下载:
-
食管癌是一种消化道恶性肿瘤，在全球发病率很高且患病人数在逐年上升。2020年全球新发确诊食管癌病例60.4万，因食管癌死亡人数约54.4万，发病率和病死率分别位居全球恶性肿瘤第7位和第6位[1]。我国是全球食管癌发病人数和死亡人数最多的国家，食管癌俨然已成为严重威胁我国国民健康的主要恶性肿瘤之一。在过去的几十年里，食管癌的治疗模式主要是手术切除结合放化疗，但该疗法效果并不理想，预后差，病死率高。近些年，分子靶向治疗和免疫治疗应运而生，打破了食管癌的治疗瓶颈，在食管癌的治疗中发挥重要作用，正逐步成为食管癌的一线治疗方案。本研究综述目前主要的食管癌治疗靶点及其相关靶向药物的研究进展。
-
目前，食管癌治疗策略包括手术切除、放化疗、分子靶向治疗及其组合治疗。由于食管癌致病因素复杂，大部分患者确诊时已是中晚期，无法及时采取根治性手术切除，而传统放化疗在消灭肿瘤细胞的同时对体内正常细胞的损伤较严重，产生的毒副作用较大。分子靶向治疗的出现打破了食管癌传统治疗模式的诸多限制，为患者提供了更多的选择性。分子靶向治疗是一种在细胞分子水平上使用靶向特定分子的药物来阻断癌细胞生长和扩散的治疗方式，因为药物针对已经明确的致癌位点，进入体内特异性结合靶点发挥作用，所以也被称作“生物导弹”。理想的靶点对于癌症分子靶向治疗的成功至关重要。通常来说，能够区分癌症细胞和正常细胞的基因，可作为分子靶向药物开发的靶点。近年来，可用于食管癌分子靶向治疗的靶点主要包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）、细胞紧密连接蛋白CLAN18、哺乳动物雷帕霉素（mTOR） 、酪氨酸激酶受体（MET）以及凋亡抑制蛋白(XIAP)等。
-
EGFR是ErbB受体酪氨酸家族的成员之一，由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域3个部分组成，其中胞外结构域又包含Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 4个亚域。EGFR属于酪氨酸激酶受体，能引起下游酪氨酸激酶活化。大量研究表明，EGFR的异常表达会加速肿瘤进展[2]。食管鳞状细胞癌（ESCC）中EGFR高表达的频率较高，约为60%~70%，并且是患者不良预后的独立危险因素[3]。因此，以EGFR为靶点的药物可能会对食管癌的临床治疗产生积极的影响。
西妥昔单抗（cetuximab）是对EGFR具有高亲和力的人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，它主要通过与EGFR的结构域Ⅲ相互作用，竞争性阻碍内源性表皮生长因子和其他配体与EGFR结合，阻断细胞内信号传导通路，抑制肿瘤进展。Ruhstaller等[4]在一项临床试验中比较了可切除食管癌患者术前辅助治疗和术后辅助治疗中西妥昔单抗加入与否对疗效以及预后的影响，结果发现西妥昔单抗可显著改善病灶的局部区域控制，且没有增加不良事件的发生率。根据Huang等[5]的报道，在多模式治疗中，加入西妥昔单抗可显著提高转移性食管癌患者的缓解率和疾病控制率 （DCR）。Suntharalingam 等[6]在一项临床试验中评估西妥昔单抗联合同步放化疗对食管癌非手术治疗患者的益处，结果发现西妥昔单抗的使用并未改善患者的总生存期（OS）。这些研究表明，西妥昔单抗是一种安全的治疗选择，但仅针对特定食管癌患者群体获益。尼妥珠单抗（nimotuzumab ）是一种抗EGFR的人源化单克隆抗体，其作用机制与西妥昔单抗相似。Lu等[7]研究发现，在标准紫杉醇和顺铂治疗局部晚期不可切除ESCC中添加尼妥珠单抗是安全有效的，患者的客观缓解率（ORR）和OS显著改善，无毒性积累且耐受性良好。
吉非替尼（gefitinib）与厄洛替尼（erlotinib）都是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，均属于小分子化学药物，都是通过抑制酪氨酸激酶自身磷酸化阻止EGFR激活来发挥抗肿瘤作用。Dutton等[8]研究发现，与安慰剂相比，吉非替尼作为食管癌的二线治疗药物并不能改善患者的OS，但对一些预期寿命较短难以手术治疗患者的姑息治疗有益。此外，研究发现扩大淋巴结照射联合厄洛替尼能够显著降低无法手术ESCC的局部复发，同时进行放化疗可改善局部晚期ESCC的长期生存率[9]。因此，吉非替尼、厄洛替尼联合放化疗对食管癌患者有一定疗效，值得进一步验证。
-
VEGF是一种重要的细胞因子，在调节血管生成方面发挥关键作用。人体VEGF家族共包括8个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、胎盘生长因子（PLGF）以及内分泌腺源性血管内皮生长因子（EG-VEGF）。VEGFR有3种类型，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF与VEGFR的相互作用可触发一系列级联反应，导致血管的通透性发生变化，促进细胞增殖、迁移与存活。研究发现VEGF的表达与食管癌患者的进展和预后密切相关，因此靶向VEGF和VEGFR的药物有可能改善食管癌患者的疾病状况[10]。
雷莫芦单抗（ramucirumab）是针对VEGFR-2的全人源IgG1单克隆抗体，可阻断VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D与VEGFR-2的结合。REGARD研究评估雷莫芦单抗单药治疗既往经一线含铂或含氟嘧啶化疗的晚期胃食管结合部癌的疗效，结果显示接受雷莫芦单抗治疗患者的OS显著高于安慰剂组[11]。RAINBOW临床试验研究雷莫芦单抗加紫杉醇对比安慰剂加紫杉醇治疗晚期食管腺癌或胃食管结合部癌的疗效，结果显示雷莫芦单抗的加入显著提高了患者的OS[12-13]。综上所述，多项研究支持使用雷莫芦单抗或使用雷莫芦单抗联合紫杉醇作为晚期胃食管结合部癌的二线治疗方案。
阿帕替尼（apatinib）是我国自主研发的新型酪氨酸激酶抑制剂，具有高度选择性，可与VEGFR-2相互作用。Li等[14]研究阿帕替尼单药治疗不可切除的转移性食管癌患者或化疗难治性食管癌患者的有效性及安全性，结果显示使用阿帕替尼作为食管癌的二线治疗有效，且与治疗有关的不良反应均在可接受范围内。该研究表明，如果能控制好原发性肿瘤进展，不严重侵犯气管、支气管或危及主要血管时，使用阿帕替尼有希望成为化疗难治性ESCC患者安全有效的二线治疗或部分患者更高级别的治疗方法[14-15]。
-
HER-2属于ErbB家族的成员，是一种定位于细胞膜表面的酪氨酸激酶，参与细胞生长和分化，是促进肿瘤发展的重要信号传导分子。HER-2高表达的频率在不同类型的肿瘤中有所不同，但普遍与不良预后相关[16]。
曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种针对 HER-2 的人源化单克隆抗体。 TOGA实验评估了曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗治疗HER-2阳性晚期胃食管结合部癌患者的疗效与安全性。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗能显著延长患者的中位OS，两组不良事件发生率相似[17]。此外，Doi等[18]研究发现，曲妥珠单抗单药在HER-2低表达的晚期胃食管结合部癌的治疗中也可以改善和控制大多数患者的疾病发展。Makiyama等[19]研究发现，曲妥珠单抗联合紫杉醇对一线化疗后无效的HER-2阳性晚期胃食管结合部癌患者无益。虽然曲妥珠单抗已获批为治疗HER-2阳性食管腺癌患者的一线治疗药物，但与其他疗法的联合治疗仍需要临床试验进一步研究。
拉帕替尼（ lapatinib ）是一种口服的，可同时阻断EGFR与HER-2的双酪氨酸激酶抑制剂。研究发现，拉帕替尼与紫杉醇联合使用具有高度协同作用，可显著降低ESCC细胞中EGFR和HER-2的磷酸化，阻断下游信号分子AKT和MAPKs的激活，降低ESCC细胞的侵袭和迁移能力[20]。LOGiC临床研究发现，在XELOX化疗方案（卡培他滨+奥沙利铂）的基础上添加拉帕替尼并不能延长HER-2阳性晚期胃食管腺癌患者的OS，但亚组分析发现，在亚洲人群和一些年轻患者的治疗中添加拉帕替尼，OS有一定的获益，提示未来可针对这方面的相关性作进一步深入研究[21]。
-
claudin蛋白是一种正常的上皮紧密连接蛋白，是参与细胞间黏附、维持细胞极性的重要物质。claudin18.2属于CLDN18的一个亚型，在正常的胃黏膜上皮紧密连接的细胞中低表达，但在多种肿瘤细胞中显著上调，且提示与不良预后相关[22]。
佐妥昔单抗（zolbetuximab）是首个针对Claudin 18.2的嵌合型单克隆抗体。临床前研究结果表明，佐妥昔单抗具有良好的安全性和有效性[23]。MONO研究证明佐妥昔单抗单药治疗对Claudin18.2阳性晚期胃食管结合部腺癌患者具有良好的耐受性和活性[24]。FAST系列研究发现，与单独使用化疗方案EOX（表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨）相比，在一线EOX治疗中添加佐妥昔单抗可显著延长转移性Claudin18.2阳性胃食管结合部腺癌患者的无进展生存期（PFS）和OS，使患者维持更长时间的良好生活质量[25-26]。因此，佐妥昔单抗与一线化疗药物联合治疗Claudin18.2阳性晚期胃食管腺癌可能是一种不错的选择。
-
MET是一种酪氨酸激酶受体,也是目前唯一已知的肝细胞生长因子（HGF）的受体。研究证实HGF及c-Met在各种类型的癌症中高表达，且普遍与不良预后相关。它们主要通过激活RAS-MAPK及PI3K-AKT信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。研究发现， MET高表达与食管癌的侵袭转移、临床分期和不良预后密切相关[27]。因此，许多靶向HGF/c-Met途径的药物也在开发应用于食管癌的治疗。
利妥木单抗（rilotumumab）是一种针对HGF的全人源化IgG2单克隆抗体,可选择性靶向和中和HGF，从而阻止下游信号通路的异常激活。一项Ⅱ期临床研究结果显示，利妥木单抗联合表柔比星、顺铂和卡培他滨（ECX）治疗晚期胃食管结合部癌比安慰剂加 ECX 具有更好的活性，但外周水肿、中性粒细胞减少、贫血等不良反应的发生率高于安慰剂组[28]。而RILOMET-1 Ⅲ期临床研究结果显示，与ECX相比，利妥木单抗联合ECX对晚期胃食管结合部癌患者并无益处[29]。因此，利妥木单抗对改善MET 阳性胃食管结合部癌患者的临床研究仍然需要进一步确证。
-
哺乳动物雷帕霉素（mTOR）是一种丝-苏氨酸蛋白激酶，主要通过PI3K/AKT/mTOR途径调控细胞增殖、存活、代谢及蛋白质合成等多种生理功能，该途径的失调与肿瘤的发生和发展密切相关。Chuang等[30]研究发现磷酸化哺乳动物雷帕霉素蛋白(p-mTOR)表达与 ESCC 临床分级相关。体外实验证明，mTOR通路在大多数ESCC中存在异常激活，mTOR和p-mTOR 的高表达被证实是影响ESCC总体生存率的独立不良预后因素[31]。
依维莫司(everolimus)是mTOR的口服蛋白激酶抑制剂，体内外研究证明，作为单药或与顺铂联合使用均对ESCC具有抑制效果，可能是一种有前景的抗ESCC药物[32]。
-
凋亡抑制蛋白（IAP）是一类具有抑制细胞凋亡功能的同源性蛋白家族。X 连锁凋亡抑制蛋白 （XIAP）是IAP家族最具特征、作用最强的成员。XIAP可以通过其BIR、RING结构域直接结合并抑制胱天蛋白酶-3、7、9发挥抗凋亡作用，也可以通过RING结构域自身调节使胱天蛋白酶泛素化阻断凋亡通路[33]。XIAP在多种恶性肿瘤中高表达[34]。Peng等[35]研究发现，XIAP基因多态性（rs8371和rs9856）与ESCC易感性相关，rs8371多态性可作为改善 ESCC 患者临床疗效和预后的指标。Dizdar等[36]也证明XIAP可以作为ESCC的预后标志物。Jin等[37]研究发现，XIAP可能通过激活TGF-β介导的上皮间充质转化来促进ESCC的迁移，同时证明XIAP高表达与ESCC的不良预后显著相关。因此XIAP可能是ESCC治疗的一个新的潜在靶点。
-
除了靶向食管癌细胞的内在信号外，免疫治疗也是食管癌治疗的一个热门研究领域，其主要是通过增强免疫细胞的功能和特异性来抑制癌症进展。通常，抗原呈递细胞，特别是树突状细胞，可以识别和加工肿瘤细胞的表面抗原，并将其呈递给T或B淋巴细胞以产生适应性反应，该适应性免疫反应对于肿瘤细胞的清除发挥着至关重要的作用。然而，肿瘤细胞可以通过多种方式来逃避免疫攻击。比如通过表达免疫检查点蛋白分子抑制T细胞免疫来逃逸T细胞的监视和攻击。近年来，食管癌的免疫治疗得到了飞快的发展，它可以重建免疫细胞的识别和杀伤能力防止肿瘤细胞免疫逃逸，从而使免疫反应正常进行。目前，食管癌的免疫治疗主要涉及程序性细胞死亡受体1（PD-1）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。
-
PD-1是CD28受体家族的成员之一，作为一种共抑制受体在肿瘤特异性T细胞上高度表达。研究发现，PD-1在T细胞上的持续表达会导致T细胞衰竭[38]。PD-1的配体PD-L1在人类的多种癌细胞中表达，通过与T细胞上的PD-1结合逃避自身机体免疫系统的杀伤作用。因此，当阻断T细胞上的PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1结合时，机体就可以有效地启动免疫系统发挥抗肿瘤作用。目前，PD-1/PD-L1抑制剂单独治疗食管癌表现出良好的疗效和安全性，常用药物包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和特瑞普利单抗（Toripalimab）等。
帕博利珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，可结合PD-1受体并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。他是首个获得 FDA 加速批准靶向PD-1的抑制剂,也是国内首个获批一线治疗食管癌的 PD-1单抗。KEYNOTE-028 IB期临床研究结果首次证实了帕博利珠单抗在治疗晚期食管癌方面的疗效和安全性[39]。KEYNOTE-180临床试验进一步证实了帕博利珠单抗对既往治疗过的晚期食管癌患者具有持久的抗肿瘤活性和可耐受的安全性[40]。Janjigian等[41]在一项临床试验中证明，将帕博利珠单抗添加到曲妥珠单抗并与化疗药物联合用于HER-2阳性晚期胃食管结合部癌和食管癌患者效果极佳，比此前曲妥珠单抗联合化疗方案报道的数据提高了近 70%。
纳武利尤单抗也是针对PD-1受体的全人源IgG4单克隆抗体。CheckMate-577临床试验结果显示，纳武利尤单抗治疗经过手术切除后未达病理完全缓解的食管癌及胃食管结合部癌患者后，患者的无病生存期（DFS）显著延长，超过安慰剂组2倍[42]。CheckMate-648 Ⅲ期临床试验评估了纳武利尤单抗联合化疗（n=321）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab，n=325）和单纯化疗（n=324）3种方案治疗晚期ESCC的疗效和安全性，结果显示无论肿瘤PD-L1表达状态如何，纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗的一线治疗均比单独化疗显著延长患者的OS[43]。纳武利尤单抗在食管癌辅助治疗及一线免疫治疗适应证方面已在中国获批。
卡瑞利珠单抗是一种国产的具有高亲和性的人源化抗PD-1单克隆抗体，其联合化疗治疗中晚期ESCC在缩瘤降期、诱导病理缓解和安全性方面都表现出色。Yang等[44]的研究显示，卡瑞利珠单抗与白蛋白紫杉醇、卡铂联合治疗II-IIIA期ESCC患者治疗的ORR高达90.5%，DCR达到100%。这种免疫联合化疗的方案已在我国获批用于一线治疗晚期ESCC患者。除此之外，替雷利珠单抗、特瑞普利单抗和信迪利珠单抗都是针对PD-1的单克隆抗体。这些PD-1抑制剂与化疗联合在一线治疗晚期或转移ESCC患者的治疗上展现出突出的优势与安全性，且获益与否不受PD-L1表达水平影响。
-
CTLA-4是CD28 受体家族的第2个成员，仅在T细胞中表达。CTLA-4可竞争性阻断CD28与其配体的结合，传递抑制信号，阻断T细胞活化，造成肿瘤细胞的免疫逃逸。研究发现，CTLA-4的表达水平在食管癌中显著上升[45]。因此，靶向CTLA-4的抑制剂可阻断CTLA-4对T细胞活化的抑制作用，增强特异性抗肿瘤的免疫反应。
伊匹木单抗是一种全人源IgG1单克隆抗体，可阻断 CTLA-4 以增强抗肿瘤免疫反应。一项Ⅱ期临床试验评估了伊匹木单抗单药治疗与最佳支持治疗对一线化疗后达到病情稳定的晚期转移性胃食管结合部癌患者的疗效[46]，结果与最佳支持治疗组相比，伊匹木单抗单药治疗患者并没有获益。曲美木单抗（Tremelimumab）是全人源化的IgG2单克隆抗体，一项Ⅱ期临床试验研究了曲美木单抗作为食管腺癌患者二线治疗的可行性，结果显示仅少数患者获益[47]。因此，靶向阻断CTLA-4与抗原相结合用于食管癌的治疗仍需要进一步深入研究。
-
食管癌是一种高度异质性肿瘤，其起源、分子特征和独特的肿瘤微环境均会影响临床治疗效果。目前，根据临床分期，早期食管癌的主要治疗方式仍然是手术根治性切除，中晚期患者术后辅助放疗和化疗，晚期和转移性食管癌的标准治疗方法是化疗，但由于食管癌初诊时大多数患者已失去最佳手术根治性切除机会，而放化疗又存在严重不良反应和耐药性问题。因此，迫切需要进一步优化治疗方案。
分子靶向治疗和免疫治疗的发展正如火如荼，方兴未艾，它们的出现为过去几十年食管癌以手术联合放化疗为主的治疗模式带来了全新的突破。在分子靶向治疗领域，使用抗EGFR或VEGF的抗体或口服TKIs产生了令人鼓舞的结果，目前已有靶向HER-2和VEGFR的药物批准用于治疗转移性食管癌。除此之外，许多研究还显示其他多种分子靶向药物在食管癌的治疗中表现乐观，有望进一步纳入临床一线治疗方案。但是，在将靶向药物用于改善治疗结果时，我们不可忽视其可能带来的弊端，如靶向治疗成本高，容易发生耐药性，联合放化疗比单药治疗不良事件的发生率更高，药物调控的信号通路交叉容易引发其他并发症等。除此之外，如何精准筛选能获益人群也是困扰分子靶向治疗临床应用的难题之一。在免疫治疗领域，该疗法已在不同类型的食管癌中显示出治疗潜力，但个体患者的反应差异很大，只有小部分患者在基于PD-1/PD-L1的治疗中受益。因此，如何精准筛选获益人群是食管癌患者接受免疫疗法亟待解决的问题。肿瘤微环境极其复杂，食管癌的治疗可以考虑将不同的免疫疗法或药物与某些常规治疗方法相结合，这样可以最大限度地提高治疗效果，如免疫治疗与放疗或化疗相结合即是一个值得探索的方向。目前，免疫治疗和分子靶向治疗的联合疗法也已经粗有眉目。当然，针对各类基因靶点及其靶向药物以及新的免疫受体的开发仍然是未来食管癌治疗的关键，也是食管癌实现精准治疗的方向。因此，未来亟需大量的基础和临床研究来解决这些难题，为患者提供最佳的治疗策略。相信随着新的靶点不断发现，未来将会出现越来越多针对食管癌的新型治疗方法，最终实现该病的有效控制和治愈。
Research progress on targeted therapy and immunotherapy for esophageal cancer
-
摘要: 食管癌是一种在全球发病率和致死率都极高的恶性肿瘤，其致病因素复杂、多样，早期无明显症状，大部分患者在初诊时已是中晚期，预后差。常规手术切除结合放化疗的治疗模式已经不能满足当前疾病的治疗需求，亟需寻找新的治疗策略。分子靶向治疗和免疫治疗是近些年兴起的新型治疗方法，打破了食管癌的治疗瓶颈，已经成为食管癌治疗的重要组成部分。该研究就目前食管癌分子靶向治疗和免疫治疗的主要靶点及其相关靶向药物的研究进展进行综述，为精准医学在食管癌领域的应用提供借鉴。Abstract: Esophageal cancer is a malignant tumor with high incidence and mortality rate in the world and its pathogenic factors are complex and diverse. There are no obvious symptoms in the early stage, and most patients are in the middle to late stage at the initial diagnosis. The prognosis of esophageal cancer is poor. The treatment mode of conventional surgical resection combined with chemoradiotherapy can no longer meet the current treatment needs of disease, and new treatment strategies are urgently needed. Molecular targeted therapy and immunotherapy are new treatment methods that have emerged in recent years, which have broken the therapeutic bottleneck and have been proven to play important roles in the treatment of esophageal cancer. The current research progress of the main targets and their related targeted drugs in molecular targeted therapy and immunotherapy for esophageal cancer were reviewed in this article, which provided reference for the application of precision medicine in the field of esophageal cancer.
-
Key words:
- esophageal cancer /
- molecular targeted therapy /
- immunotherapy /
- molecular mechanisms
-
随着医疗改革的深入，针对药品与医用耗材的“两票制”“零加成”“集中带量采购”等新医改政策的施行，医院的运营环境发生了很大的变化。如何提升临床医疗服务内涵与质量、控制医疗成本，成为目前公立医院工作调整的重点。当前一些大医院已经普遍地导入了供应-加工-配送(supply processing distribution mode, SPD)的供应链模式，对于降低医院药品和医用耗材采购成本、减轻院内配送负担、降低医院库存资金占用、提升药品和医用耗材精细化管理水平，发挥了积极的作用[1-2]。由于外部SPD服务商介入院内服务和管理，影响了传统的医院药品和医用耗材管理体系[3]。
本研究通过对实施SPD供应链前后，医院药品和耗材的20项主要管理职能的履行效率和管理实施成效的变化进行调研、打分、评估，并进行统计分析，以期评估SPD供应链实施后对医院各项职能的影响，从而提出可能的解决策略和建议。
1. 医院药品和耗材管理导入SPD供应链模式的动因与成效分析
传统的药品和耗材管理模式，由医院根据自己业务需要自行采购、储存保管和配送到临床，往往存在着技术手段落后、信息化水平较低、成本控制困难等问题。主管科室忙于应对数量众多的供应商的订单、收发货、院内配送、结算等烦琐工作，在加强药品、耗材精细化管理和采用系统科学的方法持续降低耗材成本方面的工作力量较为薄弱[4-5]。为改善传统管理模式带来的一系列问题，提升医院管理效率，降低医院运营成本，许多医院尝试导入SPD供应链管理模式[6-7]。目前，较为成熟的SPD供应链管理模式，是SPD供应链的商业公司在医院的指导下，站在医院的立场，链接医院与上游厂商，实施整合的采购管理与服务[8]；在院内运营中，对科室请领与物资发放等核心业务流程、信息系统、仓储设施设备、临床及手术室的智能存取设施等，实施改进和优化；通过医院管理信息系统、物资管理系统、SPD管理系统的互联互通，实现从采购到临床使用的全程可追溯[9]。
2. 调研方法与数据结果
本研究对上海地区实施药品和医用耗材SPD模式的9家三级医院和大型专科医院进行调研分析，根据申康医疗发展中心公布的各家医院医疗数据，采用调查问卷的形式，对医院药品和耗材管理过程中涉及的20项主要管理职能的履行效率和实施成效进行打分，取平均值，然后进行统计分析，评估实施SPD供应链后，各家医院各项管理职能的变化。结果如表1所示。
表 1 医院药品和医用耗材管理职能的履行和能力变化管理职能 传统模式 SPD模式 资源投入
变化管理能力变化 新产品准入 医院负责流程管理，并负责寻源、供应商谈判工作 医院负责院内流程管理；SPD运营商参与寻源，并与医院确认的供应商进行价格谈判 减少 强化 供应商评估 医院定期对供应商服务态度、送货及时性和耗材价格进行评估 医院对SPD服务商进行评估，SPD服务商对供应商进行评估 持平 强化 医保类药品和耗材价格谈判 医院根据阳光平台红黄线监控对耗材价格进行降价谈判 医院主导或指导下SPD服务商实施 减少 强化 药品和医用耗材临床试验的管理 根据使用科室或部门的使用申请，药剂和耗材管理部门组织实施 医院负责临床应用前试用的流程管理，SPD服务商提供药品、耗材和发放试用，收集试用情况反馈 减少 强化 日常采购订单处理 医院负责处理日常采购订单的记录 医院物资系统与SPD服务商系统对接，基于临床申领需求，SPD服务商负责日常采购订单操作 减少 强化 资质证照管理 医院负责供应商及产品资证证照的收集、存档、效期管理 SPD服务商根据GSP管理要求，对资质证照管理，设备科监管 减少 强化 耗材验收管理 医院依据GSP及医院管理要求，对产品进行验收 SPD服务商进行验收入库，院内SPD人员对送达医院的产品进行二次验收 减少 强化 药品和医用耗材进货查验记录管理 药剂和耗材管理部门负责 SPD服务商管理进货查验记录，现场存档，医院监管和定期检查 减少 强化 院内一级库管理 医院负责一级库的库存和出入库作业管理 SPD服务商负责一级库库存和作业管理；医院不承担库存资金占用 减少 强化 临床二级库管理 临床科室负责二级库的库存管理和数据统计，医院监管 临床科室负责二级库产品出入库管理；SPD服务商负责二级库库存效期和退换货管理 减少 强化 院内配送 医院管理院内一级库发放药品、耗材，药剂科和设备科组织人员配送至科室或临床来一级库领取 SPD服务商负责向临床科室实施定期和临时配送，参与临床二级库货物整理上架 减少 强化 发票对账 医院管理供应商的发票对账和结算工作 医院对SPD服务商提供的发票和系统出库数据、院内配送单据进行核查对账 减少 强化 阳光平台数据管理 医院管理供应商在阳光平台的授权、议价和发票信息上传 医院授权并指导SPD服务商进行阳光平台发票上传操作，SPD服务商协助对阳光平台上传数据和院内收费数据进行对照分析 持平 强化 物资系统字典表维护 医院管理药品、物资系统字典表的新增和禁用，并确保产品与代码一一对应 SPD负责产品与物资系统字典表的对应关系核对，医院负责药品、物资系统字典表的维护操作 持平 强化 高值耗材介入追溯管理 耗材管理部门负责红十字会高值耗材追溯系统的维护、高值耗材的扫描和数据统计，临床负责高值耗材的盘点和出入库记录 医院加强高值耗材实际使用和数据分析管理；SPD服务商负责红十字会系统的扫描录入、高值耗材出库明细与病人已用耗材明细的核对 持平 强化 耗材临床库存差异和计费差错管理 设备科负责监督、检查 医院引入基于RFID的智能存储设备、实施药品和医用耗材计费标签扫码确费等，完善临床库存差异和计费差错的管理手段 增加 强化 临床不良反应事件管理 临床发现药品、耗材使用中的问题，上报至药品和耗材管理部门，医院进行事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案和上报药监局 SPD服务商参与配合事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案 持平 强化 应急物资管理 医院负责采购、存储和发放应急物资 医院强化应急物资的采购计划和临床发放管理，SPD服务商发挥其渠道优势和院外物流中心储备能力优势，参与应急物资供应管理 增加 强化 临床耗材申领预算审批和耗占比管理 医院基于系统数据分析来审核临床提交的月度/季度耗材预算，并制作每月/季度各科室药品、耗材占比分析报告 SPD服务商提供分析数据支持，不参与具体管理流程 增加 强化 药品和医用耗材超常使用预警 医院负责对超出常规使用的药品和医用耗材及时进行预警 SPD服务商不参与 增加 强化 上述20项管理职能中，有11项药剂科和设备科的履职精力和资源投入普遍减少，主要为药品、耗材的日常供应操作管理；有5项持平；在药品、耗材成本与预算管理、应急物资管理等4项职能上加大了精力投入，从“医院+SPD供应链的整体”来看，各项职能的管理能力均得以加强。调研发现，引入SPD供应链后，药品和耗材的采购和管理更多的聚焦于耗材成本精细化管控和耗材管理与临床服务标准的提升，大大节约了运营成本，提升了医院的运营效率。
3. SPD供应链实践过程中存在的典型问题分析
SPD模式下，医院药品和耗材原有的管理体系从组织、流程、信息系统，到服务评价和绩效考核，难以直接覆盖对新模式及服务商的管理，同时伴随实践的深入和医改的深化，一些问题会逐步暴露出来。
3.1 规章制度与流程体系未及时更新
在院内药品、耗材管理体系中引入SPD供应链这一新的参与者之后，医院引入了与SPD供应链配套的管理和作业流程，这些流程往往集中在以SPD供应链为作业主体的环节，一些医院并未及时修订完善原有的规章制度和流程。
3.2 院方与SPD供应链运营方的角色权限、责任定义不够清晰
典型的包括对于发生在院内流转环节的物权责任边界定义含糊，不仅包含院内各部门、科室的责任，也包含院方与SPD供应链运营方及其上游供应商直接的物权责任界定；在信息系统对接和日常作业中对信息安全和敏感数据缺乏完备的权限分配和保密细则约定。
3.3 面向SPD供应链药品、耗材供应的服务评估与绩效考核缺乏针对性
大多数案例中，院方对SPD服务商的考核管理尚未形成体系并清晰纳入药品、耗材主管部门的工作职责范围，也未建立与医院药品、耗材管理目标相对应的专门的SPD供应链服务评估与绩效考核体系。
3.4 对SPD供应链运营商的定位局限
从服务范围看，大多数项目将SPD供应链运营商局限在药品和医用耗材的供应，对于办公用品、小型设备等可共享流程和作业资源的领域还存在成本和效率挖潜空间。
从药品和耗材的品牌和渠道决策看，鉴于质量与服务的担忧等因素，院方普遍未向SPD供应链运营商放权，SPD供应链运营商往往停留在按照院方既定的品牌和渠道决策进行采购执行，很少能主动提供更低成本的替代方案。
4. 对策分析
4.1 通过SPD供应链模式导入完善医院药品和医用耗材内控体系
实施SPD供应链模式，是梳理和提升医院自身药品和医用耗材内控管理体系的一个契机[10-11]，做好此项工作需要注意5个要点：①管住人。在原有制度和流程中进行更新和修订，将SPD供应链运营商各岗位和人员纳入医院管理体系中，包括人员招聘、培训、考勤、考核、行为规范等，均需以SPD供应链运营商备案审批的方式纳入到院方的管理范围中。②管住事。需要针对SPD模式的服务解决方案，对医院原有制度和流程进行修订或增补，避免SPD供应链服务流程游离于医院内控体系之外。③管住风险与责任。在制度和流程体系再造中，对风险与责任（比如涉及合规及人财物的各类风险问题、产品质量责任、安全生产责任、物权责任、信息安全责任等）需要尽可能用细化的书面形式描述，对常见问题需要进行穷举式约定，并对实践中发生的无法沿用原有制度和流程进行责任判定和操作指引的问题进行及时更新增补[12]。④制度与流程先行。做好事前控制，这一点非常重要，对于已经实施SPD模式的医院，也要力求做到在引入新的服务方案时，比如新增某种针对手术室的服务方案，先行编制和颁布详细的制度和流程[13]，并开展培训。⑤及时更新。在内控体系中往往第一个文件就是“关于制度的制度” “关于流程的流程”，制度和流程的版本需要根据实际管理与作业的需求和变化进行及时更新，这一点在实践中极易被忽视。
4.2 建立完善的SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系
对SPD供应链运营商的绩效考核，根本目的在于找到需要坚持的优点和需要改善的问题，参照医院耗材主管部门自身的工作目标，形成下一阶段SPD供应链运营商的工作目标和重点工作计划。医院对药品、耗材主管部门的考核指标与考核办法不能直接套用于SPD供应链运营商。建立SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系需关注如下3个方面的内容：一是建立日常的检查与自查制度；二是建立量化指标体系，对产品供应、服务品质、数据准确性、成本控制等进行定期（半年度）评估；三是进行定期的（年度）服务满意度问卷调查，访谈调查对象应涵盖临床科室（产品供应、产品质量和人员服务）、安保部门（安全生产）、信息部门（信息安全、系统对接）、上游厂商等。
4.3 从发展的视野对SPD服务商进行新的定位
4.3.1 拓展SPD服务商的服务范围
对于经实践检验具备药品和耗材服务能力的SPD供应链运营商，院方可以逐步将小型医疗设备、后勤办公用品等纳入其服务范围，以进一步降低医院成本[14]。
4.3.2 进一步发挥SPD供应链运营商及SPD模式在降低药品、耗材成本中的作用
为充分发挥SPD供应链运营商在产品、渠道、采购规模方面的优势能力[15]，需要给予其在产品进院决策流程中的清晰目标、责任和对应的权力。可以将供货渠道从院方审批/审核制转变为备案制为起点，即院方决策确定产品品牌后由SPD供应链运营商确定价格最优的供货渠道，然后逐步要求SPD供应链运营商提供不同品牌的效价比/性价比分析，让其适度参与品牌选择决策。在未来疾病诊断相关分组(DRG)/DIP模式下，不同手术方案中耗材品牌和供货渠道/供货价格对医院收支影响程度更为显著，医院需要前瞻性地选择和培育具有优秀的渠道能力、价格谈判能力和具备一定的产品知识的SPD供应链运营商作为战略合作伙伴。
同时，要关注和主动寻找其他医疗机构实施联合带量采购的问题。国家层面的单品种带量采购谈判、医疗机构联合体或其他形式的联合带量采购、单家医院自身的耗材采购与成本优化，是共为一体的耗材降本组合拳。医院借助SPD供应链运营商实现从医疗机构联合体的层面搭建和完善医院药品和医用耗材管理体系的市场化运作模式，具有较高的可操作性。
-
[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660 [2] YAMAOKA T, OHBA M, OHMORI T. Molecular-targeted therapies for epidermal growth factor receptor and its resistance mechanisms[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(11):2420. doi: 10.3390/ijms18112420 [3] HANAWA M, SUZUKI S, DOBASHI Y, et al. EGFR protein overexpression and gene amplification in squamous cell carcinomas of the esophagus[J]. Int J Cancer, 2006, 118(5):1173-1180. doi: 10.1002/ijc.21454 [4] RUHSTALLER T, THUSS-PATIENCE P, HAYOZ S, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by chemoradiation and surgery with and without cetuximab in patients with resectable esophageal cancer: a randomized, open-label, phase III trial (SAKK 75/08)[J]. Ann Oncol, 2018, 29(6):1386-1393. doi: 10.1093/annonc/mdy105 [5] HUANG Z H, MA X W, ZHANG J, et al. Cetuximab for esophageal cancer: an updated meta-analysis of randomized controlled trials[J]. BMC Cancer, 2018, 18(1):1-13. doi: 10.1186/s12885-017-3892-2 [6] SUNTHARALINGAM M, WINTER K, ILSON D, et al. Effect of the addition of cetuximab to paclitaxel, cisplatin, and radiation therapy for patients with esophageal cancer[J]. JAMA Oncol, 2017, 3(11):1520-1528. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1598 [7] LU M, WANG X C, SHEN L, et al. Nimotuzumab plus paclitaxel and cisplatin as the first line treatment for advanced esophageal squamous cell cancer: a single centre prospective phase Ⅱ trial[J]. Cancer Sci, 2016, 107(4):486-490. doi: 10.1111/cas.12894 [8] DUTTON S J, FERRY D R, BLAZEBY J M, et al. Gefitinib for oesophageal cancer progressing after chemotherapy (COG): a phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(8):894-904. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70024-5 [9] XIE C, JING Z, LUO H, et al. Chemoradiotherapy with extended nodal irradiation and/or erlotinib in locally advanced oesophageal squamous cell cancer: long-term update of a randomised phase 3 trial[J]. Br J Cancer, 2020, 123(11):1616-1624. doi: 10.1038/s41416-020-01054-6 [10] XU X L, LING Z Q, CHEN W, et al. The overexpression of VEGF in esophageal cancer is associated with a more advanced TMN stage: a meta-analysis[J]. Cancer Biomark, 2013, 13(2):105-113. doi: 10.3233/CBM-130343 [11] FUCHS C S, TOMASEK J, YONG C J, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 383(9911):31-39. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5 [12] WILKE H, MURO K, VAN CUTSEM E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11):1224-1235. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6 [13] XU R H, ZHANG Y Q, PAN H M, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021, 6(12):1015-1024. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00313-7 [14] LI Y W, FENG H, REN P, et al. Safety and efficacy of apatinib monotherapy for unresectable, metastatic esophageal cancer: a single-arm, open-label, phase Ⅱ study[J]. Oncologist, 2020, 25(10):e1464-e1472. doi: 10.1634/theoncologist.2020-0310 [15] CHU L, LIANG F, ZHANG J, et al. A phase II study of apatinib in patients with recurrent/metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)[J]. Ann Oncol, 2019, 30:ix177. [16] ALMHANNA K, ROSA M, HENDERSON-JACKSON E, et al. Her-2 expression in gastroesophageal intestinal Metaplasia, dysplasia, and adenocarcinoma[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2016, 24(9):633-638. doi: 10.1097/PAI.0000000000000243 [17] BANG Y J, VAN CUTSEM E, FEYEREISLOVA A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742):687-697. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X [18] DOI T, SHITARA K, NAITO Y, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(11):1512-1522. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30604-6 [19] MAKIYAMA A, SUKAWA Y, KASHIWADA T, et al. Randomized, phase Ⅱ study of trastuzumab beyond progression in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: WJOG7112G (T-ACT study)[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(17):1919-1927. doi: 10.1200/JCO.19.03077 [20] GUO X F, LI S S, ZHU X F, et al. Lapatinib in combination with paclitaxel plays synergistic antitumor effects on esophageal squamous cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2018, 82(3):383-394. doi: 10.1007/s00280-018-3627-3 [21] HECHT J R, BANG Y J, QIN S K, et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma: trio-013/LOGiC: a randomized phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(5):443-451. doi: 10.1200/JCO.2015.62.6598 [22] LYONS T G, KU G Y. Systemic therapy for esophagogastric cancer: targeted therapies[J]. Chin Clin Oncol, 2017, 6(5):48. doi: 10.21037/cco.2017.07.02 [23] SAHIN U, SCHULER M, RICHLY H, et al. A phase Ⅰ dose-escalation study of IMAB362 (Zolbetuximab) in patients with advanced gastric and gastro-oesophageal junction cancer[J]. Eur J Cancer, 2018, 100:17-26. doi: 10.1016/j.ejca.2018.05.007 [24] TÜRECI O, SAHIN U, SCHULZE-BERGKAMEN H, et al. A multicentre, phase Ⅱa study of zolbetuximab as a single agent in patients with recurrent or refractory advanced adenocarcinoma of the stomach or lower oesophagus: the MONO study[J]. Ann Oncol, 2019, 30(9):1487-1495. doi: 10.1093/annonc/mdz199 [25] SAHIN U, TÜRECI Ö, MANIKHAS G, et al. FAST: a randomised phase Ⅱ study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma[J]. Ann Oncol, 2021, 32(5):609-619. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.005 [26] LORDICK F, AL-BATRAN S E, GANGULI A, et al. Patient-reported outcomes from the phase Ⅱ FAST trial of zolbetuximab plus EOX compared to EOX alone as first-line treatment of patients with metastatic CLDN18.2+ gastroesophageal adenocarcinoma[J]. Gastric Cancer, 2021, 24(3):721-730. doi: 10.1007/s10120-020-01153-6 [27] CREEMERS A, EBBING E A, PELGRIM T C, et al. A systematic review and meta-analysis of prognostic biomarkers in resectable esophageal adenocarcinomas[J]. Sci Rep, 2018, 8(1):13281. doi: 10.1038/s41598-018-31548-6 [28] IVESON T, DONEHOWER R C, DAVIDENKO I, et al. Rilotumumab in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line treatment for gastric or oesophagogastric junction adenocarcinoma: an open-label, dose de-escalation phase 1b study and a double-blind, randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(9):1007-1018. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70023-3 [29] CATENACCI D V T, TEBBUTT N C, DAVIDENKO I, et al. Rilotumumab plus epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line therapy in advanced MET-positive gastric or gastro-oesophageal junction cancer (RILOMET-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(11):1467-1482. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30566-1 [30] CHUANG W Y, CHANG Y S, CHAO Y K, et al. Phosphorylated mTOR expression correlates with podoplanin expression and high tumor grade in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(10):12757-12765. [31] HIRASHIMA K, BABA Y, WATANABE M, et al. Phosphorylated mTOR expression is associated with poor prognosis for patients with esophageal squamous cell carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2010, 17(9):2486-2493. doi: 10.1245/s10434-010-1040-1 [32] LI S J, WANG Z Q, HUANG J, et al. Clinicopathological and prognostic significance of mTOR and phosphorylated mTOR expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Cancer, 2016, 16(1):1-17. doi: 10.1186/s12885-015-2026-y [33] ECKELMAN B P, SALVESEN G S, SCOTT F L. Human inhibitor of apoptosis proteins: why XIAP is the black sheep of the family[J]. EMBO Rep, 2006, 7(10):988-994. doi: 10.1038/sj.embor.7400795 [34] TU H L, COSTA M. XIAP’s profile in human cancer[J]. Biomolecules, 2020, 10(11):1493. doi: 10.3390/biom10111493 [35] PENG H, WANG L G, WANG X Z, et al. The correlation between XIAP gene polymorphisms and esophageal squamous cell carcinoma susceptibility and prognosis in a Chinese population[J]. Pathol Res Pract, 2017, 213(12):1482-1488. doi: 10.1016/j.prp.2017.10.008 [36] DIZDAR L, JÏ¿½NEMANN L, WERNER T, et al. Clinicopathological and functional implications of the inhibitor of apoptosis proteins survivin and XIAP in esophageal cancer[J]. Oncol Lett, 2018, 15(3):3779-3789. [37] JIN Y X, LU X Y, WANG M D, et al. X-linked inhibitor of apoptosis protein accelerates migration by inducing epithelial-mesenchymal transition through TGF-β signaling pathway in esophageal cancer cells[J]. Cell Biosci, 2019, 9(1):76. doi: 10.1186/s13578-019-0338-3 [38] IWAI Y, ISHIDA M, TANAKA Y, et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99(19):12293-12297. doi: 10.1073/pnas.192461099 [39] DOI T, PIHA-PAUL S A, JALAL S I, et al. Safety and antitumor activity of the anti-programmed death-1 antibody pembrolizumab in patients with advanced esophageal carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(1):61-67. doi: 10.1200/JCO.2017.74.9846 [40] SHAH M A, KOJIMA T, HOCHHAUSER D, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab for heavily pretreated patients with advanced, metastatic adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(4):546-550. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5441 [41] JANJIGIAN Y Y, MARON S B, CHATILA W K, et al. First-line pembrolizumab and trastuzumab in HER2-positive oesophageal, gastric, or gastro-oesophageal junction cancer: an open-label, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(6):821-831. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30169-8 [42] KELLY R J, AJANI J A, KUZDZAL J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer[J]. N Engl J Med, 2021, 384(13):1191-1203. doi: 10.1056/NEJMoa2032125 [43] DOKI Y, AJANI J A, KATO K, et al. Nivolumab combination therapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2022, 386(5):449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380 [44] YANG W X, XING X B, YEUNG S C J, et al. Neoadjuvant programmed cell death 1 blockade combined with chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma[J]. J Immunother Cancer, 2022, 10(1):e003497. doi: 10.1136/jitc-2021-003497 [45] WAGENER-RYCZEK S, SCHOEMMEL M, KRAEMER M, et al. Immune profile and immunosurveillance in treatment-naive and neoadjuvantly treated esophageal adenocarcinoma[J]. Cancer Immunol Immunother, 2020, 69(4):523-533. doi: 10.1007/s00262-019-02475-w [46] BANG Y J, CHO J Y, KIM Y H, et al. Efficacy of sequential ipilimumab monotherapy versus best supportive care for unresectable locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(19):5671-5678. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0025 [47] RALPH C, ELKORD E, BURT D J, et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase Ⅱ trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2010, 16(5):1662-1672. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2870 -
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 9491
- HTML全文浏览量: 3643
- PDF下载量: 103
- 被引次数: 0
下载:
