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七叶皂苷钠（sodium aescinate）是一种含酯键三萜皂苷的钠盐，呈白色或类白色结晶粉末，味苦而辛，提取自七叶树植物天师栗（Aesculus wilsonii Rehd.）的干燥成熟种子，主要有效成分为七叶皂苷A、B、C和D[1]（见图1和表1），具有消炎、抗渗出、增加静脉张力、改善血液循环以及纠正脑功能失常等作用[2]。七叶皂苷钠在药物类别上按化学类药品管理，制剂主要包括注射用七叶皂苷钠、七叶皂苷钠片、复方七叶皂苷钠凝胶和七叶皂苷钠搽剂。注射用七叶皂苷钠及原料药的质量标准收载于《国家药品西药标准（化学药品地标升国标第十六册）》[3]；复方七叶皂苷钠凝胶和七叶皂苷钠搽剂的质量标准为新药转正标准；七叶皂苷钠片质量标准执行国家食品药品监督管理局标准。
图 1 七叶皂苷钠的化学结构式(分子式：C55H85NaO24)
表 1 七叶皂苷钠化学式中的取代基结构
名 称 R1 R2 R3 R4 七叶皂苷钠A（β） —CH3 —H —COCH3 —H 七叶皂苷钠B（β） —H —CH3 —COCH3 —H 七叶皂苷钠C（α） —CH3 —H —H —COCH3 七叶皂苷钠D（α） —H —CH3 —H —COCH3 目前，七叶皂苷钠的测定方法主要有HPLC法、紫外分光光度法、薄层色谱法和酸碱滴定法[4]。其中，国家药品标准中规定的含量测定方法为酸碱滴定法，该法需要4 h以上的加热回流时间，且前处理过程复杂，而操作较简便的紫外分光光度法及薄层色谱法灵敏性和选择性又相对较差。因此，建立一种操作简便、选择性好的七叶皂苷钠快检方法，对于该药物的质量安全监管具有重要意义。近红外光谱分析法（near infrared spectrum，NIRS）是一种间接分析技术，通过建立目标物属性值与近红外光谱数据之间的关联模型，对待测样品进行定性或定量检测[5-6]。所建模型的质量常用决定系数（R2）和交叉验证均方根误差（RMSECV）等参数进行评价，R2值越接近1，说明样品测定值与预测值相关性越好；RMSECV则决定了预测样品的误差大小，应与实验室标准方法的精密度相当。与传统分析技术相比，具有分析速度快、成本低、效率高、重现性好等优点，可用于药品的在线无损分析[7-8]。
本文利用近红外光谱分析技术，建立了一种七叶皂苷钠的快检方法，用于注射用七叶皂苷钠药品的含量测定。本方法根据OPUS软件对采集光谱进行了优化处理，分别采用PLS算法和因子化算法，建立七叶皂苷钠的定量模型和定性模型。
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试验使用A药厂43批次注射用七叶皂苷钠样品；B药厂4批次注射用盐酸乌拉地尔样品；C药厂4批次注射用胸腺五肽样品；D药厂4批次注射用七叶皂苷钠样品；试验用试剂均为分析纯，购自国药集团。
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试验采用德国Bruker公司的MPA近红外光谱仪，装载OPUS软件；上海喆图公司的电热恒温水浴锅。
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取本品30支（10 mg取15支），加乙醇-水（10∶1）溶解，定量转移至25 ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，精密量取10 ml至100 ml三角瓶中。加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠溶液（0.01 mol/L）滴定至溶液显微红色后，精密加氢氧化钠滴定液（0.05 mol/L）5 ml，加热回流4 h，用乙醇-水（10∶1）2 ml洗涤冷凝管及瓶口，取出，放冷至室温，用盐酸滴定液（0.01 mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白实验校正。每1 ml的氢氧化钠滴定液（0.05 mol/L）相当于28.80 mg的七叶皂苷钠。
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近红外光谱检测采用光纤扫描方法，分辨率为8 cm−1，样品扫描时间为16 s，背景扫描时间为32 s，扫描范围为12500 cm−1~4000 cm−1。将光纤探头对准被测样品西林瓶底部（样品应均匀分布在西林瓶底部，保证探头扫面处样品均匀），测定3次，计算平均光谱。
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B药厂4批次注射用盐酸乌拉地尔的4张光谱；C药厂4批次注射用胸腺五肽的4张光谱；D药厂4批次注射用七叶皂苷钠的4张光谱。
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采集上述样品的近红外光谱，经一阶导数和矢量归一化法处理，平滑点数为9，采用因子化法，设定谱段为9037.3 cm−1。
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用胸腺五肽定性模型，鉴定B药厂注射用盐酸乌拉地尔、C药厂注射用胸腺五肽和D药厂注射用七叶皂苷钠样品，结果如表2。结果表明，该定性模型可准确区分未参与建模的3个品种样品，可用于A药厂生产的注射用七叶皂苷钠定性检测。
表 2 定性模型鉴定结果
样品名称 鉴定结果 鉴定结论 匹配数 匹配值 阈值 组名称 注射用乌拉地尔 1 0.01265 0.02330 注射用乌拉地尔 样品为注射用乌拉地尔 2 0.68066 0.01932 注射用七叶皂苷钠 3 1.23027 0.01235 注射用胸腺五肽 注射用胸腺五肽 1 0.00701 0.01235 注射用胸腺五肽 样品为注射用胸腺五肽 2 0.55662 0.01932 注射用七叶皂苷钠 3 1.24993 0.02330 注射用乌拉地尔 注射用七叶皂苷钠 1 0.00879 0.01932 注射用七叶皂苷钠 样品为注射用七叶皂苷钠 2 0.55840 0.01235 注射用胸腺五肽 3 0.68452 0.02330 注射用乌拉地尔 -
共采用A药厂的43批次注射用七叶皂苷钠样品。其中，38批次样品用于建立定量模型，5批样品用于模型验证。
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采集样品的近红外光谱，求出平均光谱，根据OPUS7.8软件提供的优化结果，选择一阶导数和矢量归一化，以消除样品的基线偏移，降低背景及噪声干扰，提高信噪比，增强光谱特征。采用PLS算法，利用软件的预处理选择合适的谱段建模，得到注射用七叶皂苷钠含量测定校正模型，最后采用内部交叉算法，对模型进行验证。
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注射用七叶皂苷钠定量模型的近红外光谱图详见图2，内部验证的校正曲线见图3，RMSECV/维数见图4，R2/维数走势见图5。结果显示，注射用七叶皂苷钠定量模型R2值达到0.9926，RMSECV为0.253。在预测试验中，样品的预测值与酸碱滴定法测定值偏差均小于5%（详见表3），表明该模型能够准确预测七叶皂苷钠的含量。
图 2 注射用七叶皂苷钠定量模型近红外光谱图
图 3 注射用七叶皂苷钠定量模型校正曲线
表 3 内部交叉验证法预测值与测定值的结果
样品编号 酸碱滴定法测定值(%) 预测值(%) 偏差(%) 样品编号 酸碱滴定法测定值(%) 预测值(%) 偏差(%) 1 93.2 95.4 2.2 20 95.8 95.9 0.1 2 95.8 96.8 1.0 21 97.6 96.6 −1 3 97.9 96.6 −1.3 22 97.5 98.4 0.9 4 96.2 96.1 −0.1 23 97.1 96.6 −0.5 5 96.9 95.8 −1.1 24 96.4 96.5 0.1 6 96.4 96.8 0.4 25 96.9 96.7 −0.2 7 95.9 96.2 0.3 26 97.3 97.0 −0.3 8 96.8 96.7 −0.1 27 96.7 97.0 0.3 9 97.1 97.3 0.2 28 97.2 97.1 −0.1 10 96.6 96.7 0.1 29 96.9 97.2 0.3 11 96.6 96.4 −0.2 30 94.4 94.5 0.1 12 97.1 97.3 0.2 31 96.5 96.2 −0.3 13 95.9 95.9 0 32 96.8 96.9 0.1 14 97.1 97.5 0.4 33 97.9 97.0 −0.9 15 96.8 96.8 0 34 97.5 96.8 −0.7 16 95.7 96.4 0.7 35 90.8 95.2 4.4 17 96.3 96.0 −0.3 36 90.1 95.0 4.9 18 96.4 96.4 0 37 96.1 96.5 0.4 19 97.5 96.6 −0.9 38 98.0 96.7 −1.3 
图 4 交叉验证均方根误差/维数
图 5 R2/维数走势
利用已建立的定量模型，对未参与建模的5批次样品进行外部交叉验证，并将结果转化为标示量百分比后与测定值比较，偏差均小于1.5%（详见表4），表明预测值和参考值相关性良好，所建定量模型稳定可靠，可用于样品中七叶皂苷钠含量的快速检测。
表 4 定量模型外部交叉验证结果
样品编号 酸碱滴定法测定值(%) 预测值(%) 偏差(%) 39 95.9 96.7 0.7 40 96.8 97.5 0.7 41 96.2 97.4 1.2 42 97.6 98.0 0.4 43 96.6 97.3 0.7 -
近红外定性分析主要用于物质的判别和归类，扫描收集系列样品的近红外光谱，可组成一个多维变量空间，同类物质在该空间内处于相近位置，以此完成建模。通过调用相应模型数据，与待测样品近红外光谱进行比较评估，即可判定待测样品类别。本试验采集图谱，经一阶导数和矢量归一化（SUV）处理，可有效消除样品的基线偏移，降低背景及噪声干扰，提高信噪比，增强光谱特征；建立的注射用七叶皂苷钠定量模型，可准确预测目标成分含量，为药品快检筛查提供数据参考；定性模型，可有效区分未参与建模的其他品种样品，可用于同厂家注射用七叶皂苷钠的定性检测。与七叶皂苷钠的其他含量测定方法相比，本研究建立近红外光谱分析法模型专属性较好，具有高效、无损、操作简单、结果准确等特点，能满足在药品质量安全监管工作中，开展批量样品现场快检的要求。在对不同厂家的注射用七叶皂苷钠进行的含量预测时发现，因不同厂家样品使用的辅料、西林瓶、填装样品厚度均存在较大差异，致使不同厂家预测结果与实际测量值偏差较大，预测值与容量分析法含量测定结果偏差可达47.0%。因此，本实验所建定量模型仅适用于同厂家样品含量预测，在实际应用中，可针对不同厂家建立系列定量模型，用于该药品的快速鉴定检测。
Application of near infrared spectroscopy analysis method in rapid detection of sodium aescinate
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摘要:
目的 利用近红外光谱分析技术建立一种七叶皂苷钠的快检方法，用于注射用七叶皂苷钠药品的含量测定。 方法 应用OPUS软件对采集光谱进行优化处理，分别采用PLS算法和因子化算法，建立定量模型和定性模型。 结果 定量模型相关系数达到0.9926，交叉验证均方根误差为0.253，在预测试验中，样品的预测值与真实测定值偏差均小于5%，能够准确预测七叶皂苷钠的含量。 结论 本研究建立的定性模型可有效区分未参与建模的其他品种样品，为该药品的快检筛查提供参考。 Abstract:Objective To establish a fast detection method of sodium aescinate by using near infrared (NIR) spectroscopy analysis method for the determination of the content of sodium aescinate for injection. Methods OPUS software was used to optimize the collected spectrum. PLS algorithm and factorization algorithm were used to establish quantitative model and qualitative model. Results The correlation coefficient of the quantitative model reached 0.9926, the RMSECV deviation was 0.253. The deviation between the predicted value of the sample and the true measured value was less than 5%, which could accurately predict the content of sodium aescinate. Conclution The qualitative model can effectively distinguish the samples of other varieties that have not participated in the modeling, and provide a reference for the rapid screening of the drug. -
Key words:
- sodium aescinate /
- near-infrared /
- quantitative model /
- qualitative model
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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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表 1 七叶皂苷钠化学式中的取代基结构
名 称 R1 R2 R3 R4 七叶皂苷钠A（β） —CH3 —H —COCH3 —H 七叶皂苷钠B（β） —H —CH3 —COCH3 —H 七叶皂苷钠C（α） —CH3 —H —H —COCH3 七叶皂苷钠D（α） —H —CH3 —H —COCH3 
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表 2 定性模型鉴定结果
样品名称 鉴定结果 鉴定结论 匹配数 匹配值 阈值 组名称 注射用乌拉地尔 1 0.01265 0.02330 注射用乌拉地尔 样品为注射用乌拉地尔 2 0.68066 0.01932 注射用七叶皂苷钠 3 1.23027 0.01235 注射用胸腺五肽 注射用胸腺五肽 1 0.00701 0.01235 注射用胸腺五肽 样品为注射用胸腺五肽 2 0.55662 0.01932 注射用七叶皂苷钠 3 1.24993 0.02330 注射用乌拉地尔 注射用七叶皂苷钠 1 0.00879 0.01932 注射用七叶皂苷钠 样品为注射用七叶皂苷钠 2 0.55840 0.01235 注射用胸腺五肽 3 0.68452 0.02330 注射用乌拉地尔
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表 3 内部交叉验证法预测值与测定值的结果
样品编号 酸碱滴定法测定值(%) 预测值(%) 偏差(%) 样品编号 酸碱滴定法测定值(%) 预测值(%) 偏差(%) 1 93.2 95.4 2.2 20 95.8 95.9 0.1 2 95.8 96.8 1.0 21 97.6 96.6 −1 3 97.9 96.6 −1.3 22 97.5 98.4 0.9 4 96.2 96.1 −0.1 23 97.1 96.6 −0.5 5 96.9 95.8 −1.1 24 96.4 96.5 0.1 6 96.4 96.8 0.4 25 96.9 96.7 −0.2 7 95.9 96.2 0.3 26 97.3 97.0 −0.3 8 96.8 96.7 −0.1 27 96.7 97.0 0.3 9 97.1 97.3 0.2 28 97.2 97.1 −0.1 10 96.6 96.7 0.1 29 96.9 97.2 0.3 11 96.6 96.4 −0.2 30 94.4 94.5 0.1 12 97.1 97.3 0.2 31 96.5 96.2 −0.3 13 95.9 95.9 0 32 96.8 96.9 0.1 14 97.1 97.5 0.4 33 97.9 97.0 −0.9 15 96.8 96.8 0 34 97.5 96.8 −0.7 16 95.7 96.4 0.7 35 90.8 95.2 4.4 17 96.3 96.0 −0.3 36 90.1 95.0 4.9 18 96.4 96.4 0 37 96.1 96.5 0.4 19 97.5 96.6 −0.9 38 98.0 96.7 −1.3
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表 4 定量模型外部交叉验证结果
样品编号 酸碱滴定法测定值(%) 预测值(%) 偏差(%) 39 95.9 96.7 0.7 40 96.8 97.5 0.7 41 96.2 97.4 1.2 42 97.6 98.0 0.4 43 96.6 97.3 0.7
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