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肺脾气虚汤由法半夏，陈皮，党参，炙黄芪，茯苓，藿香，砂仁等七味中药组成，其中，炙黄芪、党参共为君药，补肺脾之气，益卫固表，法半夏、陈皮、茯苓，健脾祛湿，化痰利肺是为臣药，藿香芳香化浊，辟秽和中，是为佐药，砂仁行气调中，和胃醒脾，为使药。作为从第4版新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案便被纳入中医治疗方案的方剂之一，该方主治新冠患者恢复期出现的肺脾气虚证，对气短、倦怠乏力、纳差呕恶、痞满、大便无力、便溏不爽、舌淡胖、苔白腻等症状具有良好疗效[1]。但治疗新冠的中药方剂均由多味中药组成，化学成分复杂，目前诸多文献均侧重于基于公开数据库查询方剂组成的各个药味所含的化合物开展网络药理学研究[2-5]，而没有对方剂的化学成分群进行系统考察。其次，中药复方体内与体外之间化学成分具有重要关联，针对复方进入机体内的化学成分群进行分析是有助于发现活性物质的有效手段[6]。
目前尚未见肺脾气虚汤的化学成分及入血成分研究的报道，因此本研究通过UHPLC-Q-TOF/MS技术首次对肺脾气虚汤所含化学成分进行快速分析鉴定，并对化学成分的药材来源进行归属，在此基础上开展其血中药源性成分的辨识，以期为进一步阐明肺脾气虚汤的活性成分，并为今后质量控制提供科学依据。
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超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱仪（UHPLC-Q-TOF/MS）购自美国安捷伦公司，包含1290 Infinity型UHPLC及6530型Q-TOF/MS系统；CPA255D型1/10万电子天平购自德国Sartorius公司；Lyovapor L-200型冷冻干燥机购自瑞士Buchi公司；Centrifuge 5810R 高速台式冷冻离心机购自德国Eppendorf公司；SK7200H型超声波清洗器购自上海科导超声仪器有限公司；Milli-Q型纯化水系统购自美国Millipore公司；HC-800Y高速多功能粉碎机购自武义海纳电器有限公司。
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法半夏（批号191115042）、陈皮（批号19090603）、党参（批号19102901）、炙黄芪（批号19650710）、茯苓（批号19122304）、藿香（批号19051410）、砂仁（批号19102211）等饮片均购自吴江上海蔡同德堂中药饮片有限公司，以上样品均经上海中医药大学陈万生教授鉴定为正品。
琥珀酸（批号A0727AS）、绿原酸（批号J0120AS）、芦丁（批号O0714AS）、芒柄花素（批号N0301AS）等对照品均购自大连美仑生物技术有限公司（纯度>97.0 %）。甲醇、乙腈为质谱纯（德国 Merck 公司）；甲酸为质谱纯（美国 Thermo Fisher公司）；超纯水由MILI-Q净水系统制备（美国Millipore公司）；其他均为分析纯试剂。
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本研究所用动物为8周龄雄性SD大鼠，SPF级，购自上海市计划生育科学研究所实验动物经营部（合格证编号20180006021172），大鼠饲养于温度（22～26 ℃）、湿度（40%～70%）、12 h明暗循环可控的室内环境，可自由进食饮水。
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精密称取琥珀酸，加入超纯水配置成浓度为1.0 mg/ml的对照品储备液，分别精密称取绿原酸、芦丁、芒柄花素各对照品适量，加入含5% DMSO的甲醇分别配置成浓度为1.0 mg/ml的对照品储备液，所有储备液配制完成后均放于−20 ℃冰箱保存备用。精密吸取上述储备溶液各10 μl，置于1.5 ml离心管中，加入甲醇，涡旋混匀，配制成各对照品浓度均为10 μg/ml 的混合对照品溶液。
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将方剂所有药材冷冻干燥，用高速粉碎机分别打粉并过四号筛，并按处方比例混合，精密称取约0.500 g，置于100 ml具塞锥形瓶中，精密加入10倍体积70 %甲醇，密塞、称定重量，超声波提取法提取（760 W，50 kHz）30 min，冷却，70 %甲醇补足失重，滤过，3 000 r/min离心10 min，取1.0 ml上清液于1.5 ml EP管中，12 000 r/min离心 10 min，取200 μl上清液于进样小瓶中，待进样分析。另取方剂10倍体积纯净水浸泡过夜，回流提取1.5 h后用纱布过滤，药渣用8倍体积水继续回流提取1 h，过滤并离心，合并上清液，减压浓缩，得到浸膏供入血成分分析研究。
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SD大鼠给药前适应性喂养1周后，随机分为2组，即空白对照组与肺脾气虚汤给药组，每组6只。给药组大鼠灌胃给予方剂提取物（10倍临床给药剂量），空白对照组大鼠灌胃给予等体积水。给药1 h后眼眶静脉丛取血1.5 ml于5 ml促凝管中, 室温下静置2 h，4 °C下3 000 r/min离心10 min，取100 μl血清于1.5 ml EP管中，加入4倍体积甲醇，涡旋混匀1 min，4 ℃ 12 000 r/min离心15 min，取上清液，真空冷冻干燥后，加入100 μl 80% 甲醇复溶，涡旋混匀1 min，4 ℃ 12 000 r/min离心15 min，取上清液进行检测。
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色谱柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 色谱柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm）；流动相：0.1 %甲酸水（A）-乙腈（B），色谱洗脱梯度见表1，后运行时间为 3 min；流速0.3 ml/min；柱温 30 ℃；进样体积 2 μl，检测波长 254 nm。
表 1 色谱洗脱梯度
时间(t/min) A(%) B(%) 0 95 5 3 95 5 15 65 35 29 5 95 30 5 95 采用电喷雾离子源（ESI），分别在正、负离子模式下采集数据，数据采集范围 m/z 100~1 700，离子源温度 350 ℃，毛细管电压正离子为 4.0 kV，负离子为 3.5 kV，雾化气压力 45 Psi，干燥气流速 11 L/min，鞘气流速 11 L/min，鞘气温度 350 ℃，碎片电压 140 V，碰撞能量 30 V。
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基于中国知网、Pubmed、TCMSP等中英文在线数据库网站，查询肺脾气虚汤各味药材所含化学成分，并汇总其化学成分信息，导入Agilent PCDL Manager B.08 软件构建方剂化学成分数据库。
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将采集得到的质谱数据导入到 Agilent MassHunter Qualitative Analysis 10.0软件中，利用前期建立的肺脾气虚汤化学成分数据库初步识别其所含化学成分（绝对峰高≥2 000，匹配容差<±5 ppm），接下来对初步识别的化学成分进行进一步确认。采用对照品及MS DIAL4.70软件结合MS FINDER 3.5.2软件对数据库及离子碎片比对功能确认化合物信息[7]。
肺脾气虚汤在“2.2”及“2.4”项条件下得到的总离子流色谱图见图1。通过导入自建数据库得到肺脾气虚汤的初步鉴定结果，并进一步通过与对照品、MS FINDER数据库比对及查阅文献等方法最终共从肺脾气虚汤鉴定出56种化学成分，见表2。其中正离子模式下识别出8种化学成分，负离子模式下识别出46种化学成分。此外，大豆皂苷 I和茯苓酸在正、负两种模式下均被识别到。这些成分中有4种成分来源于法半夏[13-14]，9种成分来源于陈皮，7种成分来源于党参[15-16]，10种成分来源于茯苓[17-18]，13种成分来源于炙黄芪[19-20]，1种成分来源于藿香[21]，3种成分来源于砂仁[22]。此外，也有化学成分为多个药材的共有成分，均在表格中标出。化合物来源占比最高的为炙黄芪、党参等药材，与其配伍占比相似。
图 1 肺脾气虚汤供试品总离子流色谱图
表 2 肺脾气虚汤化学成分鉴定结果
编号 RT (t/min) m/z 离子模式 分子式 理论分子量 实测分子量
(Tgt)误差
(Tgt, ppm)名称 类别 来源 1 0.702 175.1183 [M+H]+ C6H14N4O2 174.1111 174.1117 −3.57 L-精氨酸 氨基酸类 党参 2 0.766 195.0522 [M+Hac-H]−、[M-H]− C5H4N4O 136.0384 136.0385 −1.06 次黄嘌呤 生物碱类 党参，法半夏 3 1.073 282.0835 [M-H]− C10H13N5O5 283.0918 283.0917 0.45 鸟苷 生物碱类 法半夏，炙黄芪 4*# 1.153 117.0193 [M-H]− C4H6O4 118.0266 118.0266 −0.37 琥珀酸 有机酸类 党参，法半夏 5 1.807 124.0391 [M+H]+ C6H5NO2 123.0319 123.032 −1.2 烟酸 生物碱类 党参 6 1.875 284.1484 [M+H]+ C14H21NO5 283.141 283.142 −3.36 党参醇 生物碱类 党参 7 2.41 268.1534 [M+Na]+ , [M+H]+ C14H21NO4 267.1462 267.1471 −3.31 党参碱 生物碱类 党参 8* 5.723 355.1023 [M+K]+ C16 H18 O9 354.0954 354.0951 0.28 绿原酸 苯丙素类 党参，藿香，砂仁 9 5.905 169.0495 [M+K]+、[M+H]+ C8H8O4 168.0422 168.0423 −0.6 香草酸 酚类 党参，砂仁，法半夏 10 6.15 375.1294 [M-H]− C17H20N4O6 376.1366 376.1383 −4.53 核黄素 维生素类 炙黄芪 11# 7.141 153.0194 [M-H]− C7H6O4 154.0266 154.0266 0.25 原儿茶酸 酚类 藿香，砂仁 12 7.653 593.1518 [M-H]− C27H30O15 594.159 594.1585 0.87 忍冬苷 黄酮类 陈皮 13 8.211 741.2245 [M+FA-H]−、[M-H]− C33H42O19 742.2316 742.232 −0.54 柚皮苷4’-葡萄糖苷 黄酮类 陈皮 14 8.86 193.0508 [M-H]− C10H10O4 194.0581 194.0579 1.05 阿魏酸 酚酸类 党参，法半夏，炙黄芪，砂仁 15 8.917 163.0399 [M-H]− C9H8O3 164.0474 164.0473 0.32 4-羟基肉桂酸 酚类 炙黄芪 16* 9.247 609.146 [M-H]− C27H30O16 610.1531 610.1534 −0.49 芦丁 黄酮类 陈皮 17 9.35 595.1666 [M-H]− C27H32O15 596.174 596.1741 −0.24 圣草苷 黄酮类 陈皮 18 9.73 743.274 [M+Na]+ , [M+K]+ C32H48O18 720.2848 720.2841 1.05 铜锤玉带草炔苷B 聚乙炔苷 党参 19 10.033 521.13 [M+FA-H]−、[M-H]− C23H24O11 476.1313 476.1319 −1.21 奥刀拉亭-7-O-β-D-葡萄吡喃糖苷 黄酮类 炙黄芪 20# 10.294 137.0246 [M-H]− C7H6O3 138.0319 138.0317 1.67 对羟基苯甲酸 酚类 砂仁 21 10.357 579.1721 [M-H]− C27H32O14 580.1796 580.1792 0.64 柚皮芸香苷 黄酮类 陈皮 22 10.454 447.0946 [M-H]− C21H20O11 448.1022 448.1006 3.56 异红草素 黄酮类 陈皮 23 10.704 431.0988 [M-H]− C21H20O10 432.1063 432.1056 1.52 染料木苷 黄酮类 炙黄芪 24# 11.023 609.1824 [M-H]− C28H34O15 610.1899 610.1898 0.19 新橙皮苷 黄酮类 陈皮 25 11.125 359.0775 [M+FA-H]−、[M-H]− C17H14O6 314.0793 314.079 0.76 熊竹素 黄酮类 炙黄芪 26 12.833 285.041 [M-H]− C15H10O6 286.0484 286.0477 2.16 木犀草素 黄酮类 党参 27 13.334 593.1879 [M+FA-H]−、[M-H]− C28H34O14 594.1949 594.1949 0.15 香蜂草苷 黄酮类 陈皮 28 13.345 285.077 [M-H]− C16H14O5 286.0843 286.0841 0.6 甘草查尔酮B 黄酮类 炙黄芪 29 14.677 315.0875 [M-H]− C17H16O6 316.0949 316.0947 0.53 垂崖豆藤异黄烷醌 黄酮类 炙黄芪 30 15.144 163.0766 [M-H]− C10H12O2 164.084 164.0837 1.44 覆盆子酮 酚类 砂仁 31 15.896 255.0668 [M-H]− C15H12O4 256.0739 256.0736 1.26 异甘草素 黄酮类 炙黄芪，法半夏 32*# 16.761 313.072 [M+FA-H]− C16H12O4 268.0743 268.0738 0.72 芒柄花素 黄酮类 炙黄芪 33 16.396 991.5086 [M+FA-H]−、[M-H]− C47H78O19 946.5111 946.5137 −2.82 黄芪甲苷 VII 三萜类 炙黄芪 34 16.476 283.0613 [M-H]− C16H12O5 284.0686 284.0685 0.34 汉黄芩素 黄酮类 党参，炙黄芪 35 16.647 837.3905 [M-H]− C42H62O17 838.3977 838.3987 −1.2 甘草皂苷G2 三萜类 法半夏 36 16.966 297.0403 [M-H]− C16H10O6 298.0476 298.0477 −0.46 sophorophenolone 黄酮类 炙黄芪 37# 17.102 829.4583 [M+FA-H]−、[M-H]− C41H68O14 784.4599 784.4609 −1.33 黄芪甲苷 IV 三萜类 炙黄芪 38 18.241 941.5103 [M-H]− C48H78O18 942.5174 942.5188 −1.46 大豆皂苷I 三萜类 炙黄芪 18.246 943.5236 [M+H]+ C48 H78 O18 942.5149 942.5188 −4.13 大豆皂苷 I 炙黄芪 39 19.049 499.3421 [M-H]− C31H48O5 500.3495 500.3502 −1.29 茯苓酸H 三萜类 茯苓 40 19.908 891.4684 [M+Na]+ , [M+K]+ C45 H72 O16 868.4793 868.482 −3.12 黄芪甲苷 I 三萜类 炙黄芪 41# 21.531 469.3314 [M-H]− C30H46O4 470.3392 470.3396 −0.86 甘草次酸 三萜类 法半夏 42 21.793 471.3474 [M-H]− C30H48O4 472.3545 472.3553 −1.67 山楂酸 三萜类 藿香 43 21.963 541.3524 [M+Hac-H]−、[M-H]− C31H46O4 482.3382 482.3396 −2.83 猪苓酸C 三萜类 茯苓 44 22.214 483.3133 [M-H]− C30H44O5 484.3202 484.3189 2.81 茯苓酸B 三萜类 茯苓 45 22.339 483.348 [M+Hac-H]−、[M-H]− C31H48O4 484.3551 484.3553 −0.27 3-表去氢土莫酸 三萜类 茯苓 46 22.601 485.3635 [M-H]− C31H50O4 486.3706 486.3709 −0.58 块苓酸 酚类 茯苓 22.606 525.3319 [M+K]+、[M+H]+ C31 H50 O4 486.3693 486.3709 −3.31 茯苓 47 22.817 389.1231 [M-H]− C20H22O8 390.1306 390.1315 −2.23 云杉新苷 糖苷类 砂仁 48 25.242 513.3582 [M-H]− C32H50O5 514.3655 514.3658 −0.68 茯苓新酸 HM 三萜类 茯苓 49 25.527 525.3588 [M-H]− C33H50O5 526.3659 526.3658 0.15 3-表去氢茯苓酸 三萜类 茯苓 50# 25.902 527.3743 [M-H]- C33H52O5 528.3814 528.3815 −0.19 茯苓酸 三萜类 茯苓 51 25.982 455.3525 [M-H]− C30H48O3 456.3597 456.3603 −1.47 齐墩果酸 三萜类 党参 52# 27.189 279.2333 [M+FA-H]−、[M-H]− C18H32O2 280.2404 280.2402 0.62 亚油酸 脂肪酸类 党参，炙黄芪，法半夏 53# 27.394 241.2172 [M-H]− C15H30O2 242.2245 242.2246 −0.22 十五烷酸 脂肪酸类 法半夏 54 27.394 485.3265 [M-H]− C30H46O5 486.3334 486.3345 −2.31 茯苓酸G 三萜类 茯苓 55 28.339 255.2329 [M-H]− C16H32O2 256.2402 256.2402 −0.09 棕榈酸 脂肪酸类 法半夏 56# 28.532 281.2487 [M-H]− C18H34O2 282.256 282.2559 0.28 顺-10-十七碳烯酸甲酯 脂肪酸类 陈皮 注：*为通过与对照品比对确定，#为入血原形成分。 肺脾气虚汤含有多种有机酸类成分，如原儿茶酸、阿魏酸等，该类成分在质谱中易在能量的撞击下丢失CO2、CH2、CO等分子。如化合物11在7.141 min产生m/z 153.019 4[M-H]−峰，判断该化合物的分子式为C7H6O4，在二级质谱扫描下产生 m/z 109.028 8，推测其为m/z 153.019 4丢失一分子CO2产生的碎片离子，通过与对照品及MS FINDER数据库及文献综合比对，鉴定该化合物为原儿茶酸[23]，裂解规律见图2。化合物14在8.86 min产生m/z 193.050 8[M-H]−的准分子离子峰，判断其分子式为C10H10O4，而二级质谱图中可观察到m/z 178.031 0、m/z 149.060 3、m/z 134.037 6等碎片离子，推测它们分别为准分子离子峰产生的[M-CH2-H]−峰、[M-CO2-H]−峰、[M-CO2-CO2-H]−峰，根据参考文献及MS FINDER数据库推测该化合物为阿魏酸[24]。
图 2 原儿茶酸及阿魏酸可能的裂解途径
黄酮类成分为肺脾气虚汤中检测到的主要类别，该类成分易在质谱扫描下发生糖苷键的断裂、脱羰基、脱甲基及RDA裂解等[25]。如化合物13可在8.211 min观察到m/z 741.2245[M-H]−峰，判断其分子式为C33H42O19，在其质谱碎片中观察到m/z 433.1143[M-C12H20O9-H]−及m/z 271.0632[M-C12H20O9-C6H10O5-H]−，为其逐步丢失糖苷键产生的碎片离子，结合文献及MS FINDER数据库推测该化合物为柚皮苷4’-葡萄糖苷。化合物32可在16.761 min观察到其准分子离子峰m/z 313.0720，判断其分子式为C16H12O4，并观察到m/z 253.053 6，为该化合物脱去甲基产生的碎片离子[M-CH2-H]−，与对照品及MS FINDER数据库比对，鉴定该化合物为芒柄花素， 柚皮苷4’-葡萄糖苷及芒柄花素裂解规律见图3。
图 3 柚皮苷4’-葡萄糖苷 及芒柄花素可能的裂解途径
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将血清样本数据导入Agilent MassHunter Qualitative Analysis 10.0软件中，并将3.1项中识别得到的化合物构建为带有保留时间的肺脾气虚汤入血成分数据库，根据化合物的保留时间及分子特征共筛选得到肺脾气虚汤的11种入血原形成分（图4，表2）。其中，茯苓酸来源于茯苓，琥珀酸来源于党参、法半夏，十五烷酸、棕榈酸来源于法半夏，原儿茶酸来源于藿香、砂仁，对羟基苯甲酸来源于砂仁，芒柄花素和黄芪甲苷IV来源于炙黄芪，新橙皮苷及顺-10-十七碳烯酸甲酯来源于陈皮，亚油酸来源于党参、炙黄芪和法半夏。
图 4 血清样本总离子流色谱图
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新冠肺炎患者恢复期常见的中医证候有肺脾气虚、气阴两虚和余邪未尽。另外，由于患者的脾胃失和气阴两虚，容易出现情志失调。肺脾气虚汤含有黄芪、党参、茯苓、陈皮、半夏、藿香、砂仁等，具有扶正祛邪、补肺固表、益气健脾、燥湿化痰、化浊除湿之功，为香砂六君子汤、参苓白术散、补中益气汤的主要组成药物[7-10]。从现代医学的角度来说，使用上述药物，可以有效防止恢复期患者出现凝血、炎症、免疫和器官功能障碍[11]，以及稳定患者情绪防止病情演变的作用[12]。
根据我们的分析结果发现，入血原形成分中原儿茶酸、新橙皮苷等是具有代表性的有效成分，在现代药理学研究中均被证实有助于新冠肺炎患者的“扶正祛邪”。例如，来自于藿香的原儿茶酸由于具有多个酚羟基，已经被实验证实具有抑制蛋白酶3CLpro的功能[26]，发挥抗炎活性[27]；还可以通过改善海马和大脑皮层中的神经递质、内分泌因子改善抑郁大鼠的行为和神经生化改变[28]。新橙皮苷是黄酮类化合物的主要活性成分，具有很强的抗炎、抗氧化特性，以及神经保护和安神作用[29]，近期研究表明其由于具有与人类AAK1蛋白和SARS-CoV-2 NSP16蛋白结合的潜力，被作为一种潜在的双重活性成分而受到关注[30-31]。黄芪甲苷 IV是黄芪的主要活性成分，在机体免疫系统、循环系统、泌尿系统、内分泌系统等多种系统具有正向调节作用[32-33]。上述成分经口服被吸收入血在体内进行循环，证实了方剂多成分多途径发挥功效的特点，是肺脾气虚汤发挥药效的物质基础。
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本研究首次运用UHPLC-Q-TOF/MS 对肺脾气虚汤的化学成分和入血成分进行分析，所鉴别出的化合物为其发挥药效的物质基础，该方法准确性高、稳定性好、灵敏度高、分析时间短，证实了基于入血成分的活性成分识别是一种筛选中药活性物质的快速有效方法。
Identification of chemical constituents and blood-absorbed ingredients of FeiPi QiXu decoction by UHPLC-Q-TOF/MS
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摘要:
目的 对肺脾气虚汤中的主要化学成分及SD大鼠口服后的入血成分进行鉴定，为分析其药效物质基础提供参考。 方法 采用超高效液相色谱-四级杆飞行时间串联质谱（UHPLC-Q-TOF/MS）技术对肺脾气虚汤提取液及SD大鼠口服肺脾气虚汤后的血清样本进行数据采集，并通过对照品、自建质谱数据库、MS FINDER数据库及查阅文献对其化学成分及入血成分进行快速鉴定。 结果 共从肺脾气虚汤中鉴定出56种化学成分，主要为黄酮类、三萜类、酚类成分，化合物大多来源于炙黄芪、陈皮、茯苓和党参；含药血清中检测到 11 种原形成分，包含芒柄花素、黄芪甲苷 IV和新橙皮苷等化合物。 结论 该研究较为全面的阐明了肺脾气虚汤化学成分组成及药材来源，并初步分析了其入血成分，为进一步对该方的药效物质基础及质量控制研究提供了科学依据。 -
关键词:
- 肺脾气虚汤 /
- UHPLC-Q-TOF/MS /
- 化学成分 /
- 入血成分
Abstract:Objective To identify the chemical constituents and blood-absorbed ingredients of FeiPi QiXu decoction, and provide reference for clarifying the material basis of its efficacy. Methods An ultrahigh performance liquid chromatography-quadrupole-time of flight-mass spectrometry (UHPLC-Q-TOF/MS) method was applied to analyze the data of FeiPi QiXu decoction extraction and the serum samples of SD rats after oral administration. The chemical constituents and blood-absorbed ingredients were quickly identified by chemical reference substance, self-built mass spectrometry database, MSFINDER database and the relevant literature. Results A total of 56 chemical constituents were identified from Feiqi Deficiency Decoction, mainly were flavonoids, triterpenoids and phenols. Most of the compounds came from Radix Astragali praeparata cum melle, Citri Reticulatae Pericarpium, Poria and Codonopsis Radix. 11 prototype compounds were identified in the serum, including Formononetin, Astragaloside IV and Neohesperidin. Conclusion This study comprehensively clarified the chemical composition and source of medicinal materials, and preliminarily analyzed its blood-absorbed ingredients, which could provide a scientific basis for further study on the pharmacodynamic material basis and quality control of FeiPi QiXu decoction. -
苦参碱（Matrine）是传统中药苦参的主要活性成分[1]，是从苦参根中提取的生物碱类化合物，属于喹诺里西啶类生物碱，其化学结构见图1。苦参碱具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗病毒、抗纤维化、抗糖尿病、抗心衰、抗血小板和抗动脉粥样硬化等[2-4]。苦参碱存在着生物利用度低、化学稳定性差、生物毒性较高等一系列问题[5-6]。人们通过对苦参碱D环C-13、C-14和C-15位点的修饰，以及使D环的放开或融合等方法[7-9]，获得了一系列活性更高、毒性更低的苦参碱衍生物，如硫代苦参碱[10]、13-羟基乙胺苦参碱[11]、13-酰胺基取代苦参碱[12]等。目前，对于苦参碱衍生物的研究多聚焦于抗肿瘤的活性，充分了解并探索其抗炎活性及机制，有助于人们开发苦参碱衍生物在炎症性疾病中的应用。本文将就苦参碱及衍生物的抗炎作用及其机制进行综述，为药物研发及临床应用提供理论支持。
1. 苦参碱及衍生物在各系统疾病中抗炎作用的研究
炎症是一种高度受控的过程，它被多种信号通路调控以维持机体的稳态[13]。苦参碱及其衍生物可能通过调节多种细胞信号通路或分子靶标在多系统炎症性疾病中发挥治疗作用（图2）。
1.1 神经系统
苦参碱可以通过抑制髓鞘少突胶质细胞糖蛋白MOG35-55诱导的自身免疫性脑脊髓灰质炎（EAE）小鼠中枢神经中Wnt 家族成员 3A（Wnt3a）和β-连环蛋白（β-catenin）活化，激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），降低Wnt3a/β-catenin通路中的两个靶基因G1/S-特异性周期蛋白-D1（cyclin-D1）和Axis抑制蛋白2（Axin2）的表达，促进少突胶质细胞（OL）的成熟和髓鞘修复功能，从而改善多发性硬化症（MS）动物模型的神经功能缺损[14]。苦参碱也可以通过抑制Ⅰ型星形胶质细胞的增殖与浸润，有效减轻中枢神经系统炎症促进神经再生，显著改善EAE 的临床评分[15]。
在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，科研人员发现苦参碱可以降低海马组织中小胶质细胞的活性氧（ROS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6水平，显著改善AD模型小鼠的学习和记忆功能[16]。
在脊髓损伤（SCI）的体外实验中，有研究发现苦参碱能够上调miR-9的表达来抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）和核因子κB（NF-κB）通路，并抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，保护大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC 12）免受脂多糖（LPS）诱导的炎症损伤[17]。
此外，苦参碱还能够通过增加视神经中神经丝蛋白（NFs）的表达，降低Iba1细胞（巨噬细胞/小胶质细胞）数量，上调B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）/BCL2相关X蛋白（Bax）的比率，从而减少炎性浸润、脱髓鞘和视网膜神经节细胞凋亡[18]。
1.2 呼吸系统
有研究表明，苦参碱可以通过抑制急性肺损伤模型中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-6和IL-8的表达，改善造模小鼠的肺组织损伤程度[19]。
在卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，人们发现苦参碱可以通过抑制嗜酸性粒细胞趋化因子和Th2细胞因子的产生，显著降低哮喘小鼠的嗜酸性粒细胞浸润、减轻气道高反应性和气道炎症[20]。在过敏性哮喘小鼠模型和TNF-α诱导的人气管上皮细胞实验中，苦参碱可以减少IL-4、IL-6、IL-13和粘附分子的表达，抑制模型小鼠上皮细胞中的细胞因子信号传导抑制因子3 （SOCS3）表达，改善OVA诱导引发的气道高反应性、炎症细胞浸润、杯状细胞分化和黏液产生， 减少气管上皮细胞中促炎细胞因子的产生， 达到缓解哮喘症状的效果[21]。
1.3 消化系统
苦参碱可以抑制过氧化物酶增殖物激活受体-α（PPAR-α）信号通路，增加肠道巴氏杆菌的丰度，降低甘氏幽门螺杆菌的丰度[22]。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中，苦参碱可以显著抑制炎性细胞因子水平，改善肠道屏障的完整性。
苦参碱衍生物能通过抑制MCP-1的产生和活性，减少炎症性Gr1hi单核细胞在肝脏中的浸润，从而明显减轻四氯化碳（CCl4）诱导的急性肝损伤和肝纤维化[23]。
1.4 风湿免疫系统
在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中，人们观察到苦参碱衍生物MASM通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB通路抑制炎症介质表达，诱导成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）的凋亡来减轻CIA小鼠的关节炎严重程度，降低了CIA小鼠的炎症和关节破坏程度[24]。
1.5 循环系统
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，与炎症反应以及血管平滑肌细胞不受控制的增殖和过度凋亡有关。研究发现，苦参碱通过抑制NF-κB通路，降低氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的动脉粥样硬化模型中人主动脉血管平滑肌细胞的增殖和凋亡，表现出抗炎作用[25]。
在缺氧性肺动脉高压（HPAH）模型中，炎性细胞因子可浸润肺动脉血管，使肺动脉平滑肌细胞异常增殖，导致肺血管重构。人们发现苦参碱可降低大鼠α平滑肌肌动蛋白和肺动脉介质中增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，降低TNF-α和IL-1β水平，将细胞周期延缓在S期，并降低p50、p65、PCNA、Bcl-2的表达，逆转缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖和凋亡的失衡，降低大鼠右心室收缩压和平均肺动脉压，改善缺氧诱导的肺血管重塑（PVR）[26]。
1.6 其他
苦参碱可以提高小鼠调节性T细胞（Treg）细胞比例，降低CD4+/CD8+比例，减轻移植心脏的炎性细胞浸润，延长心脏移植小鼠的存活时间。更重要的是，苦参碱可以下调NF-κB通路，上调ERK 1/2信号通路，抑制小鼠树突状细胞（DCs）成熟，减少同种异体心脏的氧化损伤和凋亡[27]。
研究发现，在特应性皮炎（AD）小鼠模型和TNF-α/IFN-γ处理的人表皮角质形成细胞（HaCaT）模型中，苦参碱可以减少T淋巴细胞和肥大细胞浸润，抑制CD4+ T细胞分化，调节Th1/Th2炎症反应，抑制Hsp90/NF-κB信号轴来抑制TNF-α/IFN-γ处理的HaCaT细胞炎性因子分泌，从而减轻AD的症状[28]。
无乳链球菌是牛乳腺炎的主要致病菌，在其诱导的乳腺炎体外模型中，可导致牛乳腺上皮细胞 （BMEC）细胞凋亡，研究发现，苦参碱可以抑制NF-κB和MAPK信号通路，显著下调IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等促炎细胞因子的产生并预防BMEC细胞损伤[29]。
在金黄色葡萄球菌脂磷壁酸（LTA）诱导的小鼠子宫内膜炎模型中，苦参碱可以抑制Toll样受体2（TLR2）的表达及其下游NF-κB的活化，降低TNF-α和IL-1β的表达，发挥对子宫内膜细胞的保护作用[30]。在临床试验中，应用苦参碱治疗慢性盆腔炎，苦参碱组患者的血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著低于对照组，苦参碱组疗效明显优于对照组[31]。
2. 苦参碱及衍生物的抗炎作用机制
2.1 对炎症细胞的调节作用
在肽聚糖、脂蛋白等因子的刺激作用下，巨噬细胞发生极化并表现出两种主要表型M1和M2。其中，M1型巨噬细胞产生炎性细胞因子，M2型巨噬细胞则参与炎症的消退和修复[3]。研究表明，苦参碱可以抑制M1巨噬细胞侵袭与浸润，促进M1型巨噬细胞向M2型转化，降低M1/M2的比例，发挥抗炎作用[32]。
中性粒细胞是炎症反应的重要调节剂，它能够表达和产生多种细胞因子参与炎症过程，如IL-1β、IL-6和IL-17等。这些细胞因子在疾病的炎症反应中发挥重要作用。有研究表明，在香烟烟雾暴露诱导的肺炎小鼠模型中，苦参碱能够显著降低其支气管肺泡灌洗液 （BALF） 中嗜中性粒细胞数量，减轻肺部炎症和损伤。进一步研究发现， 苦参碱不是参与抑制中性粒细胞相关的细胞因子及趋化因子， 而是通过诱导中性粒细胞凋亡来起到调节炎症反应的作用[33]。 此外， 苦参碱也可以通过抑制细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、 血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）来减少中性粒细胞与病变组织的黏附改善炎症反应[34]。
2.2 炎症相关信号通路的影响
苦参碱及衍生物可以抑制包括NF-κB、JAK2/STAT3、MKK/p38 MAPK信号通路在内的多种炎症信号通路的激活，从而减少炎症因子的分泌，起到抗炎的效果，这也是苦参碱及衍生物发挥抗炎作用的最主要机制。其对各通路的影响汇总并阐述如下（图3）。
2.2.1 一氧化氮信号通路
一氧化氮（NO）是人体内重要的调节分子，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是产生NO的上游调节因子。多种炎症刺激可触发iNOS产生NO，并引发炎症反应。有研究表明，在LPS刺激的RAW 264.7细胞中，氧化苦参碱可以显著抑制iNOS的过表达，从而减少NO水平[35]。
2.2.2 NF-κB信号通路
NF-κB通路在许多生物过程的调节中起着至关重要的作用，是一种典型的促炎症信号通路，与炎症因子TNF和IL的分泌密切相关[27]。苦参碱可以通过刺激上调钙敏感受体的表达，来抑制NF-κB信号通路的激活，从而保护肠脏器并恢复肠屏障的完整性[36]。
氧化苦参碱能够抑制NF-κB和MAPKs信号通路，显著减轻LPS诱导的乳腺损伤[37]；苦参碱可以上调miRNA-9的表达，通过抑制JNK和NF-κB通路，从而改善LPS诱导的PC 12细胞炎症损伤，减轻小鼠脊髓损伤的继发性损伤[17]。苦参碱通过NF-κB通路减弱HAVSMCs中的异常生物反应，减少oxLDL诱导的血管平滑肌细胞异常增殖和过度凋亡，表现出抗炎作用[25]。苦参碱衍生物MASM可显著减轻LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞和RAW264.7细胞中NF-κB通路的激活，减少了TNF-α、IL-6和NO/iNOS的释放[38]。苦参碱也可以通过抑制NF-κB和MAPK途径的活化，抑制LPS刺激的人肺上皮A549细胞中环氧合酶-2（COX-2）和ICAM-1的转录和表达[19]。
2.2.3 JAK2/STAT3信号通路
JAK2/STAT3通路的异常激活与一些炎性疾病的进展密切相关，包括关节炎、肝炎、肾炎和溃疡性结肠炎等。苦参碱可阻断JAK2/STAT3信号通路，抑制DSS诱导的肠上皮细胞促炎因子水平、髓过氧化物酶（MPO）活性、NO产生和细胞凋亡[39]。苦参碱能够抑制脓毒症诱导的沉默信息调节因子1（SIRT-1）下调和NF-κB p65亚基和p53的去乙酰化，减少肺中M1型巨噬细胞的浸润数量，增加M2型巨噬细胞浸润，减轻脓毒症诱导的肺损伤 [32]。
2.2.4 MKK/p38 MAPK信号传导途径
P38 MAPK信号通路在许多细胞类型中诱导炎症反应。p38 MAPK的激活依赖于其上游激酶MKK3和MKK6的磷酸化。研究发现ox-LDL暴露后显著促进MKK3、MKK6和p38的磷酸化，激活p38 MAPK炎症信号通路。而苦参碱能够通过抑制MKKs/p38 MAPK信号通路来减轻ox-LDL诱导的炎症，减少ox-LDL诱导的THP-1细胞ROS产生，发挥抗炎作用[3]。苦参碱能够抑制无乳链球菌诱导的BMEC细胞NF-κB、IκBα、p38和ERK磷酸化水平升高，抑制IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的mRNA，减少无乳链球菌感染引起的BMEC损伤[29]。
2.2.5 Toll样受体通路
TLR4位于多种促炎细胞表面，是炎症反应中的主要受体。LPS激活免疫细胞中的TLR4启动信号级联，触发NF-κB通路的激活，从而导致后续一系列细胞因子和炎症介质的产生。研究发现，氧化苦参碱可以通过抑制TLR4的表达而减少NF-κB的活化，下调TLR4/NF-κB通路，抑制LPS刺激诱导的炎症反应[35]。炎症介质高迁移率族蛋白1（HMGB 1）是一种非组蛋白DNA结合蛋白，具有多种生物学效应，在炎症过程中，HMGB1可以通过结合TLR4，从而激活NF-κB信号通路，促进促炎细胞因子的转录。自身免疫性脑脊髓炎的发生发展便与这一通路的激活密切相关，有研究发现，苦参碱可抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号传导，减少炎症因子的产生，抑制炎性细胞浸润，从而减轻脑脊髓炎模型小鼠的炎性损伤[40]。
2.2.6 热休克蛋白通路
热休克蛋白60（HSP 60）于细胞外释放结合TLR4，可以刺激神经元细胞加重炎症反应。苦参碱可以通过抑制HSP60/TLR4/MyD88信号传导通路，抑制LPS诱导的小胶质细胞活化，发挥神经保护和抗炎作用[41]。苦参碱可以抑制炎性细胞因子-胸腺活化调节趋化因子TARC/CCL17和IL-6分泌，改善AD小鼠的炎症反应；苦参碱还可以通过抑制 Hsp90/NF-κB 信号轴来调节 Th1/Th2 炎症反应，从而缓解特应性皮炎[28]。
3. 总结与展望
苦参碱是从传统中药中提取出来的一种天然成分，具有相当大的药用价值。目前在炎症相关疾病中研究较为深入的苦参碱类生物碱主要包括苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱3种。三者之中，苦参碱在多系统多器官的炎症性疾病中都有广泛研究；氧化苦参碱在支气管哮喘[42]、溃疡性结肠炎[43]的动物模型中表现出了一定的治疗效果；槐果碱则主要在类风湿性关节炎[44]、脓毒症[45]的动物模型中表现出了疗效。考虑到成药性，苦参碱的药理活性低、体内药效维持时间短，其临床应用局限很大，仅能偶尔作为辅助药物使用。因此，研究人员对苦参碱进行了结构修饰，提高了其药理活性，改善了其药代动力学特点，苦参碱衍生物在动物实验中表现出了明确的有效性和安全性。例如，苦参碱衍生物MASM已被证实在小鼠关节炎[24]和脓毒症等模型[38]中表现出较好的治疗效果。在实际临床工作中，对于严重感染引发的急危重症脓毒症，患者的致残致死率极高，给临床工作带来极大困难，如果联合应用安全有效的苦参碱衍生物可能会取得很好的疗效，苦参碱衍生物的临床应用前景值得期待。
与此同时，目前对于苦参碱及其衍生物在抗炎机制研究还不够深入，目前大部分研究还是集中在其抑制炎症相关通路（如NO、NF-κB、MAPK等）以及减少炎症因子分泌（IL-1β、IL-6、TNF-α等）的探讨上，缺乏对其特异性靶点的探索。此外，目前合成苦参碱衍生物通常需要经过多步合成反应，制备工艺还相对复杂，且有些合成产物的稳定性差，易被氧化或降解，距离产业化和临床应用还有较长的一段路要走。综上所述，苦参碱及其衍生物在炎症相关疾病中的应用是一个富有前景的研究方向，仍有许多极富价值的课题有待科研人员去探索和解决。
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图 4 血清样本总离子流色谱图
1. 琥珀酸; 2. 原儿茶酸; 3. 对羟基苯甲酸; 4. 新橙皮苷; 5.芒柄花素; 6. 黄芪甲苷 IV; 7. 茯苓酸; 8. 十五烷酸; 9. 亚油酸;10. 棕榈酸; 11. 顺-10-十七碳烯酸甲酯A.正离子模式；B.负离子模式
表 2 肺脾气虚汤化学成分鉴定结果
编号 RT (t/min) m/z 离子模式 分子式 理论分子量 实测分子量
(Tgt)误差
(Tgt, ppm)名称 类别 来源 1 0.702 175.1183 [M+H]+ C6H14N4O2 174.1111 174.1117 −3.57 L-精氨酸 氨基酸类 党参 2 0.766 195.0522 [M+Hac-H]−、[M-H]− C5H4N4O 136.0384 136.0385 −1.06 次黄嘌呤 生物碱类 党参，法半夏 3 1.073 282.0835 [M-H]− C10H13N5O5 283.0918 283.0917 0.45 鸟苷 生物碱类 法半夏，炙黄芪 4*# 1.153 117.0193 [M-H]− C4H6O4 118.0266 118.0266 −0.37 琥珀酸 有机酸类 党参，法半夏 5 1.807 124.0391 [M+H]+ C6H5NO2 123.0319 123.032 −1.2 烟酸 生物碱类 党参 6 1.875 284.1484 [M+H]+ C14H21NO5 283.141 283.142 −3.36 党参醇 生物碱类 党参 7 2.41 268.1534 [M+Na]+ , [M+H]+ C14H21NO4 267.1462 267.1471 −3.31 党参碱 生物碱类 党参 8* 5.723 355.1023 [M+K]+ C16 H18 O9 354.0954 354.0951 0.28 绿原酸 苯丙素类 党参，藿香，砂仁 9 5.905 169.0495 [M+K]+、[M+H]+ C8H8O4 168.0422 168.0423 −0.6 香草酸 酚类 党参，砂仁，法半夏 10 6.15 375.1294 [M-H]− C17H20N4O6 376.1366 376.1383 −4.53 核黄素 维生素类 炙黄芪 11# 7.141 153.0194 [M-H]− C7H6O4 154.0266 154.0266 0.25 原儿茶酸 酚类 藿香，砂仁 12 7.653 593.1518 [M-H]− C27H30O15 594.159 594.1585 0.87 忍冬苷 黄酮类 陈皮 13 8.211 741.2245 [M+FA-H]−、[M-H]− C33H42O19 742.2316 742.232 −0.54 柚皮苷4’-葡萄糖苷 黄酮类 陈皮 14 8.86 193.0508 [M-H]− C10H10O4 194.0581 194.0579 1.05 阿魏酸 酚酸类 党参，法半夏，炙黄芪，砂仁 15 8.917 163.0399 [M-H]− C9H8O3 164.0474 164.0473 0.32 4-羟基肉桂酸 酚类 炙黄芪 16* 9.247 609.146 [M-H]− C27H30O16 610.1531 610.1534 −0.49 芦丁 黄酮类 陈皮 17 9.35 595.1666 [M-H]− C27H32O15 596.174 596.1741 −0.24 圣草苷 黄酮类 陈皮 18 9.73 743.274 [M+Na]+ , [M+K]+ C32H48O18 720.2848 720.2841 1.05 铜锤玉带草炔苷B 聚乙炔苷 党参 19 10.033 521.13 [M+FA-H]−、[M-H]− C23H24O11 476.1313 476.1319 −1.21 奥刀拉亭-7-O-β-D-葡萄吡喃糖苷 黄酮类 炙黄芪 20# 10.294 137.0246 [M-H]− C7H6O3 138.0319 138.0317 1.67 对羟基苯甲酸 酚类 砂仁 21 10.357 579.1721 [M-H]− C27H32O14 580.1796 580.1792 0.64 柚皮芸香苷 黄酮类 陈皮 22 10.454 447.0946 [M-H]− C21H20O11 448.1022 448.1006 3.56 异红草素 黄酮类 陈皮 23 10.704 431.0988 [M-H]− C21H20O10 432.1063 432.1056 1.52 染料木苷 黄酮类 炙黄芪 24# 11.023 609.1824 [M-H]− C28H34O15 610.1899 610.1898 0.19 新橙皮苷 黄酮类 陈皮 25 11.125 359.0775 [M+FA-H]−、[M-H]− C17H14O6 314.0793 314.079 0.76 熊竹素 黄酮类 炙黄芪 26 12.833 285.041 [M-H]− C15H10O6 286.0484 286.0477 2.16 木犀草素 黄酮类 党参 27 13.334 593.1879 [M+FA-H]−、[M-H]− C28H34O14 594.1949 594.1949 0.15 香蜂草苷 黄酮类 陈皮 28 13.345 285.077 [M-H]− C16H14O5 286.0843 286.0841 0.6 甘草查尔酮B 黄酮类 炙黄芪 29 14.677 315.0875 [M-H]− C17H16O6 316.0949 316.0947 0.53 垂崖豆藤异黄烷醌 黄酮类 炙黄芪 30 15.144 163.0766 [M-H]− C10H12O2 164.084 164.0837 1.44 覆盆子酮 酚类 砂仁 31 15.896 255.0668 [M-H]− C15H12O4 256.0739 256.0736 1.26 异甘草素 黄酮类 炙黄芪，法半夏 32*# 16.761 313.072 [M+FA-H]− C16H12O4 268.0743 268.0738 0.72 芒柄花素 黄酮类 炙黄芪 33 16.396 991.5086 [M+FA-H]−、[M-H]− C47H78O19 946.5111 946.5137 −2.82 黄芪甲苷 VII 三萜类 炙黄芪 34 16.476 283.0613 [M-H]− C16H12O5 284.0686 284.0685 0.34 汉黄芩素 黄酮类 党参，炙黄芪 35 16.647 837.3905 [M-H]− C42H62O17 838.3977 838.3987 −1.2 甘草皂苷G2 三萜类 法半夏 36 16.966 297.0403 [M-H]− C16H10O6 298.0476 298.0477 −0.46 sophorophenolone 黄酮类 炙黄芪 37# 17.102 829.4583 [M+FA-H]−、[M-H]− C41H68O14 784.4599 784.4609 −1.33 黄芪甲苷 IV 三萜类 炙黄芪 38 18.241 941.5103 [M-H]− C48H78O18 942.5174 942.5188 −1.46 大豆皂苷I 三萜类 炙黄芪 18.246 943.5236 [M+H]+ C48 H78 O18 942.5149 942.5188 −4.13 大豆皂苷 I 炙黄芪 39 19.049 499.3421 [M-H]− C31H48O5 500.3495 500.3502 −1.29 茯苓酸H 三萜类 茯苓 40 19.908 891.4684 [M+Na]+ , [M+K]+ C45 H72 O16 868.4793 868.482 −3.12 黄芪甲苷 I 三萜类 炙黄芪 41# 21.531 469.3314 [M-H]− C30H46O4 470.3392 470.3396 −0.86 甘草次酸 三萜类 法半夏 42 21.793 471.3474 [M-H]− C30H48O4 472.3545 472.3553 −1.67 山楂酸 三萜类 藿香 43 21.963 541.3524 [M+Hac-H]−、[M-H]− C31H46O4 482.3382 482.3396 −2.83 猪苓酸C 三萜类 茯苓 44 22.214 483.3133 [M-H]− C30H44O5 484.3202 484.3189 2.81 茯苓酸B 三萜类 茯苓 45 22.339 483.348 [M+Hac-H]−、[M-H]− C31H48O4 484.3551 484.3553 −0.27 3-表去氢土莫酸 三萜类 茯苓 46 22.601 485.3635 [M-H]− C31H50O4 486.3706 486.3709 −0.58 块苓酸 酚类 茯苓 22.606 525.3319 [M+K]+、[M+H]+ C31 H50 O4 486.3693 486.3709 −3.31 茯苓 47 22.817 389.1231 [M-H]− C20H22O8 390.1306 390.1315 −2.23 云杉新苷 糖苷类 砂仁 48 25.242 513.3582 [M-H]− C32H50O5 514.3655 514.3658 −0.68 茯苓新酸 HM 三萜类 茯苓 49 25.527 525.3588 [M-H]− C33H50O5 526.3659 526.3658 0.15 3-表去氢茯苓酸 三萜类 茯苓 50# 25.902 527.3743 [M-H]- C33H52O5 528.3814 528.3815 −0.19 茯苓酸 三萜类 茯苓 51 25.982 455.3525 [M-H]− C30H48O3 456.3597 456.3603 −1.47 齐墩果酸 三萜类 党参 52# 27.189 279.2333 [M+FA-H]−、[M-H]− C18H32O2 280.2404 280.2402 0.62 亚油酸 脂肪酸类 党参，炙黄芪，法半夏 53# 27.394 241.2172 [M-H]− C15H30O2 242.2245 242.2246 −0.22 十五烷酸 脂肪酸类 法半夏 54 27.394 485.3265 [M-H]− C30H46O5 486.3334 486.3345 −2.31 茯苓酸G 三萜类 茯苓 55 28.339 255.2329 [M-H]− C16H32O2 256.2402 256.2402 −0.09 棕榈酸 脂肪酸类 法半夏 56# 28.532 281.2487 [M-H]− C18H34O2 282.256 282.2559 0.28 顺-10-十七碳烯酸甲酯 脂肪酸类 陈皮 注：*为通过与对照品比对确定，#为入血原形成分。 
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