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脓毒症是感染引起的机体反应失衡，继而导致的危及生命的多器官功能障碍[1]。脓毒症是对人类生命健康的威胁，是全球范围内感染致死的主要原因[2]。随着人口老龄化日益严重、多重耐药菌不断出现，脓毒症的发病率居高不下[3-4]，并以每年1.5%～13%的速率增长[5]。近年来新型冠状病毒肺炎在全球肆虐，研究发现病毒性脓毒症是新冠肺炎患者死亡的主要原因[6]，这进一步提升了我们对脓毒症的认识。中医药在新冠肺炎患者治疗过程中发挥了重要作用，使我们对中医药治疗脓毒症的优势和重要性有了新的认识[7]。中医没有对应脓毒症的概念，因此，根据不同的症状将脓毒症归为中医的温病、温毒和伤寒证型。本文针对脓毒症的病因病机和治疗方法两大方面对中医药治疗脓毒症的研究现状进行综述。
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脓毒症（Sepsis)是一种复杂的临床综合征，现代学者对脓毒症的病机有不同的看法。刘清泉教授[8]认为脓毒症是因正气虚于一时，邪气暴盛而突发，这与《黄帝内经》[9]所记载邪之所凑，其气必虚的思想不谋而合，当正气充盈的存在于体内时，病邪就难以侵袭机体，这也体现了正气对于机体的重要性。脓毒症病因分为外来之毒和内生之毒[10]。外来之毒包括外感六淫之邪；内生之毒指痰、热、瘀、毒等病理产物。外邪入侵加上内生毒邪积滞于体内，气血运行不畅致使络脉瘀滞，气血无法滋养脏腑则引起脏腑虚损、阳脱阴竭[11]。另一种被大多数学者认可的理论是王今达教授的三证三法理论[12]，即毒热证与清热解毒法；瘀血证与活血化瘀法；急性虚证与扶正固本法。可以简单概述为毒邪入侵致使正邪争锋、正气亏损、毒邪阻塞于内、络脉受损、瘀血阻滞，最终致使正气亏虚不足以战胜邪气。临床上因正气是否充盈可以形成不同的转归，即正气尤盛者，见正邪交锋致使热毒炽盛；正气虚损至极，可见阴阳逆乱、厥脱之证。
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脓毒症在中医又称作热病、温病，由于热邪、温邪、火邪三者性质类似但又有所差异，可以概括为火为热之源、热为火之性、温为热之微。热邪的产生大致可以分为阳气过度亢盛致使与阴精失衡转为热邪，痰浊、瘀血等久郁化火，或为情志所伤过极化火，或阴虚阳亢致虚热内生[13]。不管是何原因产生的热邪，最终为了维持患者机体的阴阳平衡都应选择合适的清热药物。黄连解毒汤主要治疗实热火毒，三焦热盛之证。包括大热烦躁、热病吐血、神昏错语等症状。杨李旺等[14]发现黄连解毒汤可以有效降低脓毒症小鼠的炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α含量，并显著降低包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平，从而减轻肝脏损伤、提升脓毒症小鼠存活率。有研究发现脓毒症患者经大柴胡汤治疗后，机体外周血中炎症因子含量以及中医证候积分均大幅下降，机体加速恢复[15]。清瘟败毒饮主要治疗瘟疫热毒充斥内外气血两燔证，临床上常表现为身大热、口渴欲饮、性情狂躁、头痛等症状。而凉膈散主要治疗上中二焦积热，临床上常表现为面热头昏、谵语狂妄症状。清瘟败毒饮合凉膈散加减通腑能减轻炎症反应，缓解脓毒症患者的胃肠功能障碍从而增强临床疗效[16]。犀角地黄汤也是清热解毒的方剂，适用于由热毒炽盛于血分所致病证。病人热扰心神，身热谵语，热伤血络则致出血，蓄血瘀热、喜忘如狂，治以犀角地黄汤，清热解毒、凉血散瘀。梁志奇等[17]发现脓毒症患者经犀角地黄汤治疗后，凝血功能障碍得到改善、序贯器官衰竭评分降低，临床症状得到缓解。因此，在脓毒症的过度炎症反应期，合理应用清热解毒中药可以抑制患者体内的炎症因子释放，降低炎症反应，进而提高临床疗效。
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腑气不通时脏腑应以通为顺，而造成腑气不通的因素包括燥屎、瘀血等有形之邪，还包括气滞、湿热等无形之邪阻塞肠道脏腑[18]，从而出现发热、多汗、咳嗽痰黄、气促气喘、脘腹灼热疼痛等症状。中医认为脾胃为气血生化之源，后天之本，当出现上述症状时，脾胃已经受到了损伤。脾胃是保障机体能抵御外邪的不可或缺的要素，当脾胃功能受损时肠道蠕动减缓，肠道内的细菌随着肠道的微环境改变传至其他脏器[19]，引发机体的过度炎症最终导致脓毒症，这也与中医理论有胃气生，无胃气死相印证[20]。大黄具有泻下攻积、清热泻火的功效，是泻下药的代表类药物。有研究发现大黄能够有效调节脓毒症急性胃肠损伤，促使胃肠功能恢复正常，提高临床疗效[21]。而大黄的主要有效成分大黄素可以通过抗氧化VDR/Nrf2/HO-1途径改善肠道黏膜屏障损伤[22]。研究发现大黄提取物干预后的脓毒症大鼠，炎症因子释放和肾组织细胞凋亡减少，急性肾损伤得到改善[23]。大承气汤为寒下的重要方剂，方中大黄作为君药具有泄热通便，荡涤胃肠的功效，主治阳明腑实之证。陈敏等人[24]发现大承气汤可有效促进患者胃肠功能恢复，抑制炎症反应，从而改善脓毒症患者胃肠损伤，有利于患者的恢复。此外谭鑫等人[25]发现大承气汤联合乌司他丁可显著改善患者肠道功能，且安全性较高。徐洁如等[26]发现运用大黄附子汤，可以有效改善脓毒症伴胃肠功能紊乱患者的症状，且效果显著。因此，通里攻下法可以在脓毒症急性胃肠损伤时发挥较好的效果，达到增强肠道黏膜屏障功能、降低肠功能障碍、改善病情的目的。
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有学者认为脓毒症的发生始终与瘀血有密切关系[27]。中医认为血为气之帅，气为血之母，这句话可以概括气与血的关系，一是指气存在于血液之中而行血，二是指气的化生以血为物质基础，气能行血，血能载气，气存在于血液之中[28]。正气不足导致运行血液无力，血行不畅最终导致瘀血。另一方面外来毒邪侵袭机体时，会阻滞气机，气机阻滞血流不畅则形成瘀血。现代中医治疗脓毒症最具代表性的药物是血必净注射液，在国家卫健委颁布的“新型冠状病毒肺炎诊疗方案”中将其列为重型和危重型新冠肺炎患者的推荐治疗药物。血必净注射液在血府逐瘀汤的基础上研制而成，包括五种常用的活血化瘀中药提取物，具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪等功效。既往研究发现血必净注射液及其组分羟基红花黄色素A能有效改善脓毒症大鼠凝血功能障碍，提高生存率[29]。Wang等 [30]发现血必净注射液中的红花黄色素A、羟基红花黄色素A和无水黄色素B均可以抑制内毒素诱导的炎症反应、降低血浆中髓过氧化物酶的水平，并抑制佛波酯诱导的中性粒细胞胞外诱捕网释放，从而对内毒素血症肺损伤起到保护作用。Wang等[31]发现血必净注射液中的芍药苷和羟基红花黄色素A可以通过抑制IL-6及IL-1β的产生来调节脓毒症引起的心肌功能障碍，改善脓毒性休克。研究显示超过50%的脓毒症患者伴有凝血功能障碍，其预后与血小板的减少程度密切相关。李兵等[32]发现对脓毒症患者进行抗感染治疗的同时加用丹参多酚酸盐，能够缓解脓毒症患者凝血功能障碍，预防弥散性血管内凝血的出现。牡丹皮是一种常用的活血化瘀药物，Mei等[33]发现牡丹皮的主要活性成分丹皮酚可以通过上调miR-339-5p表达来减轻高迁移率族蛋白B1和IKK-β介导的炎症，降低炎症反应，保护脓毒症小鼠肾脏并提高存活率。因此，活血化瘀法不仅可以改善脓毒症凝血功能障碍，还可以抑制炎症反应，降低脓毒症病死率。根据脓毒症不同时期的辩证分型，笔者认为在脓毒症早期毒热内盛阶段可以加入凉血化瘀的中药，瘀象明显时，加入强效的赤芍、桃仁等化瘀解毒，出现正气亏虚致瘀时加入当归、生地等养血活血[34]。
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传统医学视正气为机体的防护壁垒，正气的充盈水平直接决定了机体在感受外邪时是否会发病。正气强盛时，即使感受了外邪，机体中的正气也能驱邪外出，这正是《黄帝内经》[10]中说的正气存内，邪不可干。然而，当正气虚损恰逢感染邪气，机体会变得无力抗邪，毒邪由表及里、由浅入深阻塞气机，致使气机逆乱，机体气血脏腑功能失常最终发展为脓毒症。脓毒症本质上属于本虚标实证，运用扶正固本的方法有助于抵御外邪，预防病情发展，调和阴阳。参附注射液、生脉注射液等是扶正固本的代表方剂。有研究表明参附注射液能够通过Notch信号通路调节Th17/Treg免疫平衡，缓解脓毒症小鼠的脾脏功能损伤和免疫抑制[35]。另一项研究发现参附注射液还可以抑制炎症，抑制基质金属蛋白酶1的过量表达,降低肺毛细血管通透性，改善氧合,减轻脓毒症大鼠肺部及全身的炎症反应[36]。此外有研究发现生脉注射液可在常规治疗的基础上提高重症脓毒症患者的存活率[37]。作为名贵补气药材的人参，其主要活性成分人参皂苷可以降低脓毒症小鼠体内的炎症反应，减轻组织损伤[38-39]。脓毒症属于本虚标实证，正气虚于一时而无力抗击外邪，因此，在脓毒症各阶段适时的使用扶正固本药物有助于恢复机体的正气，调和阴阳，改善机体状态，利于康复。
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脓毒症的发病机制涵盖了全身过度炎症反应、凝血功能障碍、组织损伤、免疫抑制等多方面，最终导致机体的多器官功能障碍。与此相符，中医药研究发现，脓毒症的病因病机与毒、热、瘀、虚等多个方面息息相关。根据脓毒症证型的不同，病机的着眼点也有所差别。临床上中医药疗法治疗脓毒症有清热解毒、活血化瘀、通里攻下、扶正固本四种策略，取得了较好的临床疗效。然而，由于脓毒症患者个体差异大、证型复杂,不同专家对脓毒症的认识尚存在分歧，脓毒症的中医诊治标准尚未完全统一，与此同时，在中药治疗的过程中由于药物成分复杂、作用靶点多样、有效成分含量存在不确定性，中药治疗脓毒症难以实现标准化。我们有必要对脓毒症的辨证论治进行更深入地研究，形成统一治疗标准，利用现代技术明确中药抗脓毒症的物质基础和作用靶点，为中医药疗法广泛用于抗脓毒症奠定工作基础。
Research progress of anti-sepsis treatment using traditional Chinese medicine
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摘要: 脓毒症病机复杂，危及生命，是医学领域的一大难题，临床上多以抗生素、激素、机械通气等治疗为主，缺乏特异性治疗药物，治疗效果欠佳。近年来中医药治疗脓毒症取得了越来越多的进展，本文综述了脓毒症的病因病机和治疗策略，重点阐释了清热解毒、通里攻下、活血化瘀、扶正固本四种疗法，探讨了中医药疗法治疗脓毒症的优势和不足，以期为临床脓毒症的治疗提供参考。Abstract: Sepsis is life-threatening with complex pathogenesis. It is a big problem in the medical field. Clinically, antibiotics, hormones and mechanical ventilation are the main treatments. There is a lack of specific therapeutic drugs. The treatment effect is not good. In recent years, more and more progress has been made in the treatment of sepsis with traditional Chinese medicine. This article reviews the etiology, pathogenesis and treatment strategies of sepsis. It focuses on four therapies, including clearing away heat and detoxification, clearing the interior, activating blood circulation and removing blood stasis, and strengthening the foundation. We further discuss the advantages and disadvantages of traditional Chinese medicine in the treatment of sepsis, in order to provide reference for the clinical treatment of sepsis.
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Key words:
- sepsis /
- pathogenesis /
- traditional Chinese medicine /
- therapy
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近年来，随着肿瘤、器官移植和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等导致的免疫功能低下人群的增加，侵袭性真菌感染（IFIs）的发病率和病死率逐年上升[1-2]。念珠菌、隐球菌和曲霉菌是IFIs最主要的致病菌，并且造成的病死率超过90%[3]。在念珠菌属中，白念珠菌（Candida. albicans）是院内血液感染最常见的致病菌原体，其在重症监护病房（ICU）患者中致病率超过17%，病死率高达40%[4-5]。临床上治疗IFIs的抗真菌药物主要包括：多烯类（两性霉素B）、核酸类（5-氟胞嘧啶）、唑类（氟康唑）和棘白菌素类（卡泊芬净）药物（图1）[6-7]。然而，由于临床上出现抗真菌药物严重的耐药性和毒副作用，IFIs的治疗效果相当有限。因此，迫切需要研发全新机制的抗真菌药物。
组蛋白乙酰化修饰（包括组蛋白乙酰化和去乙酰化）是表观遗传学研究的重要组成部分。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）将组蛋白和其他蛋白上的赖氨酸末端乙酰基去除，对染色体重塑和基因的表达起着重要作用[8-9]。目前HDAC抑制剂主要集中于抗肿瘤研究方向，且已有多个上市药物应用于肿瘤的治疗。据研究报道，真菌中的HDACs，如烟曲霉[10]、白念珠菌[11-12]、酿酒酵母[13]和新生隐球菌的HDACs[14-15]参与了毒力相关的过程和形态变化。因此，抑制真菌HDACs可能是治疗IFIs的有效策略。
联合药物治疗是提高临床一线药物疗效并克服真菌耐药性的有效策略之一。真菌的耐药性涉及转录调节，其中染色体重塑和组蛋白修饰起主要作用。HDACs调节的组蛋白修饰在应激信号通路中起着至关重要的作用，这可能与真菌对各种环境（包括药物）的应激反应有关[16]。此外，已有研究报道，HDAC抑制剂与唑类药物联用具有协同增效作用[17-18]。例如，HDAC抑制剂MGCD290与氟康唑联用具有协同抗多种临床真菌分离株的作用[19]。
基于此，本研究首先对8个市售的HDAC抑制剂（图2）进行体外协同抗真菌活性测试，筛选结果显示化合物Rocilinostat与氟康唑联用具有优秀的体外协同抗耐药白念珠菌活性。后续考察其与不同唑类药物联用时对不同念珠菌属的体外协同抗真菌活性，以及对正常细胞的毒性作用，以期为抗真菌药物的研发提供依据。
1. 材料和方法
1.1 实验试剂与菌株
临床分离的6株唑类耐药白念珠菌（编号：9893，10061，10060，9173，4108和0304103），2株唑类耐药热带念珠菌（编号：5008，10086），1株光滑念珠菌（编号：9073）和1株耳道念珠菌（编号：0029）由海军军医大学附属长征医院提供。菌株活化首先从−80 ℃中挑取菌株冻存液至YEPD液体培养基活化24 h,然后取10 μl菌悬液至1 ml YEPD中，并在30 ℃、200 r/min下培养16 h后待用。HUVEC细胞来源于中国科学院上海细胞库，并在新鲜配置的DMEM完全培养基中培养。
YEPD液体培养基：取10 g酵母浸膏、20 g葡萄糖、20 g蛋白胨溶解于1 000 ml三蒸水中，经高压蒸汽灭菌（121 ℃, 15 min）后，保存于4 ℃条件下备用。RPMI 1640培养基：取10 g RPMI 1640（Gibco）粉末、34.5 g吗啡啉丙磺酸、2 g NaHCO3、2.7 g NaOH溶解于1 000 ml三蒸水中，经0.22 μm的微孔滤膜过滤与灭菌后，置于4 ℃条件下保存和备用。DMEM完全培养基：按照89% DMEM基础培养基+10%胎牛血清+1%的双抗比例混匀制得，混匀后置于4 ℃条件下保存和备用。PBS缓冲液：10 × PBS 100 ml溶解于900 ml三蒸水中，经高压蒸汽灭菌（121 ℃, 15 min）后，置于4 ℃条件下保存和备用。
1.2 仪器
THZ-92A气浴恒温振荡器（上海博迅医疗生物仪器股份有限公司）、MJ-150-I霉菌培养箱（上海一恒科学仪器有限公司）、LW100T生物显微镜（北京测维光电技术有限公司）、HDC-15K高速离心机（上海泰坦科技股份有限公司）、C170二氧化碳培养箱（BINDER GmbH）、infinite M200多功能酶标仪（Tecan Austria GmbH）、高压蒸汽灭菌锅、无菌洁净工作台。
1.3 棋盘式微量液基稀释法
本实验参照美国临床和实验室标准协会（CLSI）公布的M27-A3方案中微量液基稀释法进行。首先，收集活化好的真菌细胞，PBS洗3次后用RPMI 1640培养基制成浓度为1×103 CFU/ml的菌悬液。按照每孔100 μl接种菌悬液至无菌96孔板中，1～9列加入倍半稀释的HDAC抑制剂，A～F行加入倍半稀释的氟康唑，其中G行只加氟康唑，第10列只加化合物，第11列为不加药的阴性对照组，后将96孔板置于35 °C条件下孵育48 h。测定每孔在630 nm处的吸光度A，依据公式：抑制率（%）=（A阳性对照孔−A化合物孔）/（A阳性对照孔−A阴性对照孔）× 100%，计算各孔对应的抑制率。如果某一孔和其左边孔对应的抑制率均大于80%，则该孔对应的化合物和FLC浓度分别作为FIC化合物和FIC氟康唑，利用协同指数公式：FICI =（FIC化合物./MIC80 化合物）+（FIC氟康唑/MIC80 氟康唑），计算各化合物对应的FICI。
1.4 时间-生长曲线实验
收集活化好的白念珠菌0304103稀释在RPMI 1640培养液中，保持菌浓度为1×105 CFU/ml。取5 ml稀释的菌悬液和不同浓度的待测药物加入50 ml的离心管中, DMSO组作为空白对照组和32 μg/ml FLC作为阳性对照。随后将50 ml的离心管置于30 °C条件下振荡培养（200 r/min），在多个时间点吸取不同药物组的真菌混悬液（100 μl）于96孔板上，测量A630值并使用GraphPad Prism 7作图。
1.5 真菌细胞总HDAC酶活性测试实验
收集指数生长期的白念珠菌0304103细胞（湿重为100 mg），然后用3 mg snailase、12 μl 2-巯基乙醇和3 ml snailase反应缓冲液等新鲜配置的真菌裂解液来处理它们，以制备真菌原生质体。真菌原生质体分散在PBS（20 ml）中以获得混悬液，然后往96孔板每孔中加入100 μl的混悬液和不同浓度的化合物Rocilinostat，并在35 °C下培育12 h。接着往每个孔中加入30 μmol/L的HDAC底物，于37°C下孵育6 h。随后添加100 μl HDAC酶促终止溶液并在37°C下孵育2 h。最后，在每个孔中取出100 μl培养物添加到黑板中，用Ex=360 nm，Em=460 nm来监测荧光强度并记录下来用于计算HDAC酶的抑制率。
2. 结果
2.1 化合物Rocilinostat与氟康唑联用具有协同抗真菌活性
表1列出了HDAC抑制剂单独使用或与氟康唑联合使用的体外抗真菌活性筛选结果。MIC80为抑制80%真菌细胞生长的最低药物浓度。实验结果表明，8个HDAC抑制剂单独使用对耐药白念珠菌均无直接的抗真菌活性（MIC80>64 μg/ml）；而化合物Rocilinostat（FICI=0.039）和伏立诺他（FICI=0.125）与FLC联用时均表现出良好的协同抗真菌活性。其中，化合物Rocilinostat的协同活性最佳，值得进一步研究。
表 1 单用HDAC抑制剂或者与氟康唑联用对白念珠菌0304103的体外抗真菌活性(μg/ml)抑制剂 抑制剂 氟康唑 FICI 单用 联用 单用 联用 伏立诺他 >64 4 >64 4 0.125 Rocilinostat >64 2 >64 0.5 0.039 T3516 >64 64 >64 64 2 T6016 >64 64 >64 64 2 T6421 >64 32 >64 32 1 T2157 >64 32 >64 32 1 T1726 >64 64 >64 64 2 T3358 >64 32 >64 64 1.5 注: FICI值≤ 0.5表示协同，FICI值> 4表示拮抗；0.5<FICI<4表示不相关。 2.2 Rocilinostat与氟康唑或伏立康唑联用对多种白念珠菌的抗真菌活性
为进一步考察Rocilinostat是否具广谱的抗真菌作用，挑选9株临床分离的念珠菌属菌株进行协同抗真菌活性测试。如表2所示，Rocilinostat与FLC联合使用时，对两株耐FLC的白念珠菌（C. albicans 9173，FICI=0.094; C. albicans 4108, FICI=0.5）和对FLC敏感的光滑念珠菌（C. glabrata 9073）表现出协同增效作用，而对热带念珠菌（C. tropicis）和耳道念珠菌（C. auris）没有协同抗真菌活性。当Rocilinostat与伏立康唑（VRC）联用时，对耐VRC的白念珠菌（C. albicans 10060, FICI=0.033）表现出优异的协同抗真菌活性 (表3)。
表 2 Rocilinostat与氟康唑单用或联用对多种念珠菌菌株的体外抗真菌活性[MIC80 (μg/ml)]菌株 单用 联用 FICI Rocilinostat 氟康唑 Rocilinostat 氟康唑 9893 >64 >64 64 64 2 10061 >64 >64 64 64 2 10060 >64 >64 64 64 2 9173 >64 >64 4 2 0.094 4108 >64 >64 32 32 0.5 10186 >64 >64 64 64 2 5008 >64 >64 64 8 1.125 9073 32 4 32 8 0.375 0029 64 32 >64 32 1 表 3 Rocilinostat与伏立康唑单用或联用对白念珠菌菌株的体外抗真菌活性[MIC80 (μg/ml)]菌株 单用 联用 FICI Rocilinostat 伏立康唑 Rocilinostat 伏立康唑 0304103 >64 >64 32 2 0.531 10061 >64 >64 32 0.125 0.502 10060 >64 >64 2 0.125 0.033 2.3 Rocilinostat与氟康唑联用有效抑制真菌的生长
为进一步考察化合物Rocilinostat的协同抗真菌活性，我们又开展了时间-生长曲线实验。从图3结果可以看出，高浓度的氟康唑或Rocilinostat单独使用对真菌生长无抑制作用，而Rocilinostat与不同浓度的氟康唑联用能够有效抑制真菌的生长，且呈浓度依赖趋势 (图3中抑制剂为Rocilinostat)。
2.4 Rocilinostat对真菌细胞的选择性作用
采用HUVEC（人脐静脉内皮细胞）对化合物Rocilinostat进行细胞毒性的评价。结果如表4显示，化合物Rocilinostat对正常细胞表现出低毒性，IC50值为52.17 μmol/L (22.60 μg/ml)，相当于其发挥协同抗耐药真菌（C. albicans 0304103）活性MIC80值的44倍，表明Rocilinostat对真菌细胞具有较强的选择性作用。此外，我们还测试了化合物Rocilinostat对真菌总HDAC酶的抑制活性，结果表明，Rocilinostat对真菌HDAC酶抑制活性（IC50=0.41 μmol/L）优于泛HDAC抑制剂伏立诺他（IC50=1.03 μmol/L）。
表 4 Rocilinostat对正常细胞的毒性和真菌总HDAC酶活性IC50 (μmol/L)化合物 HUVEC 白念珠菌（总HDAC酶） Rocilinostat 52.17 0.41 伏立诺他 — 1.03 注: “—”表示没有测试。 3. 讨论
本研究从市售的8个HDAC抑制剂中筛选出协同活性最佳的化合物Rocilinostat。进一步研究发现Rocilinostat与氟康唑联用对白念珠菌和光滑念珠菌具有协同增效作用。此外，化合物Rocilinostat与伏立康唑联用对临床分离的耐药白念珠菌株同样具有优秀的抗真菌活性。更值得关注的是，化合物Rocilinostat对正常细胞表现出低毒性，其对真菌细胞具有很好的选择性。因此，HDAC抑制剂Rocilinostat可以作为一种低毒、有效的唑类抗真菌药物增效剂，为抗真菌药物的发展提供了新的研究基础。
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