.11±0.82 15.97±0.61 CL[L/(kg·h)] 0.022±0.003 0.016±0.003 cmax (ng/ml) 85.81±15.66 143.86±46.91* AUC0−t (ng·h/ml) 587.11±35.02 956.35±47.65** AUC0−∞ (ng·h/ml) 917.61±121.43 1 296.47±249.32* tmax (t/h) 0.50±0.00 0.83±0.47 *P <0.05，** P <0.01，与红景天苷单体组比较。
下载: 导出CSV
-
[1] YUAN G, ZHANG R, LI X, et al. Simultaneous HPLC-MS determination of loganin, morroniside and paeoniflorin in rat plasma; pharmacokinetics of Liuwei Dihuang Pills[J]. Ind J Pharm Sci,2018,81(1):129-137. [2] 赵子剑, 陈迪钊. 坤复康胶囊对慢性盆腔炎大鼠细胞因子的影响实验[J]. 时珍国医国药, 2010, 21(12):3054-3055. doi: 10.3969/j.issn.1008-0805.2010.12.008 [3] 卫昊, 侯建平, 郭惠玲, 等. 坤复康胶囊对混合菌液致盆腔炎模型大鼠血液流变学和病理形态学的影响[J]. 中药药理与临床, 2012, 28(3):92-94. [4] 林晓坚, 袁兆伟, 潘彩燕, 等. 红景天苷体外抗血栓作用的实验研究[J]. 贵州医科大学学报, 2018, 36(6):551-553. [5] 夏永严. 红景天苷通过bFGF、VEGF抵抗成骨细胞凋亡的研究[J]. 河北医药, 2020, 42(9):1399-1407. doi: 10.3969/j.issn.1002-7386.2020.09.030 [6] 叶倩男, 徐列明, 平键. 红景天苷保肝作用及相关机制的研究进展[J]. 上海中医药大学学报, 2020, 34(1):83-87. [7] 常娜, 王小平, 胥冰. 红景天苷抗肿瘤机制的研究概况[J]. 吉林中医药, 2019, 39(10):1391-1393. [8] SHI M, XIONG K, ZHANG T, et al. Pharmacokinetics and metabolic profiles of swertiamarin in rats by liquid chromatography combined with electrospray ionization tandem mass spectrometry[J]. J Pharm Biomed Anal,2020,179:112997. doi: 10.1016/j.jpba.2019.112997 [9] LIU L, CUI ZX, YANG XW, et al. Simultaneous characterisation of multiple Mahonia fortunei bioactive compounds in rat plasma by UPLC-MS/MS for application in pharmacokinetic studies and anti-inflammatory activity in vitro[J]. J Pharm Biomed Anal,2020,179:113013. doi: 10.1016/j.jpba.2019.113013 [10] GUO D, DANG J, YANG H, et al. Simultaneous determination of four flavonoids in rat plasma after oral administration of Malus hupehensis (Pamp.) Rehd. extracts by UPLC-MS/MS and its application to a pharmacokinetics study[J]. J Pharm Biomed Anal,2020,177:112869. doi: 10.1016/j.jpba.2019.112869 [11] 赵莹. HPLC-MS/MS法同时测定坤复康片中5种有效成分的含量[J]. 沈阳药科大学学报, 2015, 32(11):869-974. -
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 4689
- HTML全文浏览量: 1754
- PDF下载量: 16
- 被引次数: 0
