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黄芪，又名绵芪，是一种药食两用材料，主产于山西、甘肃、内蒙古等地，是临床应用最为广泛的补益中药，在我国已有2000多年的药用历史。目前，以黄芪为原料生产的中成药达200多种，因此黄芪药材质量的稳定可控是其临床疗效的重要保证。由于长期大量采挖，近几年来野生黄芪的数量急剧减少，因此黄芪被确定为渐危种、国家三级保护植物，药用黄芪以人工栽培为主要来源。
甘肃民乐地处河西走廊中段，具有强日照、大温差、降雨少的气候特征，大气、水质洁净，土壤质地疏松，适于黄芪等根茎类中药材生长[1]。研究表明，黄芪在生长发育中受到气候因子、地理因子、土壤因子等的共同调节作用[2]。本文通过对民乐县域内中药材种植基地的黄芪质量与土壤条件进行分析研究，在对黄芪药材质量和土壤状况进行综合评价的基础上，探索并揭示当地人工种植黄芪的质量与土壤因子的内在规律，以期进一步增强民乐县黄芪药材的市场竞争力，并为民乐县建设规范化药源基地提供有益资料。
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2018年10月，采挖民乐县不同药材基地的黄芪样品28批，经班小军副主任药师鉴定为豆科植物蒙古黄芪的干燥根。每个基地随机挖取整株药材后，阴干，粉碎，过四号筛，备用。同时，以随机多点采样法，采集对应黄芪根基土壤（耕作层约10~30 cm处）样品28份，每份重约1 kg，经充分混合，用四分法缩分后，自然风干，保存，供测试用。试验样品基本信息见表1。
表 1 甘肃民乐县黄芪药材及其根基土壤样品信息
编号 采样地点 海拔(m) 种植面积(亩) 1 顺化镇王家庄村 2 242 200 2 顺化镇王家庄村 2 243 200 3 顺化镇张宋村 2 242 100 4 顺化镇张宋村 2 242 100 5 顺化镇列四坝村基地1 2 348 50 6 顺化镇列四坝村基地1 2 348 50 7 顺化镇列四坝村基地2 2 348 150 8 顺化镇列四坝村基地2 2 348 150 9 顺化镇列四坝村基地3 2 346 120 10 顺化镇列四坝村基地3 2 347 120 11 三堡镇宏寺村 2 022 200 12 三堡镇宏寺村 2 022 200 13 三堡镇韩家庄村基地1 1 892 300 14 三堡镇韩家庄村基地1 1 890 300 15 三堡镇韩家庄村基地2 1 922 120 16 三堡镇韩家庄村基地2 1 923 120 17 三堡镇徐家寨村基地1 1 886 100 18 三堡镇徐家寨村基地1 1 890 100 19 三堡镇徐家寨村基地2 1 886 200 20 三堡镇徐家寨村基地2 1 886 200 21 顺化镇曹营村 2 385 300 22 顺化镇曹营村 2 384 300 23 顺化镇下天乐村基地1 2 155 150 24 顺化镇下天乐村基地1 2 155 150 25 顺化镇下天乐村基地2 2 155 100 26 顺化镇下天乐村基地2 2 157 100 27 顺化镇海潮坝 2 896 200 28 顺化镇海潮坝 2 894 200 -
黄芪质量分析实验内容主要包括：采用水溶性浸出物测定法（冷浸法）测定浸出物[3]，采用原子吸收分光光度法测定药材重金属铅、镉、铜[3]，采用原子荧光分光光度法测定药材重金属砷、汞[4-5]，采用高效液相色谱法分别测定黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量，方法详见《中国药典》2015年版一部[6]。
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土壤因子分析方法主要参照《土壤农业化学分析方法》[7]，实验内容包括采用电位法测定土壤pH值，采用灼烧法测定土壤有机质含量，采用浸提-质量法测定土壤可溶盐总量，采用开氏消煮法（H2SO4-K2SO4-CuSO4-硒粉作为消煮剂）测定土壤全氮含量[8]，采用钼锑抗比色法测定土壤全磷及有机磷含量，采用四苯硼钠比浊法测定土壤速效钾含量[9]。此外，土壤重金属元素含量测定采用微波消解法制备供试品溶液[10]，土壤重金属铅、镉、铜采用原子吸收分光光度法测定[3]，砷、汞采用原子荧光光度法测定[4-5]。
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黄芪质量测定结果见表2。
表 2 黄芪质量测定结果
编号 来源 浸出物(%) 主成分含量(%) 重金属含量(mg/kg) 黄芪甲苷 毛蕊异黄酮葡萄糖苷 铅 镉 砷 汞 铜 1 王家庄村1 42.8 0.086 0.039 0.987 0.021 0.272 6 0.003 2 11.35 2 王家庄村2 40.0 0.082 0.040 0.656 0.013 0.245 0 0.003 9 12.61 3 张宋村1 42.9 0.087 0.042 0.697 0.016 0.242 1 0.002 3 12.70 4 张宋村2 44.7 0.076 0.044 0.636 0.023 0.231 4 0.002 4 10.98 5 列四坝村1 40.9 0.085 0.039 0.745 0.013 0.235 7 0.006 3 10.43 6 列四坝村2 43.9 0.049 0.033 0.750 0.021 0.333 7 0.004 8 13.71 7 列四坝村3 47.1 0.051 0.031 0.428 0.019 0.339 3 0.003 2 9.94 8 列四坝村4 49.6 0.051 0.033 0.872 0.015 0.333 5 0.012 0 13.74 9 列四坝村5 42.7 0.050 0.033 0.692 0.019 0.332 5 0.008 9 10.34 10 列四坝村6 44.5 0.050 0.034 0.180 0.026 0.333 2 0.004 0 11.06 11 宏寺村1 39.4 0.076 0.032 0.289 0.031 0.574 2 0.004 8 14.55 12 宏寺村2 40.0 0.076 0.030 0.195 0.028 0.574 5 0.003 2 14.63 13 韩家庄村1 43.3 0.075 0.030 0.823 0.025 0.575 6 0.003 3 15.43 14 韩家庄村2 41.1 0.075 0.032 0.435 0.029 0.580 6 0.003 3 14.19 15 韩家庄村3 42.4 0.076 0.029 0.483 0.037 0.575 8 0.003 3 11.02 16 韩家庄村4 40.4 0.076 0.030 0.680 0.024 0.561 7 0.012 4 11.48 17 徐家寨村1 42.2 0.084 0.025 0.743 0.028 0.405 2 0.008 0 11.37 18 徐家寨村2 39.3 0.087 0.026 0.729 0.017 0.394 2 0.011 2 14.09 19 徐家寨村3 40.0 0.085 0.025 0.262 0.019 0.385 0 0.014 3 12.60 20 徐家寨村4 43.0 0.085 0.025 0.522 0.023 0.398 6 0.009 9 14.00 21 曹营村1 46.0 0.099 0.028 0.086 0.015 0.204 4 0.005 8 13.10 22 曹营村2 48.2 0.098 0.029 0.348 0.023 0.190 9 0.004 2 13.15 23 下天乐村1 49.7 0.101 0.029 0.957 0.007 0.204 9 0.005 8 11.61 24 下天乐村2 49.1 0.066 0.025 0.808 0.043 0.197 0 0.005 7 11.86 25 下天乐村3 48.8 0.067 0.025 0.657 0.040 0.184 9 0.005 8 12.55 26 下天乐村4 46.5 0.066 0.025 0.542 0.019 0.185 4 0.006 7 14.80 27 海潮坝1 43.9 0.055 0.026 0.606 0.022 0.177 0 0.005 0 12.96 28 海潮坝2 42.2 0.055 0.026 0.583 0.024 0.187 9 0.005 8 14.66 由表2数据可知，28批黄芪药材的浸出物含量为39.3%~49.7%，黄芪甲苷含量为 0.049% ~0.101%，毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量为 0.025%~0.044%。根据《中国药典》2015年版一部[6]的规定：黄芪浸出物不得少于17.0%；含黄芪甲苷不得少于0.040 %；含毛蕊异黄酮葡萄糖苷不得少于0.020%。可见，28批黄芪样品的浸出物、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量均高于药典标准规定。
28批黄芪药材中重金属铅含量为0.086~0.987 mg/kg，镉含量为0.007~0.043 mg/kg，铜含量为9.94~15.43 mg/kg，砷含量为0.177 0~0.580 6 mg/kg，汞含量为0.002 3~0.014 3 mg/kg。参照《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》[11]及《中国药典》2015年版一部[6]的重金属限度规定：铅≤5.0 mg/kg，镉≤0.3 mg/kg，砷≤2.0 mg/kg，汞≤0.2 mg/kg，铜≤20.0 mg/kg，重金属总量≤20.0 mg/kg。可见，28批黄芪样品中重金属铅、镉、砷、汞、铜的含量均在规定限度以内。
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土壤因子测定结果见表3。
表 3 土壤因子分析结果
编号 来源 pH 土壤肥力因子 (mg/kg) 重金属含量(mg/kg) 有机质(%) 全氮(%) 可溶盐 全磷 有机磷 速效钾 铅 镉 砷 汞 铜 1 王家庄村1 7.596 4.33 0.178 1 490 968.32 47.52 275.26 22.69 0.312 1.087 2 0.065 8 60.33 2 王家庄村2 7.678 3.59 0.187 1 480 947.06 96.08 276.99 21.38 0.331 1.579 4 0.074 2 32.11 3 张宋村1 7.521 4.06 0.182 1 540 902.97 56.97 272.66 24.38 0.485 1.539 1 0.065 8 39.87 4 张宋村2 7.539 4.71 0.182 1 240 1 007.62 159.54 268.75 29.42 0.398 1.186 5 0.066 6 53.17 5 列四坝村1 7.549 3.38 0.187 1 740 943.14 137.37 277.30 20.15 0.394 1.142 7 0.100 5 56.80 6 列四坝村2 7.761 2.29 0.068 1 720 1 021.15 310.26 96.76 28.49 0.352 1.317 6 0.097 7 72.33 7 列四坝村3 7.708 2.21 0.057 3 110 836.19 240.07 97.85 16.62 0.403 1.503 6 0.100 5 83.38 8 列四坝村4 7.736 2.85 0.086 1 750 762.26 66.19 96.38 27.69 0.323 1.370 8 0.067 7 96.70 9 列四坝村5 7.712 2.00 0.072 1 730 746.67 184.40 100.16 20.14 0.290 1.473 7 0.063 7 98.09 10 列四坝村6 7.598 2.57 0.079 1 640 901.92 316.88 95.80 29.59 0.338 1.569 1 0.071 9 109.8 11 宏寺村1 7.693 2.80 0.165 740 910.48 104.76 281.28 23.59 0.321 1.543 2 0.095 2 96.14 12 宏寺村2 7.715 3.43 0.185 2 170 1 040.00 140.00 271.18 19.07 0.192 1.538 0 0.078 0 102.5 13 韩家庄村1 7.790 3.77 0.122 1 060 953.40 104.34 262.92 28.23 0.328 1.525 6 0.072 1 93.25 14 韩家庄村2 7.697 3.73 0.181 700 1 011.88 84.26 302.88 18.89 0.218 1.490 7 0.112 6 106.9 15 韩家庄村3 7.623 4.51 0.185 910 109 4.23 35.41 271.39 23.92 0.447 1.495 2 0.112 0 112.6 16 韩家庄村4 7.867 3.84 0.183 1 140 1 073.58 123.58 273.69 19.09 0.185 1.440 3 0.071 7 107.4 17 徐家寨村1 7.527 2.03 0.108 1 470 856.86 124.17 104.98 25.71 0.350 1.417 5 0.069 1 89.17 18 徐家寨村2 7.757 3.91 0.099 540 843.40 205.77 107.86 20.22 0.291 1.403 6 0.069 5 101.8 19 徐家寨村3 7.842 3.87 0.104 730 769.52 68.57 106.03 35.36 0.306 1.369 8 0.074 0 101.4 20 徐家寨村4 7.762 3.57 0.096 1 090 745.63 87.14 104.68 17.93 0.407 1.505 0 0.066 1 109.0 21 曹营村1 7.520 3.20 0.147 750 1 041.18 68.63 209.19 26.03 0.443 1.456 7 0.071 8 103.6 22 曹营村2 7.723 5.25 0.153 1 050 1 066.67 76.47 226.00 22.77 0.283 1.358 1 0.099 6 109.8 23 下天乐村1 7.828 3.28 0.147 730 998.10 145.27 211.06 16.89 0.358 1.384 4 0.100 2 108.9 24 下天乐村2 7.761 4.04 0.149 690 1 400.00 374.26 146.17 17.94 0.440 1.480 4 0.072 1 110.9 25 下天乐村3 7.669 4.38 0.144 780 1 650.98 786.22 144.19 17.89 0.381 2.599 4 0.072 4 109.0 26 下天乐村4 7.662 2.91 0.143 900 1 465.35 553.58 142.82 19.72 0.446 2.313 6 0.071 1 119.7 27 海潮坝1 7.801 4.25 0.144 760 1 007.62 69.62 93.97 21.58 0.460 2.323 9 0.072 0 132.7 28 海潮坝2 7.880 4.57 0.156 340 984.47 173.15 90.37 21.11 0.447 2.340 4 0.071 9 143.8 28份土壤样品的重金属测定结果为：铅含量为16.62~35.36 mg/kg，镉含量为0.185~0.485 mg/kg，砷含量为1.0872~2.599 4 mg/kg，汞含量为0.063 7~0.112 6 mg/kg，铜含量为32.11~143.8 mg/kg。《土壤环境质量 农用地土壤污染风险管控标准（试行）》中规定农用地土壤重金属污染风险筛选值[12]：铅为170 mg/kg，镉为0.6 mg/kg，砷为25 mg/kg，汞为3.4 mg/kg，铜为100 mg/kg。可见，28份黄芪根基土壤样品中重金属铅、镉、砷、汞的含量均低于农用地土壤污染风险筛选值，但其中16份土壤样品的铜含量高于其筛选值。
基于农用地土壤污染风险管控标准中管制值项目不包括铜[12]，并结合28批黄芪药材重金属的测定结果综合分析，可认为土壤受重金属污染的风险低，一般情况下可以不对民乐县域内黄芪药材的生长土壤进行重金属监测。
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运用SPSS19.0软件分别计算28批黄芪的浸出物、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量与各土壤因子的相关系数[13]，结果见表4。
表 4 黄芪浸出物、主成分含量与土壤因子间的相关系数
成分 pH值 可溶盐 有机质 全氮 全磷 有机磷 速效钾 浸出物 −0.017 0.046 0.015 −0.371 0.258 0.205 −0.386* 黄芪甲苷 −0.105 −0.297 0.248 0.255 0.019 −0.310 0.388* 毛蕊异黄酮葡萄糖苷 −0.408* 0.592** −0.105 0.300 −0.161 −0.151 0.386* *P<0.05，呈显著相关；**P<0.01，呈极显著相关 由表4可知，浸出物与速效钾呈显著负相关，即浸出物随土壤速效钾含量的增加而降低；黄芪甲苷与速效钾呈显著正相关，即黄芪甲苷随土壤速效钾含量的增加而增加；毛蕊异黄酮葡萄糖苷与可溶盐呈极显著正相关，与速效钾呈显著正相关，与pH值呈显著负相关，即毛蕊异黄酮葡萄糖苷随土壤可溶盐和速效钾含量的增加而增加，随土壤pH值的增大而降低。浸出物、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷与测定的其他土壤因子无显著相关性。
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对黄芪质量和土壤因子数据进行灰色关联度分析[14-15]，结果见表5。
表 5 黄芪浸出物、主成分含量与土壤因子的灰色关联度
成分 pH (r1) 可溶盐(r2) 有机质(r3) 全氮(r4) 全磷(r5) 有机磷(r6) 速效钾(r7) 浸出物 0.918 7 0.667 4 0.776 6 0.740 0 0.860 1 0.602 1 0.625 4 黄芪甲苷 0.981 8 0.675 5 0.799 9 0.749 7 0.858 5 0.599 9 0.637 6 毛蕊异黄酮葡萄糖苷 0.848 2 0.740 4 0.774 0 0.774 0 0.800 4 0.598 2 0.718 1 由表5可知，从浸出物和黄芪甲苷的角度考虑，7个土壤因子按关联度大小排序均为：r1>r5>r3>r4>r2>r7>r6，结果表明土壤pH是影响黄芪浸出物和黄芪甲苷含量的重要因子，其次是全磷、有机质和全氮；从毛蕊异黄酮葡萄糖苷的角度考虑，7个土壤因子按关联度大小排序为：r1>r5>r3=r4>r2>r7>r6，结果表明土壤pH值是影响毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量的重要因子，其次是全磷、有机质和全氮。
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28批次药材的测定结果表明，民乐县黄芪药材的质量普遍较好，受重金属污染风险低，符合国家药典标准规定。土壤重金属测定结果表明，民乐县域内土壤重金属对黄芪生长和质量安全的污染风险低，但其中16份土壤样品富集重金属铜的含量高于农用地土壤污染风险筛选值。虽然目前尚无关于土壤中铜含量的管控标准，但监控黄芪种植土壤中重金属铜含量的变化对于保护民乐县中药材种植土壤环境、保障黄芪质量安全具有重要意义。因此，对黄芪种植土壤进行重金属铜含量的监测是必要的。
民乐县黄芪药材浸出物、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷与各土壤因子间的关联度顺序基本一致。其中，土壤pH值是影响三者含量的最关键因素，其次为土壤全磷、有机质、全氮。浸出物与速效钾呈显著负相关，黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量则与速效钾呈显著正相关。除此之外，毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量还与可溶盐呈极显著正相关，与pH值呈显著负相关。因此，调节土壤中全氮、有机质、速效钾、全磷含量以及适当改良土壤质地，对提高民乐黄芪药材的品质具有重要意义。在实际种植中，应该综合考虑地理、气候和土壤环境等各因素的影响，才能保证黄芪品质和产量的稳定性。
Study on the relationship between soil and quality of Astragalus membranaceus in Minle, Gansu
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摘要:
目的 研究甘肃民乐黄芪品质与土壤的关系。 方法 采集黄芪药材和土壤样品，利用高效液相色谱法、紫外分光光度法、原子吸收分光光度法等测定药材质量、土壤因子及重金属元素。 结果 民乐黄芪质量符合药典标准规定，受重金属污染风险低。浸出物与速效钾呈显著负相关；黄芪甲苷与速效钾呈显著正相关；毛蕊异黄酮葡萄糖苷与可溶盐呈极显著正相关，与速效钾呈显著正相关，与pH值呈显著负相关。其中，土壤pH值是影响黄芪浸出物、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷三者含量的关键因素，其次为全磷、有机质和全氮。 结论 研究结果揭示了土壤因子是民乐黄芪品质的主要影响因素，可为民乐县规范化种植黄芪药材提供理论依据。 Abstract:Objective To study the relationship between the quality of Astragalus membranaceus and soil in Gansu Minle. Methods we sampled the medicinal materials and soils of Astragalus membranaceus in Minle County, and determined the medicinal quality, soil factors and heavy metal elements by high performance liquid chromatography, ultraviolet spectrophotometry, atomic absorption spectrophotometry, and etc. Results The quality of Minle Astragalus meets the requirements of the Pharmacopoeia standards and is low on the risk of heavy metal pollution. There was a significant negative correlation between the extract and the available potassium. There was a significant positive correlation between the astragaloside IV and the available potassium. There was a highly significant positive correlation between calycosin-7-glucoside and soluble salt. There was a significant positive correlation with available potassium, and a significant negative correlation with pH. Among them, soil pH value is the most important factor affecting the content of astragalus extract, astragaloside IV and verrucous glucoside, followed by total phosphorus, organic matter and total nitrogen. Conclusion The results revealed that the soil factors is the main influencing factor of the quality of Astragalus membranaceus in Minle County, which can provide a theoretical basis for the standardized cultivation of Astragalus membranaceus in Minle County. -
Key words:
- Astragalus membranaceus /
- soil factor /
- heavy metals /
- correlation /
- grey correlation analysis
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丙戊酸钠是一种临床常用的抗癫痫药物，用于治疗全身和部分发作类型的癫痫，同时，丙戊酸钠也可用于治疗与双向情感障碍相关的躁狂发作[1]。丙戊酸钠中毒可能偶然发生，也可能是有意而为之，尤其是对有自残意图的患者[2]。急性丙戊酸钠中毒通常表现为中枢神经系统抑制、肝酶升高、血氨升高和电解质紊乱，如高钠血症等。严重过量使用丙戊酸钠的患者可出现低血压、心动过速、呼吸抑制、代谢性酸中毒、脑水肿等，如果不积极治疗，可进展为昏迷甚至死亡[3]。本文报道一例丙戊酸钠中毒患者的救治过程，为临床救治药物中毒患者中如何发挥临床药师的作用提供参考。
1. 病例概况
患者，女性，22岁，身高165 cm，体重55 kg。因“服用丙戊酸钠缓释片（0.5 g/片）60片4 h”入院。入院前4 h患者因情绪激动自服丙戊酸钠缓释片（0.5g/片）60片（准确计数）后依次出现少语，乏力，嗜睡，但无明显呕吐。
患者自2年前被诊断为双向情感障碍，长期服用抗抑郁药帕罗西汀20mg qd、丙戊酸钠缓释片0.5g qn，规律服药。否认高血压、糖尿病、心脏病、肝炎等慢性疾病，否认食物药物过敏史、无吸烟史，偶有饮酒。
急诊查体：血压145/91 mmHg，心率127次/min，体温37.4℃，呼吸频率20次/min，双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音。心律齐，腹软，未及明显包块，无明显肌紧张。四肢肌力正常，病理征未引出。
实验室检查：C反应蛋白2.47 mg/L，白细胞6.82×109/L，血小板388×109/L，淋巴细胞百分比0.52%，谷丙转氨酶12.7 U/L，结合胆红素2.0 μmol/L，血氨24 μmol/L，白蛋白41 g/L，血红蛋白133 g/L，血总淀粉酶106.8 U/L，血钾3.3 mmol/L，血肌酐63 μmol/L，乳酸3.8 mmol/L，尿隐血1+。肺部CT：两肺下叶炎症。
急查丙戊酸钠血药浓度307.8 mg/L。立即予以洗胃催吐，洗胃容量为20 000 ml，无明显药物碎屑洗出。同时给与纳洛酮促醒、呋塞米利尿、谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝、奥美拉唑抑酸护胃等对症支持治疗后，转入ICU继续治疗。入院诊断：急性丙戊酸钠中毒，肺部感染，双向情感障碍。
2. 治疗经过及临床药师建议
患者转入时嗜睡乏力，鼻导管吸氧。有文献报道，如果急性摄入丙戊酸钠超过200 mg/kg或血药浓度大于180 mg /L的患者，常导致中枢神经系统功能障碍，可能发生震颤、躁动、脑水肿等神经功能损伤[4]。考虑到患者丙戊酸钠血药浓度较高，临床医生开放中心静脉通路，行连续静脉-静脉透析-滤过治疗（CVVHDF），处理前急查丙戊酸钠血药浓度317.4 mg/L，CVVHDF模式，血流速度160 ml/min，脱水速度110 ml/h，透析液2000 ml/h。首次CVVHDF后，立即查丙戊酸钠血药浓度150.3 mg/L，仍然偏高，CVVHDF后约8 h查血药浓度为260.9 mg/L，药师建议行CVVHDF联合血液灌注加速药物的清除。
入院第2天，患者神志清，精神软，乏力状，气平，心律齐，血氨67 μmol/L，血红蛋白110 g/L，白蛋白34.8 g/L，余未见明显异常，针对血氨升高，使用注射用门冬氨酸鸟氨酸10 g qd，继续补液、护胃、保肝等治疗。并行血液灌流治疗3 h，低分子肝素体外抗凝，血流速度160 ml/min。血液灌流后查丙戊酸钠血药浓度97.7 mg/L。第3天，查丙戊酸钠血药浓度227.8 mg/L，血氨116.5 μmol/L，白蛋白28 g/L，总蛋白56 g/L，临床药师建议补充人血白蛋白，血总淀粉酶139.9 U/L，关注胰腺炎可能。患者诉入院以来没有大便，腹部听诊器检查提示肠鸣音较弱，临床药师结合患者血氨较高，建议医生使用乳果糖口服液，20 ml tid。患者精神状态可，神志清，精神软，考虑到患者服用丙戊酸钠剂量过大，组织器官可能存在药物蓄积，故继续行CVVHDF联合血液灌流治疗，方法同前。治疗后，测丙戊酸钠血药浓度73.5 mg/L。第4天，查血药浓度65 mg/L，血氨96 μmol/L，入院第5天血药浓度41 mg/L，血氨28 μmol/L，精神状态可，神志清，嗜睡情况明显好转，转出ICU。在住院期间，除白蛋白短暂降低，血氨升高外，肝肾功能未见明显异常，予以出院。
3. 讨论
近年来急诊各种药物过量患者呈现上升趋势，服用药物也越来越复杂。临床上能开展的血药浓度监测较少。而近年来开展的丙戊酸钠血药浓度监测逐渐应用于临床。目前测定丙戊酸钠血药浓度采用荧光免疫法，具有简便、快速，临床实用性强等特点[5]。
丙戊酸钠口服生物利用度接近100%，血浆蛋白结合率较高，血药浓度50 mg/L时蛋白结合率约为94%，血药浓度100 mg/L时，蛋白结合率为80%～85%，主要分布在细胞外液和肝、肾、肠、脑等组织，大部分经肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸共价结合和β氧化酶氧化等过程，后大部分经肾脏排泄。丙戊酸钠为小分子化合物，水溶性较强，蛋白结合率高，考虑到患者吞服丙戊酸钠缓释片剂量过大，且血药浓度较高，文献报道急性摄入丙戊酸钠过多，血药浓度大于180 mg/L常导致患者中枢神经系统功能障碍，如震颤、躁动、脑水肿等神经功能损伤，丙戊酸钠组织器官药物浓度高可能损伤肝、脑、肾等多种重要器官[4]。有文献报道大鼠口服丙戊酸钠半数致死量折算到人的半数致死量为0.13～0.16 g/kg[6]，按照患者60 kg计算，半数致死剂量约为8～10 g，极限致死剂量为15 g左右，该患者服用丙戊酸钠缓释片总量达到30 g，具有积极抢救的意义。
过量服用丙戊酸钠虽无特效解毒剂，但亦无洗胃禁忌证。专家共识认为，对无特效解毒剂的急性重度中毒患者，即使已超过6 h仍可考虑洗胃[7]，丙戊酸钠缓释片服药10 h可溶出80%左右[8]，其说明书亦指出洗胃治疗在药物摄入后10～12 h内仍然有效果，故临床药师认为对该患者进行洗胃处理很合理且必要。
丙戊酸钠为强碱弱酸盐，水中溶解后呈弱碱性，pH7.5～9.0，加强利尿可促进丙戊酸钠的排出。临床药师结合丙戊酸钠理化性质、药动学特点，建议采用连续肾脏替代治疗(CRRT)和血液灌流相结合的方法清除药物。文献表明，血液透析和血液灌流可以加快丙戊酸的消除。在一项病例研究中，血液透析使丙戊酸半衰期从治疗前13 h减少到治疗后1.7 h，并在治疗4 h内表现出显著的临床改善[9]。当血清丙戊酸钠浓度降至50 ~ 100 mg /L (350 ~ 700 mmol/L)时，可停止体外治疗。
在本例中，临床医生紧急开放中心静脉通路，行CVVHDF治疗，快速稳定降低患者血液中游离态丙戊酸钠浓度。经10 h CVVHDF治疗，丙戊酸钠血药浓度从317 mg/L降低至150 mg/L，8 h后血药浓度又反跳至261 mg/L。血液净化一次后丙戊酸钠血药浓度可能出现反跳现象[10]，缘于组织器官药物浓度依然较大，药物重新分布导致血药浓度再次上升。临床药师考虑到丙戊酸钠蛋白结合率高，而CRRT主要用于高水溶性、小分子、低蛋白结合率的毒物清除，对结合态丙戊酸钠清除效果不佳，故建议在CRRT基础上联合血液灌流治疗，血液灌流主要用于高蛋白结合率、高脂溶性、相对分子质量较大的毒物，树脂灌流器对蛋白结合和脂溶性分子清除较好，经3 h血液灌流，丙戊酸钠血药浓度从261 mg/L降低至97.7 mg/L，清除效果较显著。在体内，丙戊酸钠以游离状态与相应受体结合产生药效，因丙戊酸钠血浆蛋白结合率高，血浆蛋白含量的改变可以显著影响游离丙戊酸钠浓度，进而影响药效或产生毒性不良反应[11]。有研究证实等量丙戊酸钠随血浆蛋白的增加，游离丙戊酸钠血药浓度呈下降趋势[12]，当患者血浆白蛋白降低时适当补充白蛋白可以减小丙戊酸钠的毒副作用。
丙戊酸钠导致的血氨升高及相关的高氨血症性脑病时有报道[4]，可表现为精神错乱、癫痫发作、嗜睡等，可进展为昏迷甚至死亡，临床应密切关注患者血氨变化。患者入院第二天血氨升高，达67 μmol/L，使用注射用门冬氨酸鸟氨酸10 g qd。本药可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物，谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；鸟氨酸涉及尿素循环的活化和氨的解毒全过程；门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞[13]。入院第三天患者诉入院以来无大便，且血氨升至116.5 μmol/L，故临床药师建议口服乳果糖，乳果糖为渗透性轻泻剂，在小肠内不被水解吸收，其渗透性使水和电解质保留于肠腔，本药在结肠内被细菌分解成乳酸、醋酸，使肠内渗透压进一步升高，粪便容量增大，刺激肠蠕动，产生导泄作用。结肠内生成的乳酸和醋酸可以使肠腔pH值降低，形成不利于分解蛋白质的细菌生存、繁殖的酸性内环境，从而减少氨的产生，酸性环境还可使NH3转变为NH4+，解离状态的NH4+脂溶性小，肠道难以吸收而随粪便排出，当结肠内pH值从7.0降至5.0时，结肠黏膜不仅不吸收氨入血，反而从血液中向结肠排出氨[14]。乳果糖在治疗便秘的同时可以降低血氨。
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表 1 甘肃民乐县黄芪药材及其根基土壤样品信息
编号 采样地点 海拔(m) 种植面积(亩) 1 顺化镇王家庄村 2 242 200 2 顺化镇王家庄村 2 243 200 3 顺化镇张宋村 2 242 100 4 顺化镇张宋村 2 242 100 5 顺化镇列四坝村基地1 2 348 50 6 顺化镇列四坝村基地1 2 348 50 7 顺化镇列四坝村基地2 2 348 150 8 顺化镇列四坝村基地2 2 348 150 9 顺化镇列四坝村基地3 2 346 120 10 顺化镇列四坝村基地3 2 347 120 11 三堡镇宏寺村 2 022 200 12 三堡镇宏寺村 2 022 200 13 三堡镇韩家庄村基地1 1 892 300 14 三堡镇韩家庄村基地1 1 890 300 15 三堡镇韩家庄村基地2 1 922 120 16 三堡镇韩家庄村基地2 1 923 120 17 三堡镇徐家寨村基地1 1 886 100 18 三堡镇徐家寨村基地1 1 890 100 19 三堡镇徐家寨村基地2 1 886 200 20 三堡镇徐家寨村基地2 1 886 200 21 顺化镇曹营村 2 385 300 22 顺化镇曹营村 2 384 300 23 顺化镇下天乐村基地1 2 155 150 24 顺化镇下天乐村基地1 2 155 150 25 顺化镇下天乐村基地2 2 155 100 26 顺化镇下天乐村基地2 2 157 100 27 顺化镇海潮坝 2 896 200 28 顺化镇海潮坝 2 894 200 
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表 2 黄芪质量测定结果
编号 来源 浸出物(%) 主成分含量(%) 重金属含量(mg/kg) 黄芪甲苷 毛蕊异黄酮葡萄糖苷 铅 镉 砷 汞 铜 1 王家庄村1 42.8 0.086 0.039 0.987 0.021 0.272 6 0.003 2 11.35 2 王家庄村2 40.0 0.082 0.040 0.656 0.013 0.245 0 0.003 9 12.61 3 张宋村1 42.9 0.087 0.042 0.697 0.016 0.242 1 0.002 3 12.70 4 张宋村2 44.7 0.076 0.044 0.636 0.023 0.231 4 0.002 4 10.98 5 列四坝村1 40.9 0.085 0.039 0.745 0.013 0.235 7 0.006 3 10.43 6 列四坝村2 43.9 0.049 0.033 0.750 0.021 0.333 7 0.004 8 13.71 7 列四坝村3 47.1 0.051 0.031 0.428 0.019 0.339 3 0.003 2 9.94 8 列四坝村4 49.6 0.051 0.033 0.872 0.015 0.333 5 0.012 0 13.74 9 列四坝村5 42.7 0.050 0.033 0.692 0.019 0.332 5 0.008 9 10.34 10 列四坝村6 44.5 0.050 0.034 0.180 0.026 0.333 2 0.004 0 11.06 11 宏寺村1 39.4 0.076 0.032 0.289 0.031 0.574 2 0.004 8 14.55 12 宏寺村2 40.0 0.076 0.030 0.195 0.028 0.574 5 0.003 2 14.63 13 韩家庄村1 43.3 0.075 0.030 0.823 0.025 0.575 6 0.003 3 15.43 14 韩家庄村2 41.1 0.075 0.032 0.435 0.029 0.580 6 0.003 3 14.19 15 韩家庄村3 42.4 0.076 0.029 0.483 0.037 0.575 8 0.003 3 11.02 16 韩家庄村4 40.4 0.076 0.030 0.680 0.024 0.561 7 0.012 4 11.48 17 徐家寨村1 42.2 0.084 0.025 0.743 0.028 0.405 2 0.008 0 11.37 18 徐家寨村2 39.3 0.087 0.026 0.729 0.017 0.394 2 0.011 2 14.09 19 徐家寨村3 40.0 0.085 0.025 0.262 0.019 0.385 0 0.014 3 12.60 20 徐家寨村4 43.0 0.085 0.025 0.522 0.023 0.398 6 0.009 9 14.00 21 曹营村1 46.0 0.099 0.028 0.086 0.015 0.204 4 0.005 8 13.10 22 曹营村2 48.2 0.098 0.029 0.348 0.023 0.190 9 0.004 2 13.15 23 下天乐村1 49.7 0.101 0.029 0.957 0.007 0.204 9 0.005 8 11.61 24 下天乐村2 49.1 0.066 0.025 0.808 0.043 0.197 0 0.005 7 11.86 25 下天乐村3 48.8 0.067 0.025 0.657 0.040 0.184 9 0.005 8 12.55 26 下天乐村4 46.5 0.066 0.025 0.542 0.019 0.185 4 0.006 7 14.80 27 海潮坝1 43.9 0.055 0.026 0.606 0.022 0.177 0 0.005 0 12.96 28 海潮坝2 42.2 0.055 0.026 0.583 0.024 0.187 9 0.005 8 14.66
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表 3 土壤因子分析结果
编号 来源 pH 土壤肥力因子 (mg/kg) 重金属含量(mg/kg) 有机质(%) 全氮(%) 可溶盐 全磷 有机磷 速效钾 铅 镉 砷 汞 铜 1 王家庄村1 7.596 4.33 0.178 1 490 968.32 47.52 275.26 22.69 0.312 1.087 2 0.065 8 60.33 2 王家庄村2 7.678 3.59 0.187 1 480 947.06 96.08 276.99 21.38 0.331 1.579 4 0.074 2 32.11 3 张宋村1 7.521 4.06 0.182 1 540 902.97 56.97 272.66 24.38 0.485 1.539 1 0.065 8 39.87 4 张宋村2 7.539 4.71 0.182 1 240 1 007.62 159.54 268.75 29.42 0.398 1.186 5 0.066 6 53.17 5 列四坝村1 7.549 3.38 0.187 1 740 943.14 137.37 277.30 20.15 0.394 1.142 7 0.100 5 56.80 6 列四坝村2 7.761 2.29 0.068 1 720 1 021.15 310.26 96.76 28.49 0.352 1.317 6 0.097 7 72.33 7 列四坝村3 7.708 2.21 0.057 3 110 836.19 240.07 97.85 16.62 0.403 1.503 6 0.100 5 83.38 8 列四坝村4 7.736 2.85 0.086 1 750 762.26 66.19 96.38 27.69 0.323 1.370 8 0.067 7 96.70 9 列四坝村5 7.712 2.00 0.072 1 730 746.67 184.40 100.16 20.14 0.290 1.473 7 0.063 7 98.09 10 列四坝村6 7.598 2.57 0.079 1 640 901.92 316.88 95.80 29.59 0.338 1.569 1 0.071 9 109.8 11 宏寺村1 7.693 2.80 0.165 740 910.48 104.76 281.28 23.59 0.321 1.543 2 0.095 2 96.14 12 宏寺村2 7.715 3.43 0.185 2 170 1 040.00 140.00 271.18 19.07 0.192 1.538 0 0.078 0 102.5 13 韩家庄村1 7.790 3.77 0.122 1 060 953.40 104.34 262.92 28.23 0.328 1.525 6 0.072 1 93.25 14 韩家庄村2 7.697 3.73 0.181 700 1 011.88 84.26 302.88 18.89 0.218 1.490 7 0.112 6 106.9 15 韩家庄村3 7.623 4.51 0.185 910 109 4.23 35.41 271.39 23.92 0.447 1.495 2 0.112 0 112.6 16 韩家庄村4 7.867 3.84 0.183 1 140 1 073.58 123.58 273.69 19.09 0.185 1.440 3 0.071 7 107.4 17 徐家寨村1 7.527 2.03 0.108 1 470 856.86 124.17 104.98 25.71 0.350 1.417 5 0.069 1 89.17 18 徐家寨村2 7.757 3.91 0.099 540 843.40 205.77 107.86 20.22 0.291 1.403 6 0.069 5 101.8 19 徐家寨村3 7.842 3.87 0.104 730 769.52 68.57 106.03 35.36 0.306 1.369 8 0.074 0 101.4 20 徐家寨村4 7.762 3.57 0.096 1 090 745.63 87.14 104.68 17.93 0.407 1.505 0 0.066 1 109.0 21 曹营村1 7.520 3.20 0.147 750 1 041.18 68.63 209.19 26.03 0.443 1.456 7 0.071 8 103.6 22 曹营村2 7.723 5.25 0.153 1 050 1 066.67 76.47 226.00 22.77 0.283 1.358 1 0.099 6 109.8 23 下天乐村1 7.828 3.28 0.147 730 998.10 145.27 211.06 16.89 0.358 1.384 4 0.100 2 108.9 24 下天乐村2 7.761 4.04 0.149 690 1 400.00 374.26 146.17 17.94 0.440 1.480 4 0.072 1 110.9 25 下天乐村3 7.669 4.38 0.144 780 1 650.98 786.22 144.19 17.89 0.381 2.599 4 0.072 4 109.0 26 下天乐村4 7.662 2.91 0.143 900 1 465.35 553.58 142.82 19.72 0.446 2.313 6 0.071 1 119.7 27 海潮坝1 7.801 4.25 0.144 760 1 007.62 69.62 93.97 21.58 0.460 2.323 9 0.072 0 132.7 28 海潮坝2 7.880 4.57 0.156 340 984.47 173.15 90.37 21.11 0.447 2.340 4 0.071 9 143.8
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表 4 黄芪浸出物、主成分含量与土壤因子间的相关系数
成分 pH值 可溶盐 有机质 全氮 全磷 有机磷 速效钾 浸出物 −0.017 0.046 0.015 −0.371 0.258 0.205 −0.386* 黄芪甲苷 −0.105 −0.297 0.248 0.255 0.019 −0.310 0.388* 毛蕊异黄酮葡萄糖苷 −0.408* 0.592** −0.105 0.300 −0.161 −0.151 0.386* *P<0.05，呈显著相关；**P<0.01，呈极显著相关
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表 5 黄芪浸出物、主成分含量与土壤因子的灰色关联度
成分 pH (r1) 可溶盐(r2) 有机质(r3) 全氮(r4) 全磷(r5) 有机磷(r6) 速效钾(r7) 浸出物 0.918 7 0.667 4 0.776 6 0.740 0 0.860 1 0.602 1 0.625 4 黄芪甲苷 0.981 8 0.675 5 0.799 9 0.749 7 0.858 5 0.599 9 0.637 6 毛蕊异黄酮葡萄糖苷 0.848 2 0.740 4 0.774 0 0.774 0 0.800 4 0.598 2 0.718 1
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