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脓毒症是感染引起的机体反应失衡，继而导致的危及生命的多器官功能障碍[1]。脓毒症是对人类生命健康的威胁，是全球范围内感染致死的主要原因[2]。随着人口老龄化日益严重、多重耐药菌不断出现，脓毒症的发病率居高不下[3-4]，并以每年1.5%～13%的速率增长[5]。近年来新型冠状病毒肺炎在全球肆虐，研究发现病毒性脓毒症是新冠肺炎患者死亡的主要原因[6]，这进一步提升了我们对脓毒症的认识。中医药在新冠肺炎患者治疗过程中发挥了重要作用，使我们对中医药治疗脓毒症的优势和重要性有了新的认识[7]。中医没有对应脓毒症的概念，因此，根据不同的症状将脓毒症归为中医的温病、温毒和伤寒证型。本文针对脓毒症的病因病机和治疗方法两大方面对中医药治疗脓毒症的研究现状进行综述。
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脓毒症（Sepsis)是一种复杂的临床综合征，现代学者对脓毒症的病机有不同的看法。刘清泉教授[8]认为脓毒症是因正气虚于一时，邪气暴盛而突发，这与《黄帝内经》[9]所记载邪之所凑，其气必虚的思想不谋而合，当正气充盈的存在于体内时，病邪就难以侵袭机体，这也体现了正气对于机体的重要性。脓毒症病因分为外来之毒和内生之毒[10]。外来之毒包括外感六淫之邪；内生之毒指痰、热、瘀、毒等病理产物。外邪入侵加上内生毒邪积滞于体内，气血运行不畅致使络脉瘀滞，气血无法滋养脏腑则引起脏腑虚损、阳脱阴竭[11]。另一种被大多数学者认可的理论是王今达教授的三证三法理论[12]，即毒热证与清热解毒法；瘀血证与活血化瘀法；急性虚证与扶正固本法。可以简单概述为毒邪入侵致使正邪争锋、正气亏损、毒邪阻塞于内、络脉受损、瘀血阻滞，最终致使正气亏虚不足以战胜邪气。临床上因正气是否充盈可以形成不同的转归，即正气尤盛者，见正邪交锋致使热毒炽盛；正气虚损至极，可见阴阳逆乱、厥脱之证。
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脓毒症在中医又称作热病、温病，由于热邪、温邪、火邪三者性质类似但又有所差异，可以概括为火为热之源、热为火之性、温为热之微。热邪的产生大致可以分为阳气过度亢盛致使与阴精失衡转为热邪，痰浊、瘀血等久郁化火，或为情志所伤过极化火，或阴虚阳亢致虚热内生[13]。不管是何原因产生的热邪，最终为了维持患者机体的阴阳平衡都应选择合适的清热药物。黄连解毒汤主要治疗实热火毒，三焦热盛之证。包括大热烦躁、热病吐血、神昏错语等症状。杨李旺等[14]发现黄连解毒汤可以有效降低脓毒症小鼠的炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α含量，并显著降低包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平，从而减轻肝脏损伤、提升脓毒症小鼠存活率。有研究发现脓毒症患者经大柴胡汤治疗后，机体外周血中炎症因子含量以及中医证候积分均大幅下降，机体加速恢复[15]。清瘟败毒饮主要治疗瘟疫热毒充斥内外气血两燔证，临床上常表现为身大热、口渴欲饮、性情狂躁、头痛等症状。而凉膈散主要治疗上中二焦积热，临床上常表现为面热头昏、谵语狂妄症状。清瘟败毒饮合凉膈散加减通腑能减轻炎症反应，缓解脓毒症患者的胃肠功能障碍从而增强临床疗效[16]。犀角地黄汤也是清热解毒的方剂，适用于由热毒炽盛于血分所致病证。病人热扰心神，身热谵语，热伤血络则致出血，蓄血瘀热、喜忘如狂，治以犀角地黄汤，清热解毒、凉血散瘀。梁志奇等[17]发现脓毒症患者经犀角地黄汤治疗后，凝血功能障碍得到改善、序贯器官衰竭评分降低，临床症状得到缓解。因此，在脓毒症的过度炎症反应期，合理应用清热解毒中药可以抑制患者体内的炎症因子释放，降低炎症反应，进而提高临床疗效。
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腑气不通时脏腑应以通为顺，而造成腑气不通的因素包括燥屎、瘀血等有形之邪，还包括气滞、湿热等无形之邪阻塞肠道脏腑[18]，从而出现发热、多汗、咳嗽痰黄、气促气喘、脘腹灼热疼痛等症状。中医认为脾胃为气血生化之源，后天之本，当出现上述症状时，脾胃已经受到了损伤。脾胃是保障机体能抵御外邪的不可或缺的要素，当脾胃功能受损时肠道蠕动减缓，肠道内的细菌随着肠道的微环境改变传至其他脏器[19]，引发机体的过度炎症最终导致脓毒症，这也与中医理论有胃气生，无胃气死相印证[20]。大黄具有泻下攻积、清热泻火的功效，是泻下药的代表类药物。有研究发现大黄能够有效调节脓毒症急性胃肠损伤，促使胃肠功能恢复正常，提高临床疗效[21]。而大黄的主要有效成分大黄素可以通过抗氧化VDR/Nrf2/HO-1途径改善肠道黏膜屏障损伤[22]。研究发现大黄提取物干预后的脓毒症大鼠，炎症因子释放和肾组织细胞凋亡减少，急性肾损伤得到改善[23]。大承气汤为寒下的重要方剂，方中大黄作为君药具有泄热通便，荡涤胃肠的功效，主治阳明腑实之证。陈敏等人[24]发现大承气汤可有效促进患者胃肠功能恢复，抑制炎症反应，从而改善脓毒症患者胃肠损伤，有利于患者的恢复。此外谭鑫等人[25]发现大承气汤联合乌司他丁可显著改善患者肠道功能，且安全性较高。徐洁如等[26]发现运用大黄附子汤，可以有效改善脓毒症伴胃肠功能紊乱患者的症状，且效果显著。因此，通里攻下法可以在脓毒症急性胃肠损伤时发挥较好的效果，达到增强肠道黏膜屏障功能、降低肠功能障碍、改善病情的目的。
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有学者认为脓毒症的发生始终与瘀血有密切关系[27]。中医认为血为气之帅，气为血之母，这句话可以概括气与血的关系，一是指气存在于血液之中而行血，二是指气的化生以血为物质基础，气能行血，血能载气，气存在于血液之中[28]。正气不足导致运行血液无力，血行不畅最终导致瘀血。另一方面外来毒邪侵袭机体时，会阻滞气机，气机阻滞血流不畅则形成瘀血。现代中医治疗脓毒症最具代表性的药物是血必净注射液，在国家卫健委颁布的“新型冠状病毒肺炎诊疗方案”中将其列为重型和危重型新冠肺炎患者的推荐治疗药物。血必净注射液在血府逐瘀汤的基础上研制而成，包括五种常用的活血化瘀中药提取物，具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪等功效。既往研究发现血必净注射液及其组分羟基红花黄色素A能有效改善脓毒症大鼠凝血功能障碍，提高生存率[29]。Wang等 [30]发现血必净注射液中的红花黄色素A、羟基红花黄色素A和无水黄色素B均可以抑制内毒素诱导的炎症反应、降低血浆中髓过氧化物酶的水平，并抑制佛波酯诱导的中性粒细胞胞外诱捕网释放，从而对内毒素血症肺损伤起到保护作用。Wang等[31]发现血必净注射液中的芍药苷和羟基红花黄色素A可以通过抑制IL-6及IL-1β的产生来调节脓毒症引起的心肌功能障碍，改善脓毒性休克。研究显示超过50%的脓毒症患者伴有凝血功能障碍，其预后与血小板的减少程度密切相关。李兵等[32]发现对脓毒症患者进行抗感染治疗的同时加用丹参多酚酸盐，能够缓解脓毒症患者凝血功能障碍，预防弥散性血管内凝血的出现。牡丹皮是一种常用的活血化瘀药物，Mei等[33]发现牡丹皮的主要活性成分丹皮酚可以通过上调miR-339-5p表达来减轻高迁移率族蛋白B1和IKK-β介导的炎症，降低炎症反应，保护脓毒症小鼠肾脏并提高存活率。因此，活血化瘀法不仅可以改善脓毒症凝血功能障碍，还可以抑制炎症反应，降低脓毒症病死率。根据脓毒症不同时期的辩证分型，笔者认为在脓毒症早期毒热内盛阶段可以加入凉血化瘀的中药，瘀象明显时，加入强效的赤芍、桃仁等化瘀解毒，出现正气亏虚致瘀时加入当归、生地等养血活血[34]。
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传统医学视正气为机体的防护壁垒，正气的充盈水平直接决定了机体在感受外邪时是否会发病。正气强盛时，即使感受了外邪，机体中的正气也能驱邪外出，这正是《黄帝内经》[10]中说的正气存内，邪不可干。然而，当正气虚损恰逢感染邪气，机体会变得无力抗邪，毒邪由表及里、由浅入深阻塞气机，致使气机逆乱，机体气血脏腑功能失常最终发展为脓毒症。脓毒症本质上属于本虚标实证，运用扶正固本的方法有助于抵御外邪，预防病情发展，调和阴阳。参附注射液、生脉注射液等是扶正固本的代表方剂。有研究表明参附注射液能够通过Notch信号通路调节Th17/Treg免疫平衡，缓解脓毒症小鼠的脾脏功能损伤和免疫抑制[35]。另一项研究发现参附注射液还可以抑制炎症，抑制基质金属蛋白酶1的过量表达,降低肺毛细血管通透性，改善氧合,减轻脓毒症大鼠肺部及全身的炎症反应[36]。此外有研究发现生脉注射液可在常规治疗的基础上提高重症脓毒症患者的存活率[37]。作为名贵补气药材的人参，其主要活性成分人参皂苷可以降低脓毒症小鼠体内的炎症反应，减轻组织损伤[38-39]。脓毒症属于本虚标实证，正气虚于一时而无力抗击外邪，因此，在脓毒症各阶段适时的使用扶正固本药物有助于恢复机体的正气，调和阴阳，改善机体状态，利于康复。
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脓毒症的发病机制涵盖了全身过度炎症反应、凝血功能障碍、组织损伤、免疫抑制等多方面，最终导致机体的多器官功能障碍。与此相符，中医药研究发现，脓毒症的病因病机与毒、热、瘀、虚等多个方面息息相关。根据脓毒症证型的不同，病机的着眼点也有所差别。临床上中医药疗法治疗脓毒症有清热解毒、活血化瘀、通里攻下、扶正固本四种策略，取得了较好的临床疗效。然而，由于脓毒症患者个体差异大、证型复杂,不同专家对脓毒症的认识尚存在分歧，脓毒症的中医诊治标准尚未完全统一，与此同时，在中药治疗的过程中由于药物成分复杂、作用靶点多样、有效成分含量存在不确定性，中药治疗脓毒症难以实现标准化。我们有必要对脓毒症的辨证论治进行更深入地研究，形成统一治疗标准，利用现代技术明确中药抗脓毒症的物质基础和作用靶点，为中医药疗法广泛用于抗脓毒症奠定工作基础。
Research progress of anti-sepsis treatment using traditional Chinese medicine
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摘要: 脓毒症病机复杂，危及生命，是医学领域的一大难题，临床上多以抗生素、激素、机械通气等治疗为主，缺乏特异性治疗药物，治疗效果欠佳。近年来中医药治疗脓毒症取得了越来越多的进展，本文综述了脓毒症的病因病机和治疗策略，重点阐释了清热解毒、通里攻下、活血化瘀、扶正固本四种疗法，探讨了中医药疗法治疗脓毒症的优势和不足，以期为临床脓毒症的治疗提供参考。Abstract: Sepsis is life-threatening with complex pathogenesis. It is a big problem in the medical field. Clinically, antibiotics, hormones and mechanical ventilation are the main treatments. There is a lack of specific therapeutic drugs. The treatment effect is not good. In recent years, more and more progress has been made in the treatment of sepsis with traditional Chinese medicine. This article reviews the etiology, pathogenesis and treatment strategies of sepsis. It focuses on four therapies, including clearing away heat and detoxification, clearing the interior, activating blood circulation and removing blood stasis, and strengthening the foundation. We further discuss the advantages and disadvantages of traditional Chinese medicine in the treatment of sepsis, in order to provide reference for the clinical treatment of sepsis.
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Key words:
- sepsis /
- pathogenesis /
- traditional Chinese medicine /
- therapy
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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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