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良性前列腺增生（BPH）是泌尿外科最常见的中老年慢性疾病之一[1]。随着全球人口老龄化趋势的加剧，BPH的患病率逐年升高[2]，据统计，2000年全球约有5 110万BPH患病病例，而到2019年增长至9 400万[3]。我国成年男性的BPH的总体患病率为41.1%[4]，2019年我国BPH新发病例数已达283万例[5]。BPH的组织学特征是前列腺移行区的间质和上皮细胞的增殖，临床表现为尿频、排尿费力、残余尿增多等为主的下尿路症状（LUTS），严重影响中老年人的生活质量，同时也给患者增加了经济负担[6]。随着人民生活水平的提高，BPH患者对提高生活质量的需求也更加迫切。对于早期BPH患者，改善生活和饮食习惯是一线治疗方案，而随着BPH病程的进展，药物治疗是缓解下尿路症状，延缓疾病进程的首选方式。其中，α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂是BPH一线治疗药物。本研究对2019年至2023年样本医院中BPH治疗药物的使用情况和费用负担变化进行回顾性分析，特别是国家药品集中带量采购（简称“集采”）等政策的实施对此类药物使用的具体影响，以期为后续该类药物的临床合理应用提供数据参考。
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本研究数据来源为全国医药信息网（CMEI）2019年1月至2023年12月期间上报药品使用数据的样本医院，共892家，其中，三级医院645家、二级医院247家。根据药理作用和作用部位的不同可将BPH治疗药物分为α受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂、M受体拮抗剂、β3受体激动剂、磷酸二酯酶5抑制剂、中药制剂和植物制剂等。其中，α受体阻滞剂通过阻滞膀胱颈和前列腺部尿道部位的平滑肌表面的α肾上腺素能受体发挥作用，松弛平滑肌，从而缓解膀胱出口梗阻，有效缓解下尿路症状[7]。对于大多数BPH患者，临床医生推荐α受体阻滞剂作为初始治疗药物，通常在首次治疗后数日内即可改善症状，同时长期服用此药对于患者的前列腺体积和血清PSA水平无显著影响。而5α-还原酶抑制剂通过抑制睾酮向双氢睾酮转化所需的5α-还原酶，起到阻断双氢睾酮生成的作用，从而降低体内双氢睾酮的含量[8]。此类药物能够缩小前列腺体积，改善排尿症状和尿流率，达到减缓BPH进展的效果。该类药物长期应用可减小前列腺体积，降低患者前列腺手术的需求。此外，需注意5α-还原酶抑制剂通常需要较长时间发挥缩小前列腺体积的作用，在治疗6~12个月后症状缓解最明显，对于前列腺体积较小的患者可能疗效不佳。目前α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂均是临床应用治疗BPH的主流种类药物，可单独或联合应用[9]。本研究参照《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》[10]纳入以下9种BPH治疗药物：其中6种为α受体阻滞剂，包括选择性α1受体阻滞剂（多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪），高选择性α1受体阻滞剂（坦索罗辛、萘哌地尔、赛洛多辛）。另外3种为5α还原酶抑制剂，包括竞争性5α还原酶抑制剂（非那雄胺、度他雄胺），非竞争性5α还原酶抑制剂（爱普列特）。
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采用描述性分析方法对近5年样本医院使用BPH治疗药物情况进行统计分析，内容包括药品名称、规格、使用数量、年度使用金额等信息。以WHO推荐及相关药品说明书为参照确定药物的限定日剂量（DDD），据此计算其用药频度（DDDs）、日均费用（DDDc）及排序比（B/A）。DDDs=某药物的消耗总剂量/该药的DDD值，DDDs越大表明临床上该药使用频率越高。DDDc =某药物使用总金额/该药的DDDs，DDDc越大表明患者每日用药的经济压力越大。B/A=某药品销售金额排序（B）/该药的DDDs排序（A），B/A可以反映某药用药金额与用药人次的同步性，其比值接近1.0，表明同步性较好，B/A>1表明该药物较便宜，B/A<1则表明该药物较昂贵。
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2019至2023年监测到样本医院使用的BPH治疗药物共9种（通用名称及政策属性详见表1）。其中8种（多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛、萘哌地尔、赛洛多辛、非那雄胺、爱普列特）属于2023版国家医保目录收录品种[11]，但仅有3种药物（坦索罗辛、特拉唑嗪、非那雄胺）共4种规格被纳入了2018版的国家基本药物目录。特拉唑嗪、坦索罗辛、非那雄胺、度他雄胺和赛洛多辛分别进入第二、三、五、九批国家药品集采目录。截至2023年第四季度，9种BPH治疗药物在样本医院的配备情况如图1所示，坦索罗辛、非那雄胺和特拉唑嗪作为基本药物目录品种在样本医院的配备率最高，分别达98.77%、95.40%和61.88%。
表 1 2019至2023年样本医院使用BPH治疗药物的品种及政策属性情况
编号 药品分类及通用名称 基药目录
（2018版）医保目录
（2023版）集采批次
（执行时间）α受体阻滞剂 1 多沙唑嗪 否 常规 − 2 阿夫唑嗪 否 常规 − 3 特拉唑嗪 是 常规 第二批
（2020.06 ）4 坦索罗辛 是 常规 第三批
（2020.11 ）5 萘哌地尔 否 常规 − 6 赛洛多辛 否 常规 第九批
（2024.03 ）5α还原酶抑制剂 7 非那雄胺 是 常规 第三批
（2020.11 ）8 度他雄胺 否 − 第五批
（2021.10 ）9 爱普列特 否 常规 − 
图 1 截至2023年第四季度样本医院BPH治疗药物的配备情况
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2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用金额情况及增速情况见图2和图3。如图2所示，近5年BPH治疗药物使用总金额呈现大幅下降后平稳上升的趋势，其中，2021年总使用金额增速最低，为−41.88%，这可能与样本医院中配备使用最广泛的坦索罗辛、非那雄胺中选第三批国家药品集采目录（2020年11月执行）有关；2021年之后，BPH治疗药物使用金额增速平稳上升，增速由3.49%上升至7.88%。2019年度，样本医院α受体阻滞剂的院均使用金额约为58.4万元，5α还原酶抑制剂的院均使用金额约为35.3万元，两者比例接近6∶4。而至2023年度，样本医院α受体阻滞剂的院均使用金额约为36.8万元，5α还原酶抑制剂的院均使用金额约为15.1万元，两者比例已接近7∶3。从图3中可以看出，2021年前，坦索罗辛和非那雄胺的总体使用金额分列第1名和第2名，且远高于其他药品。2021至2023年，随着坦索罗辛和非那雄胺使用金额的骤降，多沙唑嗪的使用金额位居第1名，坦索罗辛和非那雄胺的使用金额分别位居第2和第3名，爱普列特的使用金额位居第4名，且其呈逐年上升趋势。
图 2 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用金额及增速变化情况
图 3 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用金额变化情况
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2019至2023年样本医院良性前列腺增生治疗药物的DDDs及排序情况见表2、图4。由表2和图4可知，近5年来BPH治疗药物的DDDs整体呈上升趋势。此外，坦索罗辛和非那雄胺的DDDs持续排名前2位，且总占比均超过了78%，可见这两种药品在临床上的使用频率较高，应用较为广泛。
表 2 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDs及排序
药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 多沙唑嗪 1 907 077.13 5.50 3 2 100 947.00 6.28 3 3 289 605.50 8.53 3 3 690 188.75 8.73 3 4 114 056.88 8.65 3 阿夫唑嗪 124 031.18 0.36 8 117 393.68 0.35 8 130 039.91 0.34 8 104 712.44 0.25 8 105 023.69 0.22 8 特拉唑嗪 1 574 817.40 4.54 4 1 691 404.90 5.06 4 1 853 448.60 4.81 5 1 974 935.80 4.67 5 1 969 612.80 4.14 5 坦索罗辛 22 579 954.25 65.08 1 20 873 691.00 62.42 1 22 967 517.25 59.59 1 25 198 064.50 59.64 1 28 186 101.00 59.29 1 赛洛多辛 164 500.00 0.47 7 361 285.75 1.08 6 689 508.75 1.79 6 870 313.50 2.06 6 1 082 145.75 2.28 6 萘哌地尔 307 684.50 0.89 6 250 103.00 0.75 7 232 475.00 0.60 7 177 454.50 0.42 7 202 812.50 0.43 7 非那雄胺 6 535 203.25 18.84 2 6 541 707.03 19.56 2 7 435 363.85 19.29 2 8 170 399.73 19.34 2 9 552 451.93 20.09 2 度他雄胺 11 072.50 0.03 9 9 112.50 0.03 9 16 852.50 0.04 9 21 650.00 0.05 9 16 776.67 0.04 9 爱普列特 1 488 867.50 4.29 5 1 492 525.00 4.46 5 1 930 231.25 5.01 4 2 041 418.75 4.83 4 2 308 650.00 4.86 4 
图 4 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDs变化情况
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2019至2023年不同良性前列腺增生治疗药物的DDDc及排序情况，详见表3和图5。由表3所示，近5年坦索罗辛的B/A值显著高于其他BPH治疗药物，可见该药品经济性较好。除多沙唑嗪和萘哌地尔外，多数良性前列腺增生治疗药物的DDDc呈逐年下降趋势，其中，特拉唑嗪、坦索罗辛、非那雄胺和度他雄胺的DDDc出现较大幅度下降，这可能与它们中选国家药品集采目录有关。由图5可知，近5年来坦索罗辛的DDDc降幅最大，高达78.37%，其次是特拉唑嗪，达77.44%。此外，由于赛洛多辛中选第九批国家药品集采目录（2024年3月执行），其执行影响在本研究数据中尚未体现。
表 3 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDc（元）、排序及B/A
药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年 DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A 多沙唑嗪 4.28 6 2.0 4.28 6 2.0 4.38 6 2.0 4.55 6 2.0 4.55 5 1.7 阿夫唑嗪 4.80 5 0.6 4.79 5 0.6 4.78 5 0.6 4.76 4 0.5 4.73 4 0.5 特拉唑嗪 3.61 8 2.0 1.99 9 2.3 1.08 9 1.8 1.01 8 1.6 0.81 9 1.8 坦索罗辛 4.13 7 7.0 3.65 7 7.0 1.09 8 8.0 0.95 9 9.0 0.89 8 8.0 赛洛多辛 8.18 2 0.3 8.27 2 0.3 8.32 1 0.2 8.23 1 0.2 7.98 1 0.2 萘哌地尔 2.12 9 1.5 2.05 8 1.1 2.10 7 1.0 2.00 7 1.0 2.15 7 1.0 非那雄胺 14.20 1 0.5 12.51 1 0.5 7.12 2 1.0 6.36 2 1.0 5.79 3 1.5 度他雄胺 7.50 3 0.3 7.50 3 0.3 6.92 3 0.3 4.71 5 0.6 3.31 6 0.7 爱普列特 6.02 4 0.8 6.01 4 0.8 6.00 4 1.0 5.99 3 0.8 5.98 2 0.5 
图 5 2019至2023年样本医院中选集采BPH治疗药物的DDDc变化情况
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近5年，坦索罗辛和非那雄胺的DDDs在BPH治疗药物中持续排名第一、二位，多沙唑嗪的DDDs持续排在第三位，分析其原因可能有：①坦索罗辛和非那雄胺作为基本药物目录品种在样本医院的配备率较高；②坦索罗辛和非那雄胺的原研药品（商品名分别为哈乐和保列治）皆于20世纪90年代进入中国市场，患者和临床医师接受程度较高。此外，两种药物常规剂量均为1天给药1次，患者服药依从性较好；③坦索罗辛和非那雄胺皆中选第三批国家药品集采目录，坦索罗辛近五年来DDDc降幅为所有入选药品最高，达78.37%，非那雄胺DDDc降幅为59.20%；④多沙唑嗪作为选择性α1受体阻滞剂，有扩张外周血管，降低外周血管阻力的效果，临床上也可单用或联合其他类型降压药物治疗原发性高血压，因此对于BPH合并高血压的患者是较好的选择[12]。研究表明，同类型的BPH治疗药物在改善患者下尿路症状的效果上未发现明显差异[13,14]，临床医生在选择药物时可综合考虑患者的合并症，对不良反应耐受情况及药物的禁忌证等因素。
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本研究显示，国家药品集中带量采购政策实施后，BPH治疗药物中选品类DDDc显著降低，即该药品价格显著下降，未中标品类的DDDc保持相对稳定。近5年来，特拉唑嗪DDDc由3.61元降至0.81元，坦索罗辛DDDc由4.13元降至0.89元，非那雄胺DDDc由14.20元降至5.79元，度他雄胺DDDc由7.50元降至3.31元，同时上述药品DDDs呈升高趋势，B/A也有不同程度的升高，说明集采后药品销售金额与DDDs同步性更高。由此可见，集中带量采购政策切实减轻了患者的用药负担，BPH实际治疗费用明显节省，这一结论在近5年来BPH治疗药物使用总金额明显下降中也有体现，在坦索罗辛和非那雄胺纳入集采后，2021年BPH治疗药物的使用金额相比2020年下降41.88%。
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综上所述，从2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用数据来看，经过多年发展及临床应用，B/A在各自品类中位居第一的坦索罗辛和非那雄胺占据市场主导地位，从经济性角度来看，α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂两类主流药物的使用较为合理。国家药品集中带量采购政策实施后，BPH治疗药物的用药总金额出现显著下降，国家带量采购与谈判等政策切实降低了患者使用BPH治疗药物的经济负担。
由于CEMI数据库信息源有限，本研究纳入药物未区分病种，可能有部分适应证较广药物用量存在误差；且未纳入中医药及植物类药物，及临床常用于对症治疗的M受体拮抗剂、β3受体激动剂等药物。未来还需继续收集基于具体适应证的BPH治疗药物品种使用情况，对临床药物的联合使用等情况进行研究分析。
Analysis on the use of medicines in treatment of benign prostatic hyperplasia in sample hospitals under the national volume-based procurement policy
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摘要:
目的 探讨国家药品集中带量采购等政策对良性前列腺增生（BPH）治疗药物使用的影响，为临床合理使用BPH治疗药物提供数据支撑。 方法 从全国医药信息网中提取2019至2023年样本医院良性前列腺增生治疗药物的使用数据（涉及892家医院，包括三级医院645家、二级医院247家），分析并比较该类药物的使用金额、用药频度（DDDs）、限定日费用（DDDc）、排序比（B/A）等指标的变化情况。 结果 受相关政策影响，样本医院BPH治疗药物的使用金额呈先大幅下降后平稳上升的趋势、DDDs总体呈逐年上升趋势，而DDDc总体呈逐年降低趋势；坦索罗辛和非那雄胺的DDDs在该类药物中持续排名前2位；坦索罗辛的B/A值显著高于其他BPH治疗药物。 结论 2019至2023年，因国家药品集采等政策的实施，切实减轻了良性前列腺增生患者的经济负担。在α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂两种分类中B/A最高的坦索罗辛和非那雄胺占据BPH治疗药物的市场主导地位，从经济性角度看，良性前列腺增生治疗药物的临床使用相对合理。 -
关键词:
- 国家药品集中带量采购政策 /
- 良性前列腺增生药物 /
- 用药频度 /
- 限定日费用
Abstract:Objective To explore the impact of national volume-based procurement policies on the use of medicines in treatment of benign prostatic hyperplasia （BPH） and provide data support for the rational clinical use of medicines in BPH treatment. Methods Data on the use of BPH treatment medications from 2019 to 2023 were extracted from the Chinese Medicine Economic Information Network （CMEI）, covering 892 hospitals （including 645 tertiary hospitals and 247 secondary hospitals）. The changes in various indicators, including the consumption sum, Defined daily doses （DDDs）, Defined daily dose cost （DDDc）, and the ranking ratio （B/A） of these drugs were analyzed and compared. Results From 2019 to 2023, due to the influence of relevant policies, the overall consumption sums of medicines used in the sample hospitals in BPH treatment showed a trend of decreasing first and then rising steadily. The DDDs showed an overall upward trend, while the DDDc demonstrated a gradual decline. Tamsulosin and finasteride consistently ranked first and second in DDDs. The B/A value for tamsulosin was significantly higher than that of other BPH treatment medications. Conclusion The implementation of national centralized drug volume-based procurement policies and other policies from 2019 to 2023 had effectively reduced the economic burden of patients with benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin and finasteride, which had the highest B/A in the two categories of α-blockers and 5α-reductase inhibitors, dominated the market for BPH treatment. The clinical use of BPH treatment medications was relatively rational. -
超多孔水凝胶（SPF）是一种三维结构的亲水性高分子聚合网格，在水中能够溶胀但不溶解，且因其具有良好的生物相容及生物可降解性，被广泛应用于医学、药学等领域。与传统水凝胶相比，超多孔水凝胶通过致孔剂、模板等方法调整孔隙率，从而改变溶胀速率以及释药速率[1-3]。胰岛素等生物大分子类药物不仅体内稳定性差、易被酶解、生物半衰期短、不易透过生理屏障，故现有给药方式多以注射为主，患者依从性差[4]。有研究显示[5]，超多孔水凝胶承载胰岛素灌胃后可以显著降低大鼠血糖：给药2 h后血糖显著下降，4～6 h降至最低，但12 h即回至最初血糖的80%，说明该制剂起效快但持续时间短，血糖波动大，需频繁给药，患者依从性差。上述情况，结合胃肠道对胰岛素的灭活等原因，本实验拟合成具有缓释作用的聚（丙烯酸-丙烯酰胺）/O-羧甲基壳聚糖[P(AA-co-AM)/O-CMC]互穿网络聚合物超多孔水凝胶（SPH-IPN），以期通过皮下给药包载胰岛素的SPH-IPN后，实现长效、减小血糖波动的目的。
1. 材料与仪器
1.1 材料与试剂
丙烯酰胺（AM）、丙烯酸（AA）、N,N′-亚甲基-双丙烯酸胺（Bis）、过硫酸铵（APS）、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺（TEMED）均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；泊洛沙姆127（PF127，北京化工厂）；O-羧甲基壳聚糖（O-CMC，大连美仑生物技术有限公司）；戊二醛（GA，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；姜黄素（宝鸡国康生物科技有限公司）；牛胰岛素（上海源叶生物有限公司）；十二烷基硫酸钠（SDS）、乙二胺四乙酸二钠（EDTA）、碳酸氢钠、盐酸、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、氢氧化钠均为分析纯，实验用水为去离子水。
1.2 仪器
85-2型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）；恒温水浴锅（余姚市东方电工仪器厂）；透析袋（Viskase，美国）；Nicolet iS50傅里叶变换红外光谱仪（Thermo，美国）；AVANCE III 400核磁共振谱仪（Bruker，德国）；FE28型pH计（Mettler Toledo，美国）；Waters UPLC：二元溶剂管理系统、在线脱气机、自动进样器、PDA检测器（Waters公司，美国）；TTL-DC型多功能氮吹仪（北京同泰联科技发展有限公司）；SHA-B双功能恒温水浴振荡器（常州金坛良友仪器有限公司）。
1.3 实验动物
雄性SD大鼠，体重范围（220±20）g，合格证号：SCXK（京）2017-0002，购自北京斯贝福实验动物科技有限公司，饲养于北京中医药大学动物房。
2. 方法与结果
2.1 超多孔水凝胶（SPH-IPN）的制备[5]
依次向西林瓶中加入50% AM和AA溶液，以10 mol/L NaOH调节pH至5.0。随后再加入2.5% Bis溶液、10% PF 127溶液、20%APS溶液和50 μl 16.7% TEMED溶液，磁力搅拌混匀。室温放置15 min后，逐滴加入 6% O-CMC溶液，使溶液中O-CMC/单体比（w/w）为0.144，迅速加入NaHCO3粉末，搅拌约20 s使其产生气泡，将其置于40 ℃水浴加热5 min，室温固化30 min，即得半互穿网络水凝胶（semi-IPN）。将所得semi-IPN置于GA/O-CMC比（w/w）为2∶10的GA溶液（用0.2 mol/L的盐酸溶液调节pH至1.0）中至将其吸干，室温放置1 h，得粗P(AA-co-AM)/O-CMC超多孔水凝胶（SPH-IPN）。将SPH-IPN置于0.1 mol/L盐酸溶液中，透析5 d，无水乙醇中脱水透析2 d，30 ℃烘干至恒重，干燥密闭保存，即得纯化后的SPH-IPN。
2.2 SPH-IPN的结构表征
将样品充分干燥，KBr压片法制样，使用傅里叶变换红外光谱仪测定500～4 000 cm−1波数的SPH-IPN的IR谱。将样品置于氧化锆样品管（A=4 mm），转速5 000 Hz，固体碳谱测定。
2.3 SPH-IPN的溶胀性能测定
取干燥的SPH-IPN，室温下浸于过量水中（pH 7.0），于不同时间点用筛网取出SPH-IPN，吸去表面残余水后称重，根据以下公式计算SPH-IPN在不同时间点的溶胀比（QS）：
$$ {Q_{\rm{S}}} = \frac{{{W_{\rm{S}}} - {W_{\rm{d}}}}}{{{W_{\rm{d}}}}} $$ 其中，WS为溶胀后SPH-IPN质量（g）；Wd为干SPH-IPN质量（g）。
2.4 SPH-IPN孔隙率测定
采用乙醇替代法测定SPH-IPN的孔隙率[6]。取干燥的SPH-IPN，置无水乙醇中浸泡12 h，取出后吸去表面残余乙醇，称重，根据以下公式计算孔隙率：
$$ {\text{孔隙率}}=\frac{{M}_{2}-{M}_{1}}{\rho V}\times 100\;\text{%}$$ 其中，M1为干SPH-IPN质量（g）；M2为乙醇浸泡后的SPH-IPN质量（g）；ρ为乙醇密度（g/cm），V为SPH-IPN体积（cm3，以游标卡尺测量长方体SPH-IPN的长、宽、高后计算而得）。
2.5 载胰岛素SPH-IPN的制备及含量测定
2.5.1 载胰岛素SPH-IPN的制备
取胰岛素15 mg，精密称定，置10 ml量瓶中，加0.1 mol/L pH 7.4 PBS溶解并定容至刻度，得1.5 mg/ml的胰岛素溶液。称取50 mg SPH-IPN置装有10 ml胰岛素溶液的西林瓶中，37 ℃温浴放置2 h，取出，置烘箱内，30 ℃恒温干燥。
2.5.2 载药量的测定
取胰岛素SPH-IPN适量，研磨粉碎，取20 mg，精密称定，置10 ml量瓶中，加入0.1 mol/L pH 7.4 PBS，定容至刻度。37 ℃温浴2 h，超声10 min，精密量取上清液20 μl注入HPLC仪，记录色谱图，计算胰岛素含量，并根据以下公式计算载药量：
$$ {\text{载药量}}(\%)=\frac{cV}{M}\times 100$$ 其中，c为测得胰岛素的浓度（mg/ml），V为量瓶体积（ml），M为SPH-IPN的质量（mg）。
2.6 载胰岛素SPH-IPN降血糖实验
2.6.1 不同方法载药SPH-IPN的制备
按“2.5.1”项下方法制备载胰岛素SPH-IPN，采用冷冻干燥法将其冻干即得含胰岛素的冻干SPH-IPN。称取空白凝胶200 mg置于1.5 mg/ml的胰岛素溶液37 ℃中溶胀2 h，备用，即得含胰岛素的预溶胀SPH-IPN。
2.6.2 糖尿病大鼠模型的建立
给大鼠喂食高脂饲料（88.8%基础饲料、1%胆固醇、10%猪油和 0.2%胆盐[7]）喂养4周，动物自由进食和饮水，每周记录体重。于喂养的第28天晚禁食，在第29天一次性腹腔注射链脲佐菌素（STZ）35 mg/kg，将一次性注射STZ 3 d后大鼠空腹血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖≥16.7 mmol/L作为成模标准[8]。对照组大鼠则腹腔注射无菌生理盐水（0.3 ml/100 g）。注意测血糖前应禁食12 h，空腹测血糖。造模期间要防止感染，注意消毒。未造模成功的大鼠再次注射STZ35 mg/kg，3 d后测血糖验证是否造模成功。
2.6.3 分组、给药及血糖测定
取糖尿病大鼠12只，按随机数字表分为2组，即模型1组和模型2组；取正常大鼠12只，按随机数字表分为2组，即正常1组和正常2组。模型组1组和正常1组皮下埋植含胰岛素的预溶胀SPH-IPN，模型2组和正常2组皮下埋植含胰岛素的冻干SPH-IPN。给药后分别于1、2、4、6、8、10、12、24、28、32、36、48、60、72 h不同时间间隔大鼠尾部取血0.02 ml，用血糖仪测定血糖值，考察不同时间血糖值的变化情况。
3. 实验结果
3.1 IPN结构表征
3.1.1 傅立叶变换红外光谱（FTIR）
图1为SPH-IPN的FTIR图。在1 651 cm−1处有-COOH的伸缩振动峰，且1 615 cm−1附近无AA和AM的C=C双键吸收峰，说明已聚合成P(AA-co-AM)，SPH-IPN中存在P（AA-co-AM），图中3 335和2 922 cm-1处分别为-O-H和-C-H的伸缩振动峰；1 604和1 416 cm−1处分别为羧酸盐-COO-的反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰；1 086、1 044和1 171 cm−1处分别为O-CMC中糖环羟基-CH-OH、一级羟基-CH2-OH和醚基C-O-C中的C-O伸缩振动峰。以上结果表明SPH-IPN中存在P(AA-co-AM)，还存在的一些杂峰可能是还有一些未反应单体未被除尽。
3.1.2 核磁共振（13C-NMR）
图2为SPH-IPN的13C-NMR图。图中41.926×10−6为P(AA-co-AM)上主链碳原子的化学位移峰；179.499处为羧基碳原子的化学位移峰，说明结构中含有羧基官能团，AA与AM已聚合形成P(AA-co-AM)。
由于制得的水凝胶未找到合适的溶液将其溶解，因此在测定核磁共振图谱时，采用的是固体核磁技术[9]。
综合红外和碳谱结果可知，通过该方法可聚合形成P(AA-co-AM)结构，而该结构又是超多孔水凝胶SPH-IPN的主要结构，由此可说明已成功聚合SPH-IPN。
3.2 SPH-IPN的溶胀性能
图3为不同温度介质中SPH-IPN的溶胀曲线，可见随着温度升高，SPH-IPN的溶胀速率加快，平衡溶胀比增大，原因是温度较高时相互缠绕的聚合物链松开，破坏分子间的氢键，增加链运动，水分子在凝胶骨架内外的扩散速率加快，从而促进了聚合物的溶胀[10]。
3.3 SPH-IPN孔隙率的测定
表1为SPH-IPN孔隙率测定结果，所制SPH-IPN超多孔水凝胶空隙分布均匀。除此之外，与传统水凝胶相比[11]，孔隙率高，更利于药物的释放。
表 1 SPH-IPN的孔隙率测定结果干重M1
(m/g)湿重M2
(m/g)乙醇密度
(g/cm3)体积
(V/cm3)孔隙率
(%)平均值
(%)RSD
(%)0.5425 0.6327 0.816 0.13 85.03 81.63 3.88 0.5751 0.6779 0.816 0.16 78.74 0.5628 0.6621 0.816 0.15 81.13 3.4 SPH-IPN载胰岛素含量测定结果
37 ℃时SPH-IPN溶胀比较大，温度过高易引起胰岛素变性，故选择37 ℃温度载药，胰岛素的载药量试验结果见表2。
表 2 SPH-IPN对胰岛素的载药量试验组 载药量(w/w,%) 平均值(w/w,%) RSD（%） 1 3.13 3.19 1.88 2 3.25 3 3.20 3.5 载胰岛素凝胶降血糖实验
图4是含胰岛素的预溶胀SPH-IPN和冻干SPH-IPN对糖尿病大鼠和正常大鼠降糖作用的比较。图中预溶胀模型组在10 h时血糖值才有所降低，最低值为10 h的16.8 mmol/L，之后血糖又开始慢慢升高；预溶胀正常大鼠组在给药4 h后血糖开始降低，到24 h时血糖达到7.3 mmol/L，之后维持平稳状态；冻干模型组在包埋1 h后血糖便开始下降，血糖值降到6.7 mmol/L，在24 h后血糖开始慢慢升高，冻干正常大鼠组在1 h后血糖降至5.3 mmol/L，之后虽有起伏，但也一直在正常范围内。说明冻干凝胶的降糖作用较预溶胀组好，冻干凝胶在1～24 h时间段内的降糖作用较平稳。
4. 讨论
4.1 SPH-IPN的制备
本实验选用了能够迅速聚合的水溶性原料AA、AM为聚合反应单体；以APS/TEMED为引发体系；PF127为泡沫稳定剂，使产生的泡沫稳定时间更长；NaHCO3为起泡剂；O-CMC在合成过程中作为增稠剂，维持合适的起泡速率，使产生的气泡均匀、稳定，不致产生的气泡过快逸散[12]。采用溶液聚合法制备了含semi-IPN的水凝胶。因为该聚合反应在反应过程中会产生大量热量，这对泡沫的稳定极为有利，因此在常温条件下便能进行聚合反应，条件温和。以pH 1.0的GA溶液交联O-CMC时，可避免过度溶胀对孔隙结构的破坏，且pH 1.0时GA的交联能力较好。除此之外，相较于参考文献[5]，本实验中O-CMC/单体比较高，当O-CMC/单体比为0.144时，虽然可形成具有大量相互贯通孔隙的聚合物，但会导致其溶胀速率减慢，溶胀比降低，从而影响载药量和释药速率。随着溶胀速率减慢，药物溶出速率也相应减慢；随着溶胀比的降低，吸收的药物溶液减少，载药量随之降低。本实验提高O-CMC/单体的目的是希望通过减慢SPH-IPN的溶胀速率，从而尝试制备缓释制剂。
4.2 水凝胶的载药方法
水凝胶的载药方法通常有2种：一是将药物与单体溶液混合，随着单体聚合、交联将药物包埋于水凝胶中[13]；另一种方法为吸附载药，即凝胶在被载药液中溶胀，将载药水凝胶干燥，实现药物包埋[14]。姜黄素属于脂溶性药物，课题组前期研究结果表明，0.5%的SDS对姜黄素有一定的增溶效果；0.1 mol/L pH 7.4 PBS中SPH-IPN的溶胀比较大，对胰岛素具有一定的增溶作用，故分别选用这两种溶剂配制胰岛素溶液。
4.3 超多孔水凝胶的释药性能
文献[5]表明，超多孔水凝胶载药后的释药性能与O-CMC的含量、pH、离子强度、温度等多个因素有关，同时也有可能与载药SPH-IPN的制备过程有关。
笔者曾用SPH-IPN包载姜黄素，并开展探索性实验。结果发现20、40、60目不同粒径的凝胶累积释放率不同，前13 h三者的累积释放率均几乎一样（接近0），13 h后累积释放率逐渐增加，以40目凝胶的效果最佳，48 h后达到6.00%，明显高于其他组，但其释放速度慢，见图5。灌胃给予载姜黄素SPH-IPN后，部分大鼠排泄物中可见载姜黄素SPH-IPN，说明SPH-IPN在体内溶胀速率很慢；而载姜黄素SPH-IPN组和姜黄素原药组，灌胃后大鼠眼眶血中均未检出姜黄素，也进一步体现SPH-IPN未促进姜黄素的吸收。
将载胰岛素SPH-IPN予灌胃给药溶胀很慢，降糖效果极不明显，为延长SPH-IPN溶胀时间，最终考虑将其进行皮下包埋给药。
载胰岛素SPH-IPN皮下包埋给药发现，载胰岛素冻干SPH-IPN组的降糖效果优于载胰岛素溶胀SPH-IPN组，表明载药SPH-IPN的释放性能除与溶胀比有关外，其制备过程也会一定程度影响被载药物的疗效，与文献[5]报道一致。实验中将冻干组和溶胀组均进行包埋，均可延长溶胀时间，但冻干SPH-IPN组的降糖效果优，皮下包埋2 h后表现出明显的降糖作用，相比溶胀组而言，起效时间快（8 h左右）且持续时间长，24 h之内均具有良好的降糖作用。提示我们在制备载药SPH-IPN的过程中应该时刻关注被载药物的活性及稳定性，应在适当的条件下对药物进行包载以提高药物疗效，同时也说明载胰岛素冻干SPH-IPN可作为控释制剂，实现调节大鼠血糖的目的。结合实验结果分析可知，SPH-IPN能够增强药物的稳定性，提高生物利用度，比较适合作为蛋白质药物给药载体。
4.4 SPH-IPN载胰岛素的微针给药展望
文献研究发现，胰岛素经皮给药具有不错的疗效，与皮下给药效果几无差异，且依从性好，成为最新、有效、方便的给药方式。Norduist等[15]将微针贴剂用于胰岛素给药，结果发现，血浆胰岛素浓度变化与传统的皮下注射并无太大差异，但微针贴剂能极大地提高实验大鼠的依从性。无痛中空微针皮内胰岛素给药系统已获得 FDA批准，进入II期临床，相关产品有以色列纳米通道技术公司采用MEMS技术开发的中空微针器具，其中包括用于无痛释放胰岛素薄片与胰岛素微型泵相结合。Liu等[16]将可溶性材料透明质酸制备成负载胰岛素的微针阵列。在体实验发现，负载胰岛素的微针能够在1 h内完全溶解，携带的胰岛素快速释放入体内。
与上述研究及应用相比，本实验的载胰岛素SPH-IPN，释放药物无需微型泵，皮下包埋给药可以24 h内保持平稳、正常的血糖浓度，适合作为一日一次给药的控释制剂。为了提高患者的依从性，进一步研究将载胰岛素SPH-IPN制备为微针阵列的形式，以期得到一种方便、快捷、安全的胰岛素缓释递药系统。
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表 1 2019至2023年样本医院使用BPH治疗药物的品种及政策属性情况
编号 药品分类及通用名称 基药目录
（2018版）医保目录
（2023版）集采批次
（执行时间）α受体阻滞剂 1 多沙唑嗪 否 常规 − 2 阿夫唑嗪 否 常规 − 3 特拉唑嗪 是 常规 第二批
（2020.06 ）4 坦索罗辛 是 常规 第三批
（2020.11 ）5 萘哌地尔 否 常规 − 6 赛洛多辛 否 常规 第九批
（2024.03 ）5α还原酶抑制剂 7 非那雄胺 是 常规 第三批
（2020.11 ）8 度他雄胺 否 − 第五批
（2021.10 ）9 爱普列特 否 常规 − 
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表 2 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDs及排序
药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 多沙唑嗪 1 907 077.13 5.50 3 2 100 947.00 6.28 3 3 289 605.50 8.53 3 3 690 188.75 8.73 3 4 114 056.88 8.65 3 阿夫唑嗪 124 031.18 0.36 8 117 393.68 0.35 8 130 039.91 0.34 8 104 712.44 0.25 8 105 023.69 0.22 8 特拉唑嗪 1 574 817.40 4.54 4 1 691 404.90 5.06 4 1 853 448.60 4.81 5 1 974 935.80 4.67 5 1 969 612.80 4.14 5 坦索罗辛 22 579 954.25 65.08 1 20 873 691.00 62.42 1 22 967 517.25 59.59 1 25 198 064.50 59.64 1 28 186 101.00 59.29 1 赛洛多辛 164 500.00 0.47 7 361 285.75 1.08 6 689 508.75 1.79 6 870 313.50 2.06 6 1 082 145.75 2.28 6 萘哌地尔 307 684.50 0.89 6 250 103.00 0.75 7 232 475.00 0.60 7 177 454.50 0.42 7 202 812.50 0.43 7 非那雄胺 6 535 203.25 18.84 2 6 541 707.03 19.56 2 7 435 363.85 19.29 2 8 170 399.73 19.34 2 9 552 451.93 20.09 2 度他雄胺 11 072.50 0.03 9 9 112.50 0.03 9 16 852.50 0.04 9 21 650.00 0.05 9 16 776.67 0.04 9 爱普列特 1 488 867.50 4.29 5 1 492 525.00 4.46 5 1 930 231.25 5.01 4 2 041 418.75 4.83 4 2 308 650.00 4.86 4
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表 3 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDc（元）、排序及B/A
药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年 DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A 多沙唑嗪 4.28 6 2.0 4.28 6 2.0 4.38 6 2.0 4.55 6 2.0 4.55 5 1.7 阿夫唑嗪 4.80 5 0.6 4.79 5 0.6 4.78 5 0.6 4.76 4 0.5 4.73 4 0.5 特拉唑嗪 3.61 8 2.0 1.99 9 2.3 1.08 9 1.8 1.01 8 1.6 0.81 9 1.8 坦索罗辛 4.13 7 7.0 3.65 7 7.0 1.09 8 8.0 0.95 9 9.0 0.89 8 8.0 赛洛多辛 8.18 2 0.3 8.27 2 0.3 8.32 1 0.2 8.23 1 0.2 7.98 1 0.2 萘哌地尔 2.12 9 1.5 2.05 8 1.1 2.10 7 1.0 2.00 7 1.0 2.15 7 1.0 非那雄胺 14.20 1 0.5 12.51 1 0.5 7.12 2 1.0 6.36 2 1.0 5.79 3 1.5 度他雄胺 7.50 3 0.3 7.50 3 0.3 6.92 3 0.3 4.71 5 0.6 3.31 6 0.7 爱普列特 6.02 4 0.8 6.01 4 0.8 6.00 4 1.0 5.99 3 0.8 5.98 2 0.5
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