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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用,降低医疗费用开支,各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示,2003年—2012年,仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年,我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元,其中药品费用占42.2%[3],通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国,广大公众的医疗消费水平还不高,质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来,国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价,以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月,为了降低医疗开支,控制药品费用,国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室,代表公立医疗机构实施集中采购,兼顾药品采购数量和中标价格,通过以“量”换“价”的方式,促进仿制药替代原研药使用,达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日,上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》,正式公布了“4+7”中选品种及执行时间,要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响,分析仿制药替代策略带来的经济效益,为完善相关药物政策提供实证依据。
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本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录,选择使用比例高,既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同,所以本研究均选取相同剂型药物。另外,为了进行对比,单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照(该药品没有对应仿制药品种),分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化,并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种,分别是治疗高血压的降压药物:硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦;治疗冠心病的药物:氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种(其对应原研药未中选带量采购),即中选品种,其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种,即未中选品种。
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数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统,分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据,包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织(WHO)官方网站提供的药物限定日剂量(defined daily dose, DDD)确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值,所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南(2020)》[8]分配原则,可以采用日维持剂量,且DDD值为每日给药的片数。
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医院药品零加成后,医院销售价等于采购价,统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组:政策实施前(2018年4月至9月)和政策实施后(2019年4月至9月)。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs),DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率,该值越大,表明使用人数越多或人均使用率越高[9];用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用,以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额,分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
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以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象,观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
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因为药品的品种一直处于动态变化之中,而且每年的就诊人数在不断增长,本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析,得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变,以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=(P/原研药4月至9月使用金额)×100%
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政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)
时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知,政策实施后,未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势,分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势,上升了47.24% ,而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势,使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%,使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势,使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%,降幅为31.07%;使用金额占比由86.02%下降至78.16%,降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势,其中使用数量占比上升更快,上升了167.09%,使用金额占比上升了56.22%。
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带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位:元)
时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额
时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额(万元) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知,政策实施后,总的药品使用数量增加了10.44%,使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势,但是仿制药下降幅度更大,降幅达到66.45%,而原研药价格降幅为24.24%;仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39,费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%,中选的下降28.77%;而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前,原研药使用量呈现下降趋势,下降了23.88%;而仿制药使用量呈现上升趋势,上升了194.98%,仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%;仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451,增加了75.90%,DDDc由4.20元下降至1.26元,下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似,且远高于未中选原研药的下降幅度,但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种,可能与该药本身临床应用较少有关。
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带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5(表格中药企名称为简称)。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率
药品名 仿制药DDDc(元) 原研药DDDc(元) 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用(万元) 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率,% 35% 注:①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率
药品名 仿制药DDDc(元) 原研药DDDc(元) 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用(万元)潜在节省费用
(万元)硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率,% 61% 注:①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后,11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42~0.91、0.15~0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片,最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后,原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药,则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元;潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后,除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外,原研药品种使用数量下降,而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显,导致潜在节省费用减少了66.41万元,故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大,而原研药使用金额却大幅下降,所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
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带量采购政策实施后,仿制药使用数量DDDs大幅增加,原研药使用数量下降,患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药,该政策执行下,医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量,否则将受到处罚,如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力,如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等,利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施,药品价格降低,在医生和药师的用药教育下,部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11],导致药品的整体价格下降。
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政策实施后,11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显,如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%,这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似,其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而,长期以来,在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同,仿制药才能真正的替代原研药,因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药,可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上,医生受到的带量采购政策的约束较少,在临床诊疗过程中,可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效,但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏,使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此,政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究,确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药,并及时公布相关研究结果。同时,需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为;完善奖励机制,鼓励医生和药师优先使用仿制药,如向医生和患者普及仿制药的相关知识,提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持;扩大在权威媒体上的宣传;积极进行社区教育,帮助患者了解仿制药和一致性评价制度,减少医患之间的矛盾。
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政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%~17.15%,大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合,该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价,缺乏竞争导致价格水平较高,仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后,仿制药价格下降明显,原研药价格降幅较小,导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此,政府应该发挥主导作用,加强对原研和仿制药品价格的监管力度;药品企业在降价时,应该以保证药品质量为前提,遵循经济规律,避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上,带量采购政策实施后,心血管类原研药使用数量和金额下降,仿制药使用数量上升,患者的药品费用支出减少;仿制药的替代率仍然较低,存在很大的费用节省空间;原研药与仿制药价格差距增大。本文中,带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的,通过促进竞争,推动药品降价和仿制药替代,通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本,进一步降低药品价格。通过设定质量门槛,让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降,仿制药替代效应明显, DDDc下降的同时DDDs上涨,总体使用金额下降,改革基本达到预期目标。当然,带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战,需要配套政策加以完善。比如,应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传,扩大政策实施的范围,加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究,仅选择了治疗心血管疾病的11种药物,分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围,将该城市不同级别医院都作为研究对象,按照治疗的不同疾病,分析各药品的原研药和仿制药使用情况,提供更全面的参考。
Impact of “4+7” City Drug Centralized Procurement Program on the utilization of original and generic cardiovascular drugs in a tertiary hospital
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摘要:
目的 分析试点城市(4个直辖市和7个较大规模城市)(简称“4+7”城市)带量采购对心血管药物利用状况的影响,为仿制药替代原研药使用政策优化提供参考。 方法 选择上海市某三级综合医院门诊治疗心血管疾病的11种既有仿制药也有原研药的药物,分析带量采购政策实施前(2018年4月1日至9月30日)及实施后(2019年4月1日至9月30日)仿制药和原研药使用量占比、使用金额占比、日费用比及仿制药替代原研药的潜在费用节省率。 结果 带量采购政策实施后,原研药使用数量占比、使用金额占比分别由84.32%下降至58.12%、86.02%下降至78.16%;仿制药使用数量占比、使用金额占比分别由15.68%上升至41.88%、13.98%上升至21.84%,仿制药与原研药日费用比由0.87降至0.39。在疗效相同的条件下,政策实施前后仿制药替代原研药潜在可节省费用分别为337.03万元、333.99万元,费用节省率分别为35%、61%。 结论 “4+7”带量采购政策大幅度增加了心血管类仿制药的使用数量,明显降低了药品费用;但对仿制药使用数量和金额占比影响较小,仍存在较大的费用节省空间。建议进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传,加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。 Abstract:Objective To analyze the impact of “4+7” City Drug Centralized Procurement Program on the utilization of cardiovascular medicines, and to provide a reference for optimizing the policy of generic medicines as substitutes for original medicines. Methods Eleven drugs, both generic and original were selected for treatment of cardiovascular diseases in an outpatient clinic of a tertiary hospital in Shanghai. The proportion of use of generic drugs and original drug, ratio of used amount, daily cost ratio, and potential cost savings rate of replacement of original drug by generic drug were analyzed before the “4+7” (2018.04.01-2018.09.30) and after the “4+7” (2019.04.01-2019.09.30). Results After the “4+7”, the proportion of the original research drug used decreased from 84.32% to 58.12%, and the ratio of amount of used money decreased from 86.02% to 78.16%; the proportion of generic medicines used increased from 15.68% to 41.88%, and the ratio of amount used increased from 13.98% to 21.84%; the daily cost ratio of generic medicine to original medicine decreased from 0.87 to 0.39. Under the same condition, the potential cost savings of replacing the original drug with generic drugs before and after the “4+7” were RMB 3.703 million and RMB 3.399 million, respectively, and the cost saving rate was 35% and 61%, respectively. Conclusion The “4+7” City Drug Centralized Procurement Program significantly increase the use of cardiovascular generic drugs and significantly reduce the cost of drugs; however, it has a small impact on the quantity and amount of generic drugs used. There is still a significant potential for cost saving. It is recommended to further increase the publicity of the policy on the substitution of original drug by generic, expedite the consistency evaluation process of generic drugs and take measures to avoid the widening of the price gap between original drugs and generics. -
环孢素(cyclosporine A, CsA)是肾移植术后三联免疫抑制方案中的基础用药之一。环孢素个体差异大、治疗窗窄,静脉给药虽能更快达到目标浓度,但也更容易使血药浓度偏离治疗窗。研究表明,环孢素血药浓度的个体间差异受患者生理、病理、遗传等因素的影响[1],尤其是与其体内过程相关的基因多态性,如CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1(C1236T、G2677T/A、C3435T)、POR*28、PXR(C5705T、C39823T)和NFKB1-94 ins/del ATTG等。然而,目前如何根据基因型调整用药尚不明确,且针对环孢素注射液基因多态性的研究尚未见报道。因此,探究基因多态性对环孢素注射液血药浓度的影响,尝试建立以基因多态性为基础的个体化给药方案对优化临床用药具有一定的意义。
1. 材料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集了某三甲医院泌尿外科收住的行肾移植术的患者144例。纳入标准:①患者年龄≥18岁;②住院期间使用环孢素注射液联合霉酚酸类药物和糖皮质激素。排除标准:①严重肝功能不全者(ALT或AST值≥3倍正常上限);②无法获取病案资料的患者;③同时服用显著影响环孢素血药浓度的药物,如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑及地尔硫䓬。
1.2 全血谷浓度测定
环孢素注射液连续多次给药后应用酶增强免疫分析法(EMIT)测定全血谷浓度,取稳态时的浓度作为最终的谷浓度(C0)。将剂量以体表面积进行校正,计算剂量校正谷浓度(C0/D′),即环孢素血药谷浓度/剂量×体表面积。
1.3 基因分型
采用离心柱型全血DNA快速提取试剂盒提取全血样本中的基因组DNA,获得DNA样本浓度为10~60 ng/ml。基因分型采用Sequenom Mass ARRAY®SNP检测系统进行检测,由上海吉凯基因化学技术公司完成。
1.4 统计分析
采用SPSS 24.0软件进行统计分析。计量资料以(
$\bar x \pm s$ )或Me(IQR)表示。采用独立样本t检验,比较单独使用环孢素注射液和联合使用环孢素注射液及糖皮质激素冲击治疗患者的C0及降低幅度的差异;采用χ2检验对各基因型分布进行Hardy-Weinberg平衡(HWE)检验;采用在线软件SHEsis(http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php)分析各SNP位点间连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)状况;采用方差分析来计算各位点不同基因型患者间C0/D′的差异;采用Spearman相关性分析及多重线性回归分析建立基于基因多态性的个体化给药模型。2. 结果
2.1 环孢素注射液的临床疗效分析
入组患者共144例,其中男性109例,女性35例,患者基本信息见表1。
表 1 研究对象的一般临床资料(n=144)指标 统计描述 百分率(%) 年龄(岁) 37.5(15) 性别(男/女,例) 109/35 75.7/24.3 体重(kg) 59.46±10.47 体表面积(m2) 1.65(0.28) BMI(kg/ m2) 21.21±3.14 血红蛋白(g/L) 101.56±24.05 血细胞比容(%) 30.84±7.16 供体类型(尸体/亲属,例) 122/22 84.7/15.3 环孢素使用天数(d) 11(7) 是否激素冲击(是/否,例) 80/64 55.6/44.4 血肌酐是否降低(是/否,例) 112/32 77.7/22.3 注:数据以($\bar x \pm s$)或Me(IQR)表示 对患者环孢素注射液C0及用药后的血肌酐降低幅度进行统计分析。结果显示,单独使用环孢素注射液(单独用药组)后肌酐降低的患者比例为68.8%;联合使用环孢素注射液和糖皮质激素冲击治疗(联合用药组)后肌酐降低的患者比例为85.0%。单独用药组比联合用药组具有更高的C0〔(189.50±38.56)ng/ml vs(172.87±44.27)ng/ml〕,经独立样本T检验,两组患者C0的差异具有统计学意义(P<0.05)。然而,对两组患者的肌酐降低幅度进行Mann-Whitney U检验发现,单独用药组患者的肌酐降低幅度显著低于联合用药组〔19.27(22.84)% vs 45.25(50.38)%;P<0.01〕(见表2)。
表 2 单独用药与联合用药方案的血肌酐降低幅度差异用药方案 例数及比例(N/%) 肌酐降低例数及比例(N/%) C0(ng/ml) 肌酐降低幅度(%) 环孢素注射液 64(44.4) 44(68.8) 189.50±38.56 19.27(22.84) 环孢素注射液+糖皮质激素 80(55.6) 68(85.0) 172.87±44.27* 45.25(50.38)** 注:*P<0.05,**P<0.01,与单用环孢素注射液比较 2.2 哈迪-温伯格平衡检验和基因型分布情况
入组患者的CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1 C1236T、ABCB1 G2677T/A、ABCB1 C3435T、PXR C5705T、PXR C25385T、NFKB1 -94 ins /del ATTG及POR*28(仅64例患者)等9个SNPs的基因型频率分布及HWE遗传平衡吻合度计算见表3。9个SNPs均符合HWE(P>0.05),说明研究对象来自同一孟德尔群体,具有良好的群体代表性。
表 3 肾移植患者中9个SNPs基因分型以及等位基因频率(n=144)SNP(ID) 基因型频率(%) 等位基因频率(%) χ2 P 野生/野生 野生/突变 突变/突变 野生 突变 CYP3A4*18B GG(*1*1) GA(*1*18B) AA(*18B*18B) G A 0.046 0.830 rs2242480 80(55.6%) 54(37.5%) 10(6.9%) 74.3% 25.7% CYP3A5*3 AA(*1*1) AG(*1*3) GG(*3*3) A G 0.005 0.945 rs776746 11(7.6%) 57(39.6%) 76(52.8%) 27.4% 72.6% ABCB1 C1236T CC CT TT C T 0.985 0.321 rs1128503 14(9.7%) 70(48.6%) 60(41.7%) 34.0% 66.0% ABCB1G 2677T/A GG GT+GA TT+TA+AA G T+A 0.070 0.791 rs2032582 23(16.0%) 71(49.3%) 50(34.7%) 40.6% 59.4% ABCB1 C3435T CC CT TT C T 1.249 0.264 rs1045642 54(37.5%) 63(43.8%) 27(18.7%) 59.4% 40.6% PXR C5705T CC CT TT C T 2.918 0.088 rs3814055 87(60.4%) 45(31.3%) 12(8.3%) 76.0% 24.0% PXR C39823T CC CT TT C T 2.250 0.134 rs2276707 40(27.8%) 80(55.6%) 24(16.6%) 55.6% 44.4% NFKB1-94 ins /delATTG II ① ID ② DD ③ I D 0.036 0.849 rs28362491 45(31.3%) 72(50.0%) 27(18.7%) 56.3% 43.7% POR*28 CC CT TT C T 2.193 0.139 rs1057868 26(40.6%) 25(39.1%) 13(20.3%) 60.2% 39.8% 注:①. 指插入突变纯合子;②. 指插入突变杂合子;③. 指缺失突变纯合子。 2.3 基因多态性与环孢素注射液血药浓度的相关性
各位点不同基因型患者之间使用环孢素注射液的C0/D′的差异见表4。在9个SNPs中,CYP3A4*18B基因多态性与环孢素注射液的C0/D′具有显著相关性,*1/*1基因型患者的C0/D′显著高于*18B/*18B基因型患者(P<0.05);CYP3A5*3、ABCB1 C1236T、ABCB1 G2677T/A、ABCB1 C3435T、PXR C5705T、PXR C39823T、NFKB1-94 ins/del ATTG及POR*28基因多态性均与肾移植患者环孢素注射液的C0/D′无显著相关性(P>0.05)。
表 4 各位点不同基因型对环孢素C0/D′的影响位点(ID) 基因型 例数/占比[n,(%)] C0/D′[(ng/ml)/(mg/kg)] P CYP3A4*18B
rs2242480*1/*1 80(55.6) 1.52±0.42 0.044 *1/*18B 54(37.5) 1.42±0.42 *18B/*18B 10(6.9) 1.19±0.26* CYP3A5*3
rs776746*1/*1 11(7.6) 1.36±0.46 0.647 *1/*3 57(39.6) 1.45±0.37 *3/*3 76(52.8) 1.48±0.45 ABCB1 C1236T
rs1128503CC 14(9.70) 1.43±0.48 0.486 CT 70(48.6) 1.50±0.41 TT 60(41.7) 1.41±0.42 ABCB1 G2677T/A
rs2032582GG 23(16.0) 1.40±0.41 0.674 GA+GT 71(49.3) 1.49±0.40 AA+AT+TT 50(34.7) 1.44±0.46 ABCB1 C3435T
rs1045642CC 54(37.5) 1.46±0.41 0.596 CT 63(43.8) 1.43±0.43 TT 27(18.7) 1.53±0.43 PXR C5705T
rs3814055CC 87(60.4) 1.43±0.41 0.442 CT 45(31.3) 1.48±0.45 TT 12(8.30) 1.58±0.36 PXR C39823T
rs2276707CC 40(27.8) 1.55±0.49 0.262 CT 80(55.6) 1.43±0.40 TT 24(16.6) 1.38±0.35 NFKB1(-94 ins/del ATTG)
rs28362491II 45(31.3) 1.49±0.46 0.300 ID 72(50.0) 1.41±0.41 DD 27(19.7) 1.54±0.39 POR*28
rs1057868*1/*1 26(40.6) 1.63±0.45 0.491 *1/*28 25(39.1) 1.48±0.43 *28/*28 13(20.3) 1.54±0.38 注:*P<0.05,与*1/*1型比较。 2.4 环孢素注射液个体化给药模型的建立
参考单因素和多因素分析方法,将3个人口统计学指标(性别、年龄、体重)、3个临床指标(血红蛋白、血细胞比容、供体类型)和上述9个SNPs基因多态性定义为自变量,与环孢素注射液的C0/D′进行单因素相关分析。结果显示,在以上指标中,血红蛋白、血细胞比容和CYP3A4*18B基因多态性与环孢素注射液的C0/D′呈正相关,CYP3A4*18B与环孢素注射液的C0/D′呈负相关。其他12个指标与环孢素注射液C0/D′均没有显著相关性,详见表5。
表 5 各观察指标与环孢素注射液C0/D′的相关性指标 相关系数(r) 决定系数(R2) P 年龄 0.114 0.013 0.175 性别 −0.071 0.005 0.400 体重 0.140 0.020 0.094 血红蛋白 0.463 0.214 0.000* 血细胞比容 0.454 0.206 0.000* 供体类型 0.112 0.013 0.180 CYP3A4*18B −0.176 0.031 0.035 CYP3A5*3 0.043 0.002 0.610 ABCB1 C1236T −0.056 0.003 0.504 ABCB1 G2677T/A 0.006 0.000 0.943 ABCB1 C3435T 0.022 0.000 0.798 PXR C5705T 0.100 0.010 0.235 PXR C39823T −0.136 0.018 0.103 NFKB1(-94 ins/del ATTG) 0.003 0.000 0.971 POR*28 −0.130 0.017 0.305 对上述3个相关因素与环孢素注射液C0/D′进行的初步多重逐步回归分析,排除存在共线性问题的因素,得到最佳模型。在最佳回归模型中,血红蛋白和CYP3A4*18B基因多态性对环孢素注射液C0/D′均有统计学意义(P值分别为0.000和0.024)。根据最佳回归模型得到的回归方程即环孢素注射液C0/D′的预测算法,方程式如下:
Y=0.695+0.008X1−0.112X2,
式中因变量Y为环孢素注射液C0/D′,因此,应用环孢素注射液的肾移植患者环孢素注射液维持剂量预测模型为:
D′(mg/m2)=C/(0.695+0.008X1−0.112X2)
公式中:X1代表用药前患者的血红蛋白含量,X2代表CYP3A4*18B基因多态性;CYP3A4 *1/*1型患者X2=0,CYP3A4*1/*18B型患者X2=1,CYP3A4*18B/*18B型患者X2=2;C为临床TDM目标谷浓度值。
3. 讨论
糖皮质激素冲击治疗是肾移植术后发生急性排斥反应的一线治疗方案。然而,由于糖皮质激素冲击治疗不良反应多且发生率高,对于临床上仅发生或疑似发生亚临床或临界排斥反应的患者可能并不是最佳用药。蔡治涛等[2]收录在《2012年中国器官移植大会论文汇编》中的研究指出以静脉环孢素为基础的免疫抑制治疗方案是一种安全、有效的治疗手段。为探究环孢素注射液在临床上的疗效,本研究对两种治疗方案(环孢素注射液单药vs环孢素注射液和糖皮质激素联合用药)对肾移植术后发生亚临床或临界排斥反应的临床疗效进行研究,结果发现,环孢素注射液单药组在降低患者肌酐水平方面的疗效不及环孢素注射液和糖皮质激素联合用药组〔肌酐降低比例:68.8% vs 85.0%;肌酐降低幅度:19.27(22.84)% vs 45.25(50.38)%;P<0.01〕,但单药组具有更高的稳态谷浓度C0〔(189.50±38.56)ng/ml vs (172.87±44.27)ng/ml〕。该研究结果表明对于肾移植术后发生亚临床或临界排斥反应的患者,单用环孢素注射液仍然具有较好的临床疗效,且血药浓度处于比较安全的剂量范围,可能是比较适合该类患者的治疗方案。
大量研究表明,遗传因素如编码药物转运体、代谢酶、作用靶点和核受体的基因多态性[3]是引起药物在人体内的处置和药物反应的个体性差异的主要原因,其中CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1(C1236T、G2677T/A、C3435T)、POR*28、PXR(C5705T、C39823T)以及NFKB1-94 ins/del ATTG对环孢素药动学的影响较为重要。
CYP3A4和CYP3A5是环孢素的主要代谢酶,其编码基因的多态性可能影响酶的表达,进而影响环孢素的药动学。研究表明,CYP3A4*18B(或称CYP3A4*1G,82266G>A;rs2242480),是与环孢素的体内代谢相关的SNPs之一,在中国人群中突变频率为29.5%[4],该位点的突变可能会提高CYP3A4的活性[5],增加环孢素的代谢从而降低其血药浓度。Li等[6]研究发现,携带CYP3A4*18B/*18B基因型患者的环孢素血药浓度显著低于*1/*1及*1/*18B基因型患者,但*1/*1与*1/*18B基因型患者间差异无统计学意义。本研究结果显示,*1/*1基因型患者的环孢素注射液的C0/D′显著高于*18B/* 18B基因型患者(P<0.05),但*1/*1与*1/*18B基因型患者间差异无统计学意义。该结果与文献报道一致。CYP3A5*3(6986A>G;rs776746)是另一个与环孢素的体内代谢相关的SNP,在中国人群中的突变频率高达75.4%[7]。当*1突变为*3时可导致mRNA剪接发生改变和蛋白质截断,使CYP3A5酶活性降低或消失,减少环孢素经CYP3A5酶的代谢,从而使环孢素血药浓度升高。目前该位点基因多态性与环孢素血药浓度相关性的研究结论尚不统一[8-11]。本研究结果显示,CYP3A5*3基因多态性均与环孢素注射液的C0/D′无相关性。出现这一结果可能主要是环孢素由CYP3A酶系中的CYP3A4代谢,其对环孢素的清除率是CYP3A5的2.3倍[12]所导致。
P糖蛋白(P-gp)在环孢素的转运中发挥着重要作用,静脉给药可被肝脏P-gp将药物转移至胆道使药物胆汁排泄增加,从而使血药浓度降低。P-gp是多重耐药基因ABCB1编码的产物,因此ABCB1基因多态性可影响P-gp的表达从而影响环孢素的血药浓度。本研究结果显示,ABCB1 C1236T、ABCB1 C3435T和ABCB1 G2677T/A基因多态性与环孢素注射液的C0/D′无相关性,分析原因可能是由于P-gp主要位于小肠黏膜成熟上皮细胞的刷状缘上,只有小部分分布于肝细胞,因此,由ABCB1基因多态性导致的P-gp表达和活性的改变对环孢素注射液血药浓度的影响较小。
孕烷X受体(PXR)编码基因多态性很可能会影响PXR表达或功能,进而影响CYP3A酶及P-gp的表达,从而影响环孢素的药动学。研究报道[13-14],C5705T(rs3814055)、C39823T(rs2276707)与CYP3A4表型、活性和含量有关,且二者在中国人群中的突变频率分别是38.06%和78.95%[15]。但截至目前,PXR基因多态性是否与环孢素药动学具有相关性尚存在争议。本研究结果显示,PXR C5705T及C39823T基因多态性与环孢素注射液血药浓度无相关性。
NFKB1-94 ins/del ATTG中ATTG 4个碱基的缺失(deletion)引起启动子活性的降低,进而降低NF-κB的表达和功能,较少炎症反应的发生,从而减少对环孢素代谢的影响。Zhang等[10]研究发现,NFKB1 -94ATTG插入突变的纯合子个体(-94ATTG ins/ins)环孢素的C0/D'显著高于缺失突变(-94ATTG del/del)的个体〔(75.9±32.9)vs.(55.1±15.1)ng/ml per mg/kg,P=0.026〕。然而,本研究却发现缺失突变纯合子患者的C0/D′高于插入突变纯合子患者,但差异无统计学意义(P>0.05)。出现此结果的原因可能是该基因对环孢素的血药浓度的影响主要是通过受NF-κB的炎症反应而实现的,属于间接作用,所以可能对环孢素注射液的C0/D′影响较小,在其他主要影响因素的作用下导致缺失突变纯合子患者的C0/D′高于插入突变纯合子患者。
POR*28在中国人群中突变率为29.6%[16]。有研究报道,POR*28能够增加CYP3A的活性,从而增加环孢素经CYP3A的代谢使得其血药浓度降低。Elens等[17]分析了174例肾移植患者的POR*28的基因型及环孢素的部分药动学参数,结果发现,POR*28/*28患者的C0/D'较POR*1/*28和*1/*1患者低15.1%(CI 95%=224.8~24.2%;P=0.03),但POR*1/*28型和POR*1/*1型间无显著性差异。然而,本研究结果显示,POR*28/*28基因型患者环孢素的C0/D′与POR*1/*28和*1/*1基因型患者间并无显著性差异。
本研究所建立的给药剂量模型,只纳入血红蛋白和CYP3A4*18B基因多态性两个因素,经检验模型是有意义的(F=23.85,P<0.001),但该模型只能解释25.3%(R2=0.253)的个体差异,可能存在其他的对环孢素注射液C0/D′具有显著影响的因素,如药物相互作用(保肝药物、胃黏膜保护药物以及活血药物等)、患者术后内环境变化等,这些都可能影响环孢素注射液的体内药动学过程。这也是本研究存在的不足之处。
综上所述,本研究首次研究了基因多态性与环孢素注射液血药浓度的相关性并发现只有CYP3A4*18B基因多态性与环孢素注射液C0/D′呈显著相关,而其他8个SNPs基因多态性对环孢素注射液C0/D′无影响。但由于目前国内外关于环孢素注射液的相关研究几乎空白,现有参考资料较少,本研究作为初探,其结果仍需进一步进行大样本量的临床验证,对模型进行优化。
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表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)
时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位:元)
时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额
时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额(万元) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率
药品名 仿制药DDDc(元) 原研药DDDc(元) 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用(万元) 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率,% 35% 注:①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率
药品名 仿制药DDDc(元) 原研药DDDc(元) 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用(万元)潜在节省费用
(万元)硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率,% 61% 注:①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 -
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