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新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染在武汉爆发后，WHO将这一病毒导致的疾病命名为COVID-19（coronavirus disease in 2019）。近期，在已发表的COVID-19研究病例中，除呼吸系统疾病外，还表现出各种程度的肝损伤临床特征[1-2]。2020年1月30日发表的文章指出[3]，在99例COVID-19患者中，有43例患者出现了不同程度的肝功能异常。目前，对COVID-19引起患者肝功能异常的原因尚不清楚。本文从COVID-19患者肝功能异常为切入点，通过查阅相关文献报道，试图分析造成肝损伤的因素及机制，对已出现肝功能异常的COVID-19患者，如何用药及开展相应的药学监护提供参考。
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Huang等[4]发现COVID-19患者多以继发性肝损伤为主。其主要诱因与全身炎症反应、多器官功能障碍、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及药物相关性肝损伤等非病毒因素有关。
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细胞因子风暴是机体受到外界刺激所呈现的高炎症反应状态，是大量表达相应的细胞因子如细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等的现象[5-6]。细胞因子可控制细胞增殖、分化，调节免疫和炎症反应[7-8]。当机体受到各种因素的刺激，促炎和抗炎细胞因子的平衡紊乱，导致细胞因子风暴。
细胞因子风暴是COVID-19患者发生肝损伤的重要原因之一。SARS-CoV-2感染可激活人体免疫细胞，造成免疫细胞的过度聚集、促炎性细胞因子大量释放，进而导致多器官功能损害[9]。在近期的COVID-19患者救治中，发现随着疾病进展，大量的细胞因子（如IL-4和IL-10等）分泌[10-11]，患者后期会很快启动细胞因子风暴，进入多器官功能衰竭状态。重症COVID-19患者绝大多数存在细胞因子风暴[12]。细胞因子风暴的机制还不清楚，有认为是免疫系统对新的、高致病的病原体如SARS-CoV-2产生的过激反应，使得多种细胞因子异常升高，进而导致细胞因子风暴，最终导致COVID-19及急性呼吸宭迫综合征(ARDS)[13]的发生。与此同时，全身细胞因子风暴会进一步引起全身脏器的功能障碍[14]，包括肝功能的损伤。此外，患者出现ARDS时的缺氧，引发氧化应激反应，促使活性氧不断增加，激活对氧化还原敏感的转录因子，进一步启动多种促炎因子的释放继而诱发肝损伤。
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近期有报道发现SARS-CoV-2的受体ACE2在肝细胞中低表达(2.6%)，在胆管细胞中高表达[15]，提示COVID-9有可能会损伤胆管细胞，并推测COVID-19患者的肝损伤可能是由于胆管细胞损伤引起的。Chai等研究发现，SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性胆管细胞结合，通过攻击胆管而导致肝损伤。SARS-CoV-2病毒与ACE2阳性胆管细胞结合可能引起胆汁瘀积，进一步激发炎性反应，继而诱发肝脏损伤。
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药物性肝损伤可能是COVID-19患者肝功能异常的重要原因之一。目前常用治疗COVID-19的药物中可引起肝功能异常的药物有莫西沙星、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、糖皮质激素、氯喹、藿香正气胶囊、连花清瘟胶囊、血必净以及清肺排毒汤等。Chalasani等[16]报道，莫西沙星可能引起急性重型肝炎，导致肝功能衰竭等严重后果，从而危及生命。宣自学等[17]研究了两例可疑药物性肝损伤的COVID-19轻症病例,提示抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔可引起肝功能指标异常，停药保肝治疗后，恢复正常。陈丹龙等[18]临床证实洛匹那韦对SARS-CoV-2病毒有效，但洛匹那韦/利托那韦经肝脏CYP3A4酶代谢，较易引起血清转氨酶水平升高[19]。阿比多尔也有肝损的不良反应，主要表现包括血清转氨酶增高。在COVID-19患者的发病中、后期，尤其是出现多器官脏器功能下降或衰竭时，以及有基础病的老年患者，在合并应用其他调脂、降糖、降压药物时，应用洛匹那韦/利托那韦应密切监测肝功能。若必须使用时，应合并保肝药物治疗，并且监测血药浓度。临床发现，慢性乙肝和丙肝患者应用干扰素可能导致病情恶化[20]，有慢性肝病患者应慎用干扰素。另一项临床研究[21]指出，长时间服用利巴韦林治疗丙肝感染可能出现严重的药物肝毒性反应。因此，有病毒性肝炎基础病史的患者应慎用利巴韦林。糖皮质激素在COVID-19治疗中可抑制过度的细胞免疫来减少原发性肝损伤，但在肝衰竭终末期则会加速病情发展，甚至恶化[22-23]，必须确保短时间应用。长期和超量使用糖皮质激素，不仅没有明显受益，反而有增加肝损伤甚至诱发多脏器损伤的风险。值得注意的是，甲泼尼龙主要经CYP3A4酶代谢，与洛匹那韦/利托那韦合用时会增加肝损的风险[24]。Ginee等[25]研究发现，氯喹可引起超敏反应进而导致肝损伤。一项研究[26]发现，氯喹在预防流感的临床试验中可引起头痛、头晕、恶心、腹泻和视物模糊等不良反应，且发生1例怀疑氯喹相关的肝炎严重不良事件。在引起肝损伤[27-32]的中药和中成药方面，藿香正气胶囊有易致肝损的成分(苍术、半夏)；连花清瘟胶囊中大黄会干扰胆红素代谢途径导致黄疸，贯众和麻黄也能引起肝毒性。血必净也可引起消化系统方面的不良反应，包括肝功能异常，其肝毒性成分可能是丹参。清肺排毒汤中麻黄、泽泻、茯苓、柴胡、黄苓、姜半夏等均可引起肝损伤。
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根据《肝脏炎症及其防治专家共识》[33]，抗炎保肝药物的使用在COVID-19肝损伤患者的保肝治疗中非常重要。近日也有一种观点认为在COVID-19住院患者中预防性给予保肝药物治疗也很重要[34]，具体的保肝治疗药物有以下几类。
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代表药物有甘草酸二铵肠溶胶囊、异甘草酸镁注射液。该类药物适用于不适宜用糖皮质激素等免疫抑制剂的肝损伤患者，有轻度抑制免疫的作用，抗炎保肝，在患者机体炎症和免疫反应较重时优先使用，其药理作用机制为甘草酸类抗炎药物具有类似鸟嘌呤和胞嘧啶(GC)的非特异性抗炎作用，同时可以使肝功能有所改善[35]。该类药物主要在炎症通路发挥作用，通过抑制外源刺激引起的炎症反应，从而减少肝脏损害，改善已经受损的肝细胞功能[36-37]。在临床上，可以改善各种病因引起的肝脏炎症所导致的血清氨基转移酶升高，同时减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能。甘草酸类药物分为口服和静脉两种途径，两种途径作用有一定差异，当肝衰竭等严重肝功能损伤时多以静脉给药为主。
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代表药物是多烯磷脂酰胆碱。其药理作用机制为具有肝细胞膜的天然成分多元不饱和磷脂胆碱，该成分可以恢复受损的肝细胞功能和酶的活性，同时通过调节肝脏代谢促进肝细胞的再生。另外，还可以使氧的应激及脂质的过氧化水平相应的减少，抑制肝细胞的凋亡，使炎症反应和肝纤维化水平降低，从多方面保护肝细胞的功能。
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代表药物有谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸和硫普罗宁等。其药理作用机制为谷胱甘肽参与体内三羧酸循环及糖代谢，改善肝脏的合成，可以解毒和灭活激素，并且促进胆酸的代谢，适当给予谷胱甘肽可以预防、减轻组织细胞的损伤，还具有一定的抗病毒作用。N-乙酰半胱氨酸可以作用于氧自由基，并使谷胱甘肽合成增多，解毒作用增强，维持肝细胞内膜结构的稳定，提高肝细胞内谷胱甘肽的合成。对谷胱甘肽缺失时的肝损伤，N-乙酰半胱氨酸可以起到保护肝脏的作用，同时也能维护缺血－再灌注损伤时肝脏的完整性。值得注意的是，硫普罗宁可引起发热、皮疹等不良反应，用药期间应关注患者的临床表现。
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代表药物有水飞蓟素类和双环醇。抗氧化类药物还包括一些中药，如扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等。水飞蓟宾主要用于毒蕈中毒的肝衰竭患者，能快速的解毒，同时，还具有抗病毒的作用。双环醇可以使脂质过氧化水平降低，减少线粒体的损伤，从而促进肝细胞合成，抑制肝细胞的凋亡。中药可以通过降低氧化应激反应和脂质过氧化水平，阻止肝脏炎性的发展、恶化。
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代表药物有熊去氧胆酸和S腺苷蛋氨酸。熊去氧胆酸可以增加胆汁酸以及磷脂的含量，改变胆盐的成分，减轻胆汁酸的毒性，保护肝细胞膜和利胆。熊去氧胆酸的生理活性药物牛磺熊去氧胆酸是一种更安全、高效，可取代熊去氧胆酸的治疗药物。它的特点是安全性和生物利用度更高，分泌和转运更快，毒性更低，水溶性更好，对保护肝细胞更有效，但目前临床应用的证据尚不够充分。S腺苷蛋氨酸可以促进肝细胞的恢复，利于淤积胆汁的排泄，可以用于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤。
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甘草酸类抗炎药物和抗氧化类药物可以同时作用于炎症因子产生的各阶段，两种药物联合使用一方面可以减少炎症因子的产生，避免使肝损伤继续的加重；另一方面对于已经产生的炎症因子可以起到中和作用，减轻已造成的肝脏炎性损害。此外，甘草酸类、还原型谷胱甘肽等抗炎解毒药物与细胞膜保护剂联合用药也可从不同环节起到保肝作用。
COVID-19以免疫损伤为主，“炎性反应细胞浸润”是肝脏损伤的共同特征，无论何种原因所致的肝损伤均存在肝脏炎性反应[34]。因此，无论是SARS-CoV-2病毒本身所致的肝损伤，还是药物性肝损伤，抗病毒治疗的同时应进行抗炎保肝治疗。目前常用的抗炎保肝药物主要有甘草酸类抗炎药物、肝细胞膜修复保护类药物、利胆类保肝药物，如S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等，其中甘草酸类抗炎药物是一线抗炎保肝药物，尤其是异甘草酸镁，是治疗急性药物性肝损伤的首选药物。Chen等[38]研究证明甘草酸可以与新冠病毒受体(ACE2)结合，从而抑制SARS-CoV-2病毒。当前需要密切关注COVID-19患者是否有肝功能异常，及时给予甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱等保肝抗炎药物治疗。在危重症患者，根据肝功能损伤情况推荐1～2种药物即可，不建议使用过多种类保肝药物。
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据目前研究推测，COVID-19患者出现的肝损伤可能是由于细胞因子风暴引发各器官脏器衰竭，继发的肝损伤。同时不排除SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性胆管细胞结合，通过攻击胆管激发炎性反应而导致肝损伤。另外，药物性的肝毒性也可引起肝损伤。本文对各种因素诱导的COVID-19患者继发性肝损伤及其相应的机制进行了初步探究，为进一步深入研究提供指引与思路。同时提示，对已出现肝损伤的COVID-19患者保肝药物治疗及其早期预防非常重要，值得临床上的进一步研究。
Causes of liver injury in patients with COVID-19 and treatment with hepatoprotective drugs
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摘要: 新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者临床表现出不同程度的肝损伤。一系列研究表明细胞因子风暴、SARS-CoV-2病毒所致的胆管细胞损伤以及药物性肝毒性可以诱导继发性肝损伤，对不同因素所致的肝损伤的机制以及保肝药物治疗进行综述，以期为后续深入揭示该方面的研究提供参考支持。Abstract: COVID-19 patients infected with SARS-CoV-2 showed different degrees of liver injury. A series of studies have shown that cytokine storm, bile duct cell injury caused by SARS-CoV-2 and drug-induced hepatotoxicity can induce secondary liver injury. This article will review the mechanism of liver injury caused by different factors and the treatment of hepatoprotective drugs, in order to provide reference support for further research in this field.
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Key words:
- SARS-CoV-2 /
- COVID-19 /
- liver injury /
- inflammation /
- cytokine storm
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近年来，随着肿瘤、器官移植和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等导致的免疫功能低下人群的增加，侵袭性真菌感染（IFIs）的发病率和病死率逐年上升[1-2]。念珠菌、隐球菌和曲霉菌是IFIs最主要的致病菌，并且造成的病死率超过90%[3]。在念珠菌属中，白念珠菌（Candida. albicans）是院内血液感染最常见的致病菌原体，其在重症监护病房（ICU）患者中致病率超过17%，病死率高达40%[4-5]。临床上治疗IFIs的抗真菌药物主要包括：多烯类（两性霉素B）、核酸类（5-氟胞嘧啶）、唑类（氟康唑）和棘白菌素类（卡泊芬净）药物（图1）[6-7]。然而，由于临床上出现抗真菌药物严重的耐药性和毒副作用，IFIs的治疗效果相当有限。因此，迫切需要研发全新机制的抗真菌药物。
组蛋白乙酰化修饰（包括组蛋白乙酰化和去乙酰化）是表观遗传学研究的重要组成部分。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）将组蛋白和其他蛋白上的赖氨酸末端乙酰基去除，对染色体重塑和基因的表达起着重要作用[8-9]。目前HDAC抑制剂主要集中于抗肿瘤研究方向，且已有多个上市药物应用于肿瘤的治疗。据研究报道，真菌中的HDACs，如烟曲霉[10]、白念珠菌[11-12]、酿酒酵母[13]和新生隐球菌的HDACs[14-15]参与了毒力相关的过程和形态变化。因此，抑制真菌HDACs可能是治疗IFIs的有效策略。
联合药物治疗是提高临床一线药物疗效并克服真菌耐药性的有效策略之一。真菌的耐药性涉及转录调节，其中染色体重塑和组蛋白修饰起主要作用。HDACs调节的组蛋白修饰在应激信号通路中起着至关重要的作用，这可能与真菌对各种环境（包括药物）的应激反应有关[16]。此外，已有研究报道，HDAC抑制剂与唑类药物联用具有协同增效作用[17-18]。例如，HDAC抑制剂MGCD290与氟康唑联用具有协同抗多种临床真菌分离株的作用[19]。
基于此，本研究首先对8个市售的HDAC抑制剂（图2）进行体外协同抗真菌活性测试，筛选结果显示化合物Rocilinostat与氟康唑联用具有优秀的体外协同抗耐药白念珠菌活性。后续考察其与不同唑类药物联用时对不同念珠菌属的体外协同抗真菌活性，以及对正常细胞的毒性作用，以期为抗真菌药物的研发提供依据。
1. 材料和方法
1.1 实验试剂与菌株
临床分离的6株唑类耐药白念珠菌（编号：9893，10061，10060，9173，4108和0304103），2株唑类耐药热带念珠菌（编号：5008，10086），1株光滑念珠菌（编号：9073）和1株耳道念珠菌（编号：0029）由海军军医大学附属长征医院提供。菌株活化首先从−80 ℃中挑取菌株冻存液至YEPD液体培养基活化24 h,然后取10 μl菌悬液至1 ml YEPD中，并在30 ℃、200 r/min下培养16 h后待用。HUVEC细胞来源于中国科学院上海细胞库，并在新鲜配置的DMEM完全培养基中培养。
YEPD液体培养基：取10 g酵母浸膏、20 g葡萄糖、20 g蛋白胨溶解于1 000 ml三蒸水中，经高压蒸汽灭菌（121 ℃, 15 min）后，保存于4 ℃条件下备用。RPMI 1640培养基：取10 g RPMI 1640（Gibco）粉末、34.5 g吗啡啉丙磺酸、2 g NaHCO3、2.7 g NaOH溶解于1 000 ml三蒸水中，经0.22 μm的微孔滤膜过滤与灭菌后，置于4 ℃条件下保存和备用。DMEM完全培养基：按照89% DMEM基础培养基+10%胎牛血清+1%的双抗比例混匀制得，混匀后置于4 ℃条件下保存和备用。PBS缓冲液：10 × PBS 100 ml溶解于900 ml三蒸水中，经高压蒸汽灭菌（121 ℃, 15 min）后，置于4 ℃条件下保存和备用。
1.2 仪器
THZ-92A气浴恒温振荡器（上海博迅医疗生物仪器股份有限公司）、MJ-150-I霉菌培养箱（上海一恒科学仪器有限公司）、LW100T生物显微镜（北京测维光电技术有限公司）、HDC-15K高速离心机（上海泰坦科技股份有限公司）、C170二氧化碳培养箱（BINDER GmbH）、infinite M200多功能酶标仪（Tecan Austria GmbH）、高压蒸汽灭菌锅、无菌洁净工作台。
1.3 棋盘式微量液基稀释法
本实验参照美国临床和实验室标准协会（CLSI）公布的M27-A3方案中微量液基稀释法进行。首先，收集活化好的真菌细胞，PBS洗3次后用RPMI 1640培养基制成浓度为1×103 CFU/ml的菌悬液。按照每孔100 μl接种菌悬液至无菌96孔板中，1～9列加入倍半稀释的HDAC抑制剂，A～F行加入倍半稀释的氟康唑，其中G行只加氟康唑，第10列只加化合物，第11列为不加药的阴性对照组，后将96孔板置于35 °C条件下孵育48 h。测定每孔在630 nm处的吸光度A，依据公式：抑制率（%）=（A阳性对照孔−A化合物孔）/（A阳性对照孔−A阴性对照孔）× 100%，计算各孔对应的抑制率。如果某一孔和其左边孔对应的抑制率均大于80%，则该孔对应的化合物和FLC浓度分别作为FIC化合物和FIC氟康唑，利用协同指数公式：FICI =（FIC化合物./MIC80 化合物）+（FIC氟康唑/MIC80 氟康唑），计算各化合物对应的FICI。
1.4 时间-生长曲线实验
收集活化好的白念珠菌0304103稀释在RPMI 1640培养液中，保持菌浓度为1×105 CFU/ml。取5 ml稀释的菌悬液和不同浓度的待测药物加入50 ml的离心管中, DMSO组作为空白对照组和32 μg/ml FLC作为阳性对照。随后将50 ml的离心管置于30 °C条件下振荡培养（200 r/min），在多个时间点吸取不同药物组的真菌混悬液（100 μl）于96孔板上，测量A630值并使用GraphPad Prism 7作图。
1.5 真菌细胞总HDAC酶活性测试实验
收集指数生长期的白念珠菌0304103细胞（湿重为100 mg），然后用3 mg snailase、12 μl 2-巯基乙醇和3 ml snailase反应缓冲液等新鲜配置的真菌裂解液来处理它们，以制备真菌原生质体。真菌原生质体分散在PBS（20 ml）中以获得混悬液，然后往96孔板每孔中加入100 μl的混悬液和不同浓度的化合物Rocilinostat，并在35 °C下培育12 h。接着往每个孔中加入30 μmol/L的HDAC底物，于37°C下孵育6 h。随后添加100 μl HDAC酶促终止溶液并在37°C下孵育2 h。最后，在每个孔中取出100 μl培养物添加到黑板中，用Ex=360 nm，Em=460 nm来监测荧光强度并记录下来用于计算HDAC酶的抑制率。
2. 结果
2.1 化合物Rocilinostat与氟康唑联用具有协同抗真菌活性
表1列出了HDAC抑制剂单独使用或与氟康唑联合使用的体外抗真菌活性筛选结果。MIC80为抑制80%真菌细胞生长的最低药物浓度。实验结果表明，8个HDAC抑制剂单独使用对耐药白念珠菌均无直接的抗真菌活性（MIC80>64 μg/ml）；而化合物Rocilinostat（FICI=0.039）和伏立诺他（FICI=0.125）与FLC联用时均表现出良好的协同抗真菌活性。其中，化合物Rocilinostat的协同活性最佳，值得进一步研究。
表 1 单用HDAC抑制剂或者与氟康唑联用对白念珠菌0304103的体外抗真菌活性(μg/ml)抑制剂 抑制剂 氟康唑 FICI 单用 联用 单用 联用 伏立诺他 >64 4 >64 4 0.125 Rocilinostat >64 2 >64 0.5 0.039 T3516 >64 64 >64 64 2 T6016 >64 64 >64 64 2 T6421 >64 32 >64 32 1 T2157 >64 32 >64 32 1 T1726 >64 64 >64 64 2 T3358 >64 32 >64 64 1.5 注: FICI值≤ 0.5表示协同，FICI值> 4表示拮抗；0.5<FICI<4表示不相关。 2.2 Rocilinostat与氟康唑或伏立康唑联用对多种白念珠菌的抗真菌活性
为进一步考察Rocilinostat是否具广谱的抗真菌作用，挑选9株临床分离的念珠菌属菌株进行协同抗真菌活性测试。如表2所示，Rocilinostat与FLC联合使用时，对两株耐FLC的白念珠菌（C. albicans 9173，FICI=0.094; C. albicans 4108, FICI=0.5）和对FLC敏感的光滑念珠菌（C. glabrata 9073）表现出协同增效作用，而对热带念珠菌（C. tropicis）和耳道念珠菌（C. auris）没有协同抗真菌活性。当Rocilinostat与伏立康唑（VRC）联用时，对耐VRC的白念珠菌（C. albicans 10060, FICI=0.033）表现出优异的协同抗真菌活性 (表3)。
表 2 Rocilinostat与氟康唑单用或联用对多种念珠菌菌株的体外抗真菌活性[MIC80 (μg/ml)]菌株 单用 联用 FICI Rocilinostat 氟康唑 Rocilinostat 氟康唑 9893 >64 >64 64 64 2 10061 >64 >64 64 64 2 10060 >64 >64 64 64 2 9173 >64 >64 4 2 0.094 4108 >64 >64 32 32 0.5 10186 >64 >64 64 64 2 5008 >64 >64 64 8 1.125 9073 32 4 32 8 0.375 0029 64 32 >64 32 1 表 3 Rocilinostat与伏立康唑单用或联用对白念珠菌菌株的体外抗真菌活性[MIC80 (μg/ml)]菌株 单用 联用 FICI Rocilinostat 伏立康唑 Rocilinostat 伏立康唑 0304103 >64 >64 32 2 0.531 10061 >64 >64 32 0.125 0.502 10060 >64 >64 2 0.125 0.033 2.3 Rocilinostat与氟康唑联用有效抑制真菌的生长
为进一步考察化合物Rocilinostat的协同抗真菌活性，我们又开展了时间-生长曲线实验。从图3结果可以看出，高浓度的氟康唑或Rocilinostat单独使用对真菌生长无抑制作用，而Rocilinostat与不同浓度的氟康唑联用能够有效抑制真菌的生长，且呈浓度依赖趋势 (图3中抑制剂为Rocilinostat)。
2.4 Rocilinostat对真菌细胞的选择性作用
采用HUVEC（人脐静脉内皮细胞）对化合物Rocilinostat进行细胞毒性的评价。结果如表4显示，化合物Rocilinostat对正常细胞表现出低毒性，IC50值为52.17 μmol/L (22.60 μg/ml)，相当于其发挥协同抗耐药真菌（C. albicans 0304103）活性MIC80值的44倍，表明Rocilinostat对真菌细胞具有较强的选择性作用。此外，我们还测试了化合物Rocilinostat对真菌总HDAC酶的抑制活性，结果表明，Rocilinostat对真菌HDAC酶抑制活性（IC50=0.41 μmol/L）优于泛HDAC抑制剂伏立诺他（IC50=1.03 μmol/L）。
表 4 Rocilinostat对正常细胞的毒性和真菌总HDAC酶活性IC50 (μmol/L)化合物 HUVEC 白念珠菌（总HDAC酶） Rocilinostat 52.17 0.41 伏立诺他 — 1.03 注: “—”表示没有测试。 3. 讨论
本研究从市售的8个HDAC抑制剂中筛选出协同活性最佳的化合物Rocilinostat。进一步研究发现Rocilinostat与氟康唑联用对白念珠菌和光滑念珠菌具有协同增效作用。此外，化合物Rocilinostat与伏立康唑联用对临床分离的耐药白念珠菌株同样具有优秀的抗真菌活性。更值得关注的是，化合物Rocilinostat对正常细胞表现出低毒性，其对真菌细胞具有很好的选择性。因此，HDAC抑制剂Rocilinostat可以作为一种低毒、有效的唑类抗真菌药物增效剂，为抗真菌药物的发展提供了新的研究基础。
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