肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

周菊香; 王双英; 佘建涛; 曾贤良; 张继红

doi:10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

1.
邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳, 422000
2.
邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳 422000

基金项目: 湖南省医学会医学科研基金临床药学项目（HMA202001016）

详细信息

作者简介:
周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

通讯作者: 张继红，本科，主任药师，研究方向：药学，Email:zhangjihong1125@126.com

中图分类号: R737.9

Effect of renal failure on docetaxel exposure and adverse reactions in breast cancer patients

1.
a. Department of Pharmacy, b. Department of breast and Thyroid Surgery, Central hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China
2.
a. Department of Pharmacy, b. Department of Breast and Thyroid Surgery, Central Hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China

摘要: 目的探讨肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛的药时曲线下面积（AUC）和不良反应是否有影响，以便对此类患者的多西他赛用药提供依据。方法采用回顾性研究方法，选择2019年1月至2021年11月我院收治的24例已行乳腺癌根治术的使用AC-T辅助化疗的乳腺癌患者。根据肾功能病例分为两组，肾衰竭组5例、肾功能正常组19例。收集两组患者的临床特征，包括性别、年龄、体重、体表面积；多西他赛使用剂量、血药浓度、药时曲线下面积；化疗前患者肝肾功能、白细胞计数及中性粒细胞绝对值。采用单因素线性回归分析多西他赛AUC的影响因素。收集患者使用多西他赛化疗后的不良反应：恶心呕吐、骨髓抑制、便秘及肝功能损伤。以CTCAE 4.0评价标准进行不良反应评价。结果肾功能衰竭组与肾功能正常组的临床特征：肌酐[908.0（819.0, 1018.0）μmol/L、54.8（52.0, 65.0）μmol/L]、肌酐清除率[4.9（4.3, 5.4）ml/min、86.3（59.3, 92.5）ml/min]，差异有统计学意义（P<0.001）。其他临床特征：体表面积[1.4（1.4, 1.5）m²、1. 6（1.5, 1.6）m²]、多西他赛给药剂量[70.4（69.4, 73.0）mg/m²、74.4（72.3, 91.2）mg/m²]、体重[（51.4±3.8）kg、（51.5±5.5）kg]，差异均无统计学意义（P>0.05）。多西他赛化疗前肝功能及白细胞、中性粒细胞绝对值均在正常范围内。两组患者使用多西他赛后AUC值[（1.6±0.6）mg·h/L、（1.8±0.8）mg·h/L]差异无统计学意义（P>0.05）。多西他赛AUC的线性单因素回归分析显示多西他赛滴注结束时的血药浓度与其有显著相关性（P< 0.001），而其患者体表面积、多西他赛给药剂量、体重、肝肾功能均与多西他赛AUC无相关性（P>0.05）。多西他赛化疗后两组患者不良反应：恶心呕吐（I度发生率：40%、57.9%，II度发生率：60%、42.1%）、骨髓抑制（I度发生率：60%、84.2%，II度发生率：20%、15.8%）、便秘（均出现轻度便秘）的发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。结论肾功能衰竭并不影响乳腺癌患者多西他赛的暴露及使用多西他赛后出现的不良反应。
- 肾衰竭 /
- 乳腺癌 /
- 多西他赛 /
- 药时曲线下面积 /
- 不良反应
Abstract: Objective To investigate the influence of renal failure on the area under curve (AUC) and adverse reactions of docetaxel in breast cancer patients, and provide evidence for the dosage of docetaxel in renal failure patients. Methods A retrospective study was conducted on 24 patients with breast cancer who had undergone radical mastectomy and received AC-T adjuvant chemotherapy in our hospital from January 2019 to November 2021. According to renal function cases, the patients were divided into two groups: renal failure group (n=5) and normal renal function group (n=19). The clinical characteristics such as gender, age, body weight and body surface area of patients in two groups, docetaxel dose, blood concentration, area under the curve, liver and kidney function, white blood cell count and absolute value of neutrophil before chemotherapy were collected. Single factor linear regression was used to analyze the influencing factors of the AUC of docetaxel. Adverse reactions after chemotherapy with docetaxel including nausea and vomiting, bone marrow suppression, constipation and liver function injury were collected. CTCAE 4.0 evaluation standard was used to evaluate adverse reactions. Results The clinical characteristics of creatinine [908.0 (819.0, 1018.0) μmol/L vs 54.8 (52.0, 65.0) μmol/L] and creatinine clearance rate [4.9 (4.3, 5.4) ml /min vs 86.3 (59.3, 92.5) ml/min] of the renal failure group and the normal renal function group have significant difference (P<0.001), while no significant difference (P>0.05) were found in the body surface area [1.4 (1.4, 1.5) m² vs 1. 6 (1.5, 1.6) m²], docetaxel dose [70.4 (69.4, 73.0) mg/m² vs 74.4 (72.3, 91.2) mg/m²], body weight [(51.4±3.8) kg vs (51.5±5.5) kg]. Liver function, white blood cells and neutrophils were within the normal range before chemotherapy with docetaxel. There was no significant difference in AUC value [(1.6±0.6) mg·h/L vs (1.8±0.8) mg·h/L] between the two groups after chemotherapy with docetaxel (P>0.05). Linear univariate regression analysis indicated that the blood concentration at the end of docetaxel infusion was significantly associated with AUC of docetaxel (P<0.001), while the body surface area, dose of docetaxel, body weight, liver and kidney function were not correlated with AUC of docetaxel (P>0.05). After chemotherapy with docetaxel, adverse reactions of patients in the two groups: nausea and vomiting (grade I incidence: 40% vs. 57.9%, grade II incidence: 60% vs. 42.1%), myelosuppression (grade I incidence: 60% vs. 84.2%, grade II incidence: 20% vs 15.8%) and constipation (all mild constipation) had no significant difference (P>0.05). Conclusion Renal failure did not affect the exposure of docetaxel and the adverse reactions after chemotherapy with docetaxel in breast cancer patients.
- renal failure /
- breast cancer /
- docetaxel /
- AUC /
- adverse reaction
随着我国经济的发展以及居民生活水平的提高，越来越多的人来到高原生活、工作和旅游，但由于高原地区氧分压较低，高原病的发病率呈现逐年上升的趋势^[1]。高原脑水肿（HACE）是高原病发生发展过程中最为严重的阶段，其临床表现为头痛、协调丧失、虚弱、意识水平降低^[2]，并对机体造成不可逆的损伤。7-羟乙基白杨素（7-hydroxyethyl chrysin，7-HEC）是课题组前期筛选发现并合成的具有自主知识产权的抗高原缺氧化合物^[3]，研究发现^[4-5]，其对脑缺血再灌注大鼠和模拟高原低压性缺氧致脑组织损伤大鼠均具有明显的保护作用，并能够减轻低压低氧诱导的认知功能损伤^[6]，在抗高原缺氧方面表现出优异的活性与前景。因此，本文主要从7-HEC对高原脑水肿的可能作用机制出发，探究其与自噬、周期、凋亡等通路之间的关系，为防治高原脑水肿的可能作用机制奠定基础。

1.   材料与方法

1.1   动物、试剂与仪器

27只SPF级雄性Wistar大鼠（体重180～200 g），购自联勤保障部队第九四〇医院动物实验科，合格证号：SCXX（军）2012-0029，动物伦理委员会编号：2021KYLL173。

7-HEC由实验室景林临副教授自行合成；MDA、SOD试剂盒（南京建成生物工程研究所）；CDK2、CDK6、CyclinD1、CyclinE2、PARP、Bax、Bcl-2、P62、LC3B抗体（英国Abcom公司）；BCA蛋白试剂盒（Solarbio公司）；脱脂奶粉（美国BD公司）；Western Bright TM ECL（美国Advansta）。

IEC-Micromax高速离心机（美国ThermoElectron公司）；Tissuelyser快速研磨仪（上海净信科技公司）；BP210S电子天平（赛多利斯有限公司）；HP-8453紫外分光光度计（美国惠普公司）；SpectraMax i3全自动荧光酶标仪（美国Molecular Devices公司）；FLYDWC20-ⅡA大型低压低氧动物实验舱（中航贵州风雷航空军械有限责任公司）。

1.2   动物分组及高原脑水肿模型的建立^[7]

将27只SPF级雄性Wistar大鼠适应性饲喂3 d后，随机分为3组，正常对照组、缺氧模型组、7-HEC给药组。给药组连续灌胃7-HEC（350 mg/kg）7 d，对照组和模型组给予等量灭菌注射用水。第四天，模型组和给药组放入大型低压低氧动物实验舱中，以10 m/s速度减压上升至相当于海拔6000 m处，缺氧处理3 d后处死，取脑组织。缺氧处理期间，氧舱温度：8:00～20:00，12 ℃，20:00～次日8:00，2 ℃；动物自由摄食及饮水；给药组继续灌胃给药。

1.3   脑组织氧化应激指标的检测

每组分别取6只大鼠脑组织标本，准确称重后，按质量（g）∶体积（ml）=1∶9 加入生理盐水制成10 %组织匀浆，采用WST-1法检测SOD活性、采用硫代巴比妥酸法检测MDA含量，以上操作均按试剂盒说明书进行。

1.4   蛋白质印迹法测定凋亡、周期、自噬相关蛋白的表达

每组选取3只大鼠脑组织，称重后加入9倍量高效裂解液，使用组织研磨仪进行组织匀浆，于冰上裂解30 min，低温离心后吸取上清匀浆液10 μl，BCA法测蛋白含量，剩余上清与4×上样缓冲液按体积3∶1比例混匀，封口膜封口，95 ℃煮沸10 min进行蛋白变性，取等量蛋白样品上样，采用 SDS-PAGE 进行分离，电泳完成后将蛋白转至PVDF膜上，含5 %脱脂牛奶室温封闭2 h，一抗4 ℃孵育过夜。用TBST缓冲液漂洗4次，每次10 min。加入二抗，室温孵育2 h，TBST缓冲液洗涤PVDF膜4次，每次10 min。配制ECL发光液，按照A液和B液1∶1进行配制，涂抹发光液，放入ChemiDoc MP Imaging System全能型成像系统进行曝光。用Image J软件对蛋白条带进行灰度值分析。

1.5   统计学分析

实验结果以（$ \bar x \pm s $）表示，采用 SPSS 21.0 软件进行数据分析，选用单因素方差分析法进行组间变量分析，LSD-t 法比较组间差异。以P<0.05表示有显著性差异，以P<0.01表示有极显著性差异。

2.   结果

2.1   氧化应激相关指标的测定

大鼠脑组织中氧化应激相关指标MDA与SOD的测定结果如图1所示，与对照组相比，缺氧组大鼠脑组织中MDA含量显著性升高，SOD活力显著性下调（P<0.05），当给予7-HEC时，缺氧组大鼠脑组织中MDA含量下调，SOD活力上调，且差异具有统计学意义（P<0.05）。结果提示，7-HEC可能参与机体氧化应激的调节，起到防护高原脑水肿的效果。

图 1 各组脑组织中MDA含量及SOD活力比较（$ \bar x \pm s $，n=6）

^#P<0.05，与对照组比较；^*P<0.05，与模型组比较

下载: 全尺寸图片幻灯片

2.2   凋亡相关蛋白的表达

如图2所示，大鼠脑组织中PARP与Bcl-2的蛋白表达在缺氧组下调，给药后显著上调（P<0.01），大鼠脑组织中Bax的蛋白表达在缺氧组上调，给药组显著下调（P<0.01），为进一步探讨Bcl-2与Bax对凋亡的易感性，对Bax/Bcl-2的比例进行比较，结果显示，与对照组相比，缺氧组显著下降，与缺氧组相比，给药组极显著上调（P<0.01）。结果提示，7-HEC可能参与细胞凋亡从而防治高原脑水肿。

图 2 大鼠脑组织中凋亡相关蛋白电泳图及蛋白表达量（$ \bar x \pm s $，n=3）

^#P<0.05，^##P<0.01，与对照组比较；^*P<0.05，^**P<0.01，与模型组比较

下载: 全尺寸图片幻灯片

2.3   周期相关蛋白的表达

如图3所示，与对照组相比，大鼠脑组织中周期相关蛋白CyclinE2、CyclinD1、CDK6、CDK2的表达在缺氧组均下调（P<0.05）；与缺氧组相比，在给药组中，CyclinE2、CyclinD1、CDK6、CDK2蛋白的表达显著上调（P<0.05）。结果提示，7-HEC可能参与细胞周期调控从而防治高原脑水肿。

图 3 大鼠脑组织中周期相关蛋白电泳图及蛋白表达量（$ \bar x \pm s $，n=3）

^#P<0.05，^##P<0.01，与对照组比较；^*P<0.05，^**P<0.01，与模型组比较

下载: 全尺寸图片幻灯片

2.4   自噬相关蛋白的表达

如图4所示，大鼠脑组织中P62的蛋白表达在缺氧组极显著上调，给药后显著下调（P<0.01）；与对照组相比，大鼠脑组织中LC3-B的蛋白表达在缺氧组显著下降，与缺氧组相比，给药组极显著上调（P<0.01）。结果提示，7-HEC可能参与细胞自噬过程从而防治高原脑水肿。

图 4 大鼠脑组织中自噬相关蛋白电泳图及蛋白表达量（$ \bar x \pm s $，n=3）

^#P<0.05，^##P<0.01，与对照组比较；^**P<0.01，与模型组比较

下载: 全尺寸图片幻灯片

3.   讨论

氧化应激是一种有害事件，可导致活性氧大量产生或抗氧化防御功能不足，损害神经血管单元的完整性，造成神经元不可逆死亡，进而血脑屏障破坏形成脑水肿^[8]。MDA是脂质过氧化的产物，其含量可以间接反映组织氧化应激的水平，SODs是一类具有催化超氧化物生成过氧化氢的抗氧化酶^[9]，可以直接或间接地反映氧化应激的水平。本研究发现，经给药干预后，大鼠脑组织MDA含量显著降低，SOD活力显著提高，表明7-HEC可改善脑水肿大鼠的氧化损伤，从而对脑水肿起到一定的预防作用。

研究表明，缺氧与细胞周期、凋亡、自噬密切相关，细胞周期蛋白表达异常会引发细胞凋亡^[10]。细胞周期失调的细胞有机会通过DNA损伤反应的各种机制来阻止DNA修复、细胞周期调节和DDR基因转录。目前研究认为，自噬是另一种DDR机制，它通过促进或防止细胞死亡来应对DNA损伤，从而发挥作用^[11]。细胞周期从G1期到S期的调节因子是CDK2蛋白，自噬主要影响细胞周期的G1期和S期，因此自噬与周期也存在密不可分的关系。

细胞凋亡是一种受基因调控的细胞程序性死亡方式，是一种正常的生理变化。缺氧是细胞凋亡的诱导因子之一，细胞凋亡加剧是低氧环境诱发机体机能损伤的重要途径^[12]。其受Bax和Bcl-2控制。Bcl-2蛋白的过表达在动物模型中被证明可以减轻肝和肾的损伤，而Bax的过度表达则可诱导细胞凋亡^[13]。本实验的结果表明，缺氧组大鼠脑组织中Bax/Bcl2比值降低，诱导细胞凋亡，加重脑水肿，7-HEC可上调Bax/Bcl2比值，进而抑制细胞凋亡，起到抗高原脑水肿的作用。

细胞周期在细胞增殖和分裂中起着关键作用，其由两类蛋白精确调控，CDKs、cyclin作为关键的周期蛋白。这两类蛋白决定了细胞维持在停滞状态或继续进行细胞周期。细胞周期抑制已被证明可以提供神经保护，减少星形胶质细胞瘢痕形成和微胶质激活，并改善创伤性脑损伤后的运动和认知恢复^[14]。在本实验中，缺氧环境可下调周期蛋白的表达，而7-HEC可上调周期蛋白的表达，对高原脑水肿起到一定的预防作用。

缺氧与自噬密切相关。缺氧条件下，会诱导自噬的发生。自噬是一种高度调控的连续过程，它是一种重要的程序性细胞死亡^[15]。LC3蛋白与P62蛋白相互作用，是自噬的标志物。P62蛋白通常存在于自噬体中，并在自溶酶体形成时被降解^[16]。LC3蛋白是哺乳动物自噬蛋白和自噬小体标记物，LC3B是自噬体标记的四种不同亚型中使用最广泛的一种。自噬受体包括P62等一系列连接泛素化底物和LC3的适配器，自噬体一旦形成，就会经历成熟阶段，然后与溶酶体融合，发生自噬。此外，P62还可调节细胞凋亡，主要通过选择性减少胞质中促凋亡蛋白来减轻细胞死亡，保护机体免受伤害^[17]。在本实验中7-HEC可下调P62、上调LC3B的表达，从而促进自噬，保护机体免遭高原脑水肿损害。

凋亡、自噬、周期三种生物过程相互联系，相互影响，作用于机体，保障机体的正常运行。凋亡、自噬、周期相关因子的变化又会影响氧化应激通路的发生发展。在本实验中，7-HEC降低大鼠脑组织中MDA含量，上调SOD含量，从而抑制HACE引发的氧化应激；其还可上调周期和自噬蛋白的表达，从而增强大鼠脑神经元细胞的增殖活性，加速损伤细胞的自噬，保护机体免受HACE的损害。综上，7-HEC可抑制细胞凋亡和周期，增强自噬，进而抑制机体氧化应激，从而达到防护高原脑水肿的作用。

表 1 两组患者临床特征描述

临床特点	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
年龄（岁）	54.7±9.3	59.2±6.1	53.5±9.8	0.23	1.53
体表面积（m²）	1.6 （1.5, 1.6）	1.4 （1.4, 1.5）^▲	1.6 （1.5, 1.6）	0.05	3.86
给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3,80.0）	70.4 （69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
体重（kg）	51.5±5.1	51.4±3.8	51.5±5.5	0.97	0.001
白蛋白（g/L）	42.4±3.8	39.0±4.9^▲	43.2±3.0	0.02	6.12
谷草转氨酶（U/L）	24.6 （19.9, 31.7）	19.3 （19.1, 20.6）^▲	29.0（24.1, 34.9）	0.01	6.02
谷丙转氨酶（U/L）	21.4（15.0, 34.1）	13.7（11.2, 14.8）^▲▲	24.0（20.4, 39.4）	0.002	10.01
总胆红素（μmol/L）	11.0±3.7	9.0±2.9	11.5±3.7	0.17	1.95
直接胆红素（μmol/L）	2.4±1.1	1.9±0.8	2.5±1.1	0.27	1.28
肌酐（μmol/L）	60.5 （52.0, 285.8）	908.0 （819.0, 1 018.0）^▲▲	54.8 （52.0, 65.0）	< 0.001	11.42
肌酐清除率（ml/min）	69.3（17.9, 91.8）	4.9（4.3, 5.4）^▲▲	86.3（59.3, 92.5）	< 0.001	11.4
化疗前白细胞（×10⁹/L）	6.5±1.7	7.5±1.7	6.2±1.6	0.12	2.56
化疗前中性粒绝对值（×10⁹/L）	4.0（3.0, 4.9）	4.1（4.0, 8.7）	3.9 （2.5, 4.8）	0.21	1.55
^▲P<0.05,^▲▲P<0.01，与肾功能正常组比较。

下载: 导出CSV

表 2 24例患者使用多西他赛剂量和血药浓度及AUC情况

指标	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
多西他赛给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3, 80.0）	70.4（69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	682.4（460.2, 1 208.0）	650.0 （625.3, 750.0）	690.0（416.5, 1 239.0）	0.64	0.21
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	136.5±77.1	172.0±81.7	127.2±75.4	0.26	1.36
多西他赛AUC值（mg·h/L）	1.8±0.7	1.6±0.6	1.8±0.8	0.60	0.29

下载: 导出CSV

表 3 多西他赛 AUC 影响因素的单因素线性回归分析

因素	β	95%CI	P（t检验）
年龄（岁）	−0.01	−0.04～0.03	0.59
体表面积（m²）	1.09	−2.59～4.76	0.55
给药剂量（mg/m²）	0.01	−0.02～0.05	0.45
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	0.07^▲▲	0.04～0.09	< 0.001
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	0.34	−0.06～0.75	0.09
白蛋白（g/L）	0.05	−0.04～0.13	0.27
谷草转氨酶（U/L）	−0.27	−2.72～2.17	0.82
谷丙转氨酶（U/L）	−0.01	−0.02～0.01	0.46
总胆红素（μmol/L）	−0.07	−0.15～0.02	0.12
直接胆红素（μmol/L）	−0.23	−0.52～0.06	0.12
肌酐（μmol/L）	−0.02	−0.12～0.07	0.61
体重（kg）	0.02	−0.05～0.08	0.63
肌酐清除率（ml/min）	0.14	−0.76～1.05	0.74
化疗前白细胞（×10⁹/L）	0.02	−0.17～0.22	0.82
化疗前中性粒细胞（×10⁹/L）	0.41	−8.34～19.15	0.97
^▲▲P<0.01,与肾功能正常组比较。

下载: 导出CSV

表 4 两组患者使用多西他赛后不良反应发生情况

不良反应	总人群	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
恶心呕吐,n （%）				0.63	Fisher
I	13 （54.2）	2 （40）	11 （57.9）
II	11 （45.8）	3 （60）	8 （42.1）
骨髓抑制, n （%）				0.22	Fisher
I	19 （79.2）	3 （60）	16 （84.2）
II	4 （16.7）	1 （20）	3 （15.8）
III	1 （ 4.2）	1 （20）	0 （0）
便秘, n （%）				1	Fisher
I	24 （100.0）	5 （100）	19 （100）

下载: 导出CSV

[1]	JANUS N, THARIAT J, BOULANGER H, et al. Proposal for dosage adjustment and timing of chemotherapy in hemodialyzed patients[J]. Ann Oncol,2010,21(7):1395-1403. doi: 10.1093/annonc/mdp598
[2]	HERBST R S, KHURI F R. Mode of action of docetaxel - a basis for combination with novel anticancer agents[J]. Cancer Treat Rev,2003,29(5):407-415. doi: 10.1016/S0305-7372(03)00097-5
[3]	江泽飞, 李健斌. 乳腺癌诊疗指南和临床实践历程[J]. 中华外科杂志, 2020, 58(2):85-90. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2020.02.002
[4]	CHEW S C, SINGH O, CHEN X G, et al. The effects of CYP3A4, CYP3A5, ABCB1, ABCC2, ABCG2 and SLCO1B3 single nucleotide polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of docetaxel in nasopharyngeal carcinoma patients[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(6):1471-1478. doi: 10.1007/s00280-011-1625-9
[5]	ASHBEE H R, BARNES R A, JOHNSON E M, et al. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology[J]. J Antimicrob Chemother,2014,69(5):1162-1176. doi: 10.1093/jac/dkt508
[6]	ALEXANDRE J, REY E, GIRRE V, et al. Relationship between cytochrome 3A activity, inflammatory status and the risk of docetaxel-induced febrile neutropenia: a prospective study[J]. Ann Oncol,2007,18(1):168-172. doi: 10.1093/annonc/mdl321
[7]	BAKER SD, LI J, TEN TIJE AJ, et al. Relationship of systemic exposure to unbound docetaxel and neutropenia[J]. Clin Pharmacol Ther,2005,77(1):43-53. doi: 10.1016/j.clpt.2004.09.005
[8]	SUN N, SHEN B, ZHU J L, et al. Clinical application of the AUC-guided dosage adjustment of docetaxel-based chemotherapy for patients with solid tumours: a single centre, prospective and randomised control study[J]. J Transl Med,2020,18(1):226. doi: 10.1186/s12967-020-02394-w
[9]	JANUS N, LAUNAY-VACHER V, DERAY G, et al. Gestion des chimiothérapies chez les patients hémodialysés[J]. Bull Cancer,2012,99(3):371-380. doi: 10.1684/bdc.2011.1483
[10]	GARLAND L L, HIDALGO M, MENDELSON D S, et al. A phase I clinical and pharmacokinetic study of oral CI-1033 in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumors[J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(14 Pt 1): 4274-4282.
[11]	KUO J C, CRAFT P S. Administration of chemotherapy in patients on dialysis[J]. Anticancer Drugs,2015,26(7):779-784. doi: 10.1097/CAD.0000000000000243
[12]	LABAKI C, RAWADI E, CHEBEL R, et al. Anti-neoplastic agents for patients on peritoneal dialysis: a systematic review[J]. Crit Rev Oncol Hematol,2020,150:102947. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.102947
[13]	JANUS N, LAUNAY-VACHER V. Anticancer drugs in end-stage kidney disease patients[J]. Semin Dial,2015,28(4):413-416. doi: 10.1111/sdi.12371
[14]	中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)[J]. 中国癌症杂志, 2019, 29(8):609-680. doi: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2019.08.009
[15]	BAILLE P, BRUNO R, SCHELLENS J H, et al. Optimal sampling strategies for Bayesian estimation of docetaxel (Taxotere) clearance[J]. Clin Cancer Res,1997,3(9):1535-1538.
[16]	ENGELS F K, LOOS W J, VAN DER BOL J M, et al. Therapeutic drug monitoring for the individualization of docetaxel dosing: a randomized pharmacokinetic study[J]. Clin Cancer Res,2011,17(2):353-362. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1636
[17]	ANDRIGUETTI N B, RAYMUNDO S, ANTUNES M V, et al. Pharmacogenetic and pharmacokinetic dose individualization of the taxane chemotherapeutic drugs paclitaxel and docetaxel[J]. Curr Med Chem,2017,24(33):3559-3582.
[18]	MA Y X, LIN Q G, YANG Y P, et al. Clinical pharmacokinetics and drug exposure-toxicity correlation study of docetaxel based chemotherapy in Chinese head and neck cancer patients[J]. Ann Transl Med,2020,8(5):236. doi: 10.21037/atm.2020.01.76
[19]	蒋侃, 黄诚, 林根, 等. 检测多西他赛血药浓度指导晚期非小细胞肺癌患者的个体化治疗[J]. 临床肿瘤学杂志, 2018, 23(7):610-614. doi: 10.3969/j.issn.1009-0460.2018.07.007
[20]	RIGO-BONNIN R, COBO-SACRISTÁN S, GONZALO-DIEGO N, et al. Measurement of total and free docetaxel concentration in human plasma by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J]. J Pharm Biomed Anal,2016,117:140-149. doi: 10.1016/j.jpba.2015.08.025
[21]	YANG Q L, ZHENG J Z, CHEN W Y, et al. Association between preadmission metformin use and outcomes in intensive care unit patients with Sepsis and type 2 diabetes: a cohort study[J]. Front Med (Lausanne),2021,8:640785.
[22]	KENMOTSU H, TANIGAWARA Y. Pharmacokinetics, dynamics and toxicity of docetaxel: why the Japanese dose differs from the Western dose[J]. Cancer Sci,2015,106(5):497-504. doi: 10.1111/cas.12647
[23]	JOERGER M. Treatment regimens of classical and newer taxanes[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2016,77(2):221-233. doi: 10.1007/s00280-015-2893-6
[24]	ALKEN S, KELLY C M. Benefit risk assessment and update on the use of docetaxel in the management of breast cancer[J]. Cancer Manag Res,2013,5:357-365.
[25]	CLARKE S J, RIVORY L P. Clinical pharmacokinetics of docetaxel[J]. Clin Pharmacokinet,1999,36(2):99-114. doi: 10.2165/00003088-199936020-00002

[1]	晁亮, 王辉, 沈淑琦, 游飘雪, 冀凯宏, 洪战英. 基于UHPLC-Q/TOF-MS代谢组学策略的葛根-知母药对防治阿尔茨海默病的药效与作用机制研究 . 药学实践与服务, 2025, 43(1): 30-40. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202409035
[2]	冯一帆, 严啸东, 张文彬, 李炳锋, 郭美丽. 菸花苷长期给药对脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能的影响 . 药学实践与服务, 2025, 43(): 1-7. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202407038
[3]	崔亚玲, 吴琼, 马良煜, 胡北, 姚东, 许子华. 肝素钠肌醇烟酸酯乳膏中肌醇烟酸酯皮肤药动学研究 . 药学实践与服务, 2025, 43(1): 6-9, 21. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202404006
[4]	魏雨辰, 田家盛, 王道鑫, 凌期盛, 王治, 缪朝玉. 烟酰胺单核苷酸口服给药对高血压大鼠的影响 . 药学实践与服务, 2025, 43(5): 1-9. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202412006
[5]	曹奇, 张嘉宝, 王培. 基于无监督自动降维分析与手动圈门联用的骨骼肌髓系细胞多色流式分析方法 . 药学实践与服务, 2025, 43(3): 118-122. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202404077
[6]	姚小静, 计佩影, 陆峰, 施国荣, 傅翔. 表面增强拉曼光谱法快速测定尿液中曲马多的研究 . 药学实践与服务, 2025, 43(4): 1-5. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202401072
[7]	王燕, 方铭, 宋红卫, 钟超, 徐峰, 周婷. 2021−2023年某院药品不良反应的特点分析 . 药学实践与服务, 2025, 43(4): 200-204. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202404041
[8]	张岩, 李炎君, 刘家荟, 邓娇, 原苑, 张敬一. 药物性肝损伤不良反应分析 . 药学实践与服务, 2025, 43(1): 26-29, 40. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202404034
[9]	张艺昕, 关欣怡, 王博宁, 闻俊, 洪战英. 二氢吡啶类钙离子拮抗药物手性分析及其立体选择性药动学研究进展 . 药学实践与服务, 2024, 42(8): 319-324. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202308062
[10]	陈炳辰, 佟达丰, 万苗, 闫飞虎, 姚建忠. UPLC-MS/MS法测定小鼠血浆中紫杉醇脂肪酸酯前药及其药代动力学研究 . 药学实践与服务, 2024, 42(8): 341-345. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202404082
[11]	王鹏, 陈顺, 赵逸, 高守红, 王志鹏. 卡培他滨致小鼠手足综合征模型的建立及评价 . 药学实践与服务, 2024, 42(9): 385-388, 398. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202308045
[12]	丁千雪, 尚圣兰, 余梦辰, 余爱荣. 机器学习在肾病综合征患者他克莫司个体化用药中的应用 . 药学实践与服务, 2024, 42(6): 227-230, 243. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202310007
[13]	瞿文君, 白若楠, 崔力, 周琰. 基于联合库存的公立医院多院区药品采购模式分析 . 药学实践与服务, 2024, 42(7): 315-318. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202401002
[14]	张莲卿, 骆岩, 杨提, 姚佳晨, 李文艳. 基于FAERS数据库的艾塞那肽微球不良事件信号挖掘与研究 . 药学实践与服务, 2024, 42(10): 445-450. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202403057
[15]	景凯, 杨慈荣, 张圳, 臧艺蓓, 刘霞. 黄芪甲苷衍生物治疗慢性心力衰竭小鼠的药效评价及作用机制研究 . 药学实践与服务, 2024, 42(5): 190-197. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202310004
[16]	唐淑慧, 凤美娟, 薛智霞, 鲁桂华. 帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究 . 药学实践与服务, 2024, 42(5): 217-222. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029
[17]	崔晓林, 付晓菲, 杜艳红, 刘娟, 朱茜, 刘子祺. 临床药师参与吉瑞替尼致QTc间期延长的病例分析 . 药学实践与服务, 2024, 42(6): 263-266. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202309050
[18]	冯志惠, 邓仪卿, 叶冰, 安培, 张宏, 张海军. 雀梅藤石油醚提取物诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡的实验研究 . 药学实践与服务, 2024, 42(6): 253-259. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311055

点击查看大图

表(4)

计量

文章访问数: 4159
HTML全文浏览量: 1349
PDF下载量: 11
被引次数: 0

1. 材料与方法
1.1 动物、试剂与仪器
1.2 动物分组及高原脑水肿模型的建立[7]
1.3 脑组织氧化应激指标的检测
1.4 蛋白质印迹法测定凋亡、周期、自噬相关蛋白的表达
1.5 统计学分析
2. 结果
2.1 氧化应激相关指标的测定
2.2 凋亡相关蛋白的表达
2.3 周期相关蛋白的表达
2.4 自噬相关蛋白的表达
3. 讨论

全文HTML

近年来由于糖尿病肾病、高血压肾病和癌症发病率的增加，肿瘤科医生会面对同时患有癌症和肾衰竭的患者^[1]。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，而化疗是目前乳腺癌治疗的主要方法之一。紫杉类药物多西他赛是乳腺癌化疗中的主要细胞毒性药物，它通过干扰细胞有丝分裂和有丝分裂间期所必需的微管网络发挥抗肿瘤作用^[2]。而多西他赛的骨髓抑制、神经毒性等不良反应会影响其用量，甚至药物的选择。目前指南均推荐多西他赛按照体表面积进行给药^[3]，然而由于不同人群的基因多态性、生理状态、遗传特性，给予相同剂量的多西他赛仍会导致显著的药动学差异^[4]。现临床上已广泛应用治疗药物血药浓度监测（TDM）来降低药物的个体差异^[5]。已有大量研究表明^[5–12]，药时曲线下面积（AUC）为评价多西他赛体内暴露的药动学参数，并作为多西他赛剂量调整的依据。而在肾衰竭合并乳腺癌的患者中，多西他赛在剂量调整和透析对其的影响信息非常少^[1,13]，仍需开展进一步的研究。本研究旨在分析慢性肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛的AUC及不良反应是否有影响，以便对此类患者的多西他赛给药剂量提供依据。

2. 结果

2.1. 两组患者一般临床特征

对2019年1月至2021年11月在我院进行了多西他赛血药浓度监测的乳腺癌患者进行筛选，24例患者纳入本研究，其中肾功能衰竭组5例，肾功能正常组19例，均为女性。患者年龄（54.7±9.3）岁，体表面积[1.6（1.5, 1.6）] m²，体重（51.5±5.1）kg，给药剂量[73.6（72.3,80.0）] mg/m²。患者体表面积、给药剂量、体重无统计学差异。两组患者在使用多西他赛化疗前肝功能相关指标及血象白细胞、中性粒细胞均在正常范围内（见表1）。

表 1 两组患者临床特征描述

临床特点	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
年龄（岁）	54.7±9.3	59.2±6.1	53.5±9.8	0.23	1.53
体表面积（m²）	1.6 （1.5, 1.6）	1.4 （1.4, 1.5）^▲	1.6 （1.5, 1.6）	0.05	3.86
给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3,80.0）	70.4 （69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
体重（kg）	51.5±5.1	51.4±3.8	51.5±5.5	0.97	0.001
白蛋白（g/L）	42.4±3.8	39.0±4.9^▲	43.2±3.0	0.02	6.12
谷草转氨酶（U/L）	24.6 （19.9, 31.7）	19.3 （19.1, 20.6）^▲	29.0（24.1, 34.9）	0.01	6.02
谷丙转氨酶（U/L）	21.4（15.0, 34.1）	13.7（11.2, 14.8）^▲▲	24.0（20.4, 39.4）	0.002	10.01
总胆红素（μmol/L）	11.0±3.7	9.0±2.9	11.5±3.7	0.17	1.95
直接胆红素（μmol/L）	2.4±1.1	1.9±0.8	2.5±1.1	0.27	1.28
肌酐（μmol/L）	60.5 （52.0, 285.8）	908.0 （819.0, 1 018.0）^▲▲	54.8 （52.0, 65.0）	< 0.001	11.42
肌酐清除率（ml/min）	69.3（17.9, 91.8）	4.9（4.3, 5.4）^▲▲	86.3（59.3, 92.5）	< 0.001	11.4
化疗前白细胞（×10⁹/L）	6.5±1.7	7.5±1.7	6.2±1.6	0.12	2.56
化疗前中性粒绝对值（×10⁹/L）	4.0（3.0, 4.9）	4.1（4.0, 8.7）	3.9 （2.5, 4.8）	0.21	1.55
^▲P<0.05,^▲▲P<0.01，与肾功能正常组比较。

2.2. 两组患者多西他赛血药浓度

表2中患者使用多西他赛的给药剂量73.6（72.3，80.0）mg/m²，两组间给药剂量无统计学意义。患者21天使用1次多西他赛，每次使用多西他赛剂量相同，因此每个患者4个多西他赛周期只需监测1次多西他赛血药浓度即可。其中两组多西他赛在2个时间点的血药浓度和多西他赛的AUC差异并无统计学意义。

表 2 24例患者使用多西他赛剂量和血药浓度及AUC情况

指标	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
多西他赛给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3, 80.0）	70.4（69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	682.4（460.2, 1 208.0）	650.0 （625.3, 750.0）	690.0（416.5, 1 239.0）	0.64	0.21
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	136.5±77.1	172.0±81.7	127.2±75.4	0.26	1.36
多西他赛AUC值（mg·h/L）	1.8±0.7	1.6±0.6	1.8±0.8	0.60	0.29

2.3. 多西他赛AUC的影响因素分析

线性单因素回归分析显示，多西他赛滴注结束时血药浓度与多西他赛的AUC有显著相关性（P<0.001）。而患者年龄、给药剂量、肝功能、肾功能、化疗前白细胞及中性粒细胞绝对值均与多西他赛AUC的水平没有相关性（P>0.05）（表3）。此分析结果说明患者肾功能衰竭并不影响多西他赛AUC水平。

表 3 多西他赛 AUC 影响因素的单因素线性回归分析

因素	β	95%CI	P（t检验）
年龄（岁）	−0.01	−0.04～0.03	0.59
体表面积（m²）	1.09	−2.59～4.76	0.55
给药剂量（mg/m²）	0.01	−0.02～0.05	0.45
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	0.07^▲▲	0.04～0.09	< 0.001
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	0.34	−0.06～0.75	0.09
白蛋白（g/L）	0.05	−0.04～0.13	0.27
谷草转氨酶（U/L）	−0.27	−2.72～2.17	0.82
谷丙转氨酶（U/L）	−0.01	−0.02～0.01	0.46
总胆红素（μmol/L）	−0.07	−0.15～0.02	0.12
直接胆红素（μmol/L）	−0.23	−0.52～0.06	0.12
肌酐（μmol/L）	−0.02	−0.12～0.07	0.61
体重（kg）	0.02	−0.05～0.08	0.63
肌酐清除率（ml/min）	0.14	−0.76～1.05	0.74
化疗前白细胞（×10⁹/L）	0.02	−0.17～0.22	0.82
化疗前中性粒细胞（×10⁹/L）	0.41	−8.34～19.15	0.97
^▲▲P<0.01,与肾功能正常组比较。

2.4. 两组患者多西他赛不良反应

观察两组患者使用多西他赛后不良反应：恶心呕吐、骨髓抑制、便秘及肝功能损伤的发生率，两组间各类不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），且两组患者均未出现肝功能损伤（见表4）。

表 4 两组患者使用多西他赛后不良反应发生情况

不良反应	总人群	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
恶心呕吐,n （%）				0.63	Fisher
I	13 （54.2）	2 （40）	11 （57.9）
II	11 （45.8）	3 （60）	8 （42.1）
骨髓抑制, n （%）				0.22	Fisher
I	19 （79.2）	3 （60）	16 （84.2）
II	4 （16.7）	1 （20）	3 （15.8）
III	1 （ 4.2）	1 （20）	0 （0）
便秘, n （%）				1	Fisher
I	24 （100.0）	5 （100）	19 （100）

3. 讨论

多西他赛的药动学符合三房室模型^[22]，α半衰期为4.5 min，β半衰期为38.3 min，γ半衰期为12.2 h。它具有线性药动学特征，其峰值水平随着给药剂量和给药程序的不同而不同^[23-24]，AUC与给药剂量成比例增加。多西他赛主要经肝脏P450 CYP3A4系统代谢，经胆汁排泄到粪便，肾脏排泄量较小^[25]。虽然多西他赛在肾脏排泄量小，但肾功能不全仍可能影响药物在体内的累积，增加药物暴露，从而导致不良反应增加。目前在进行透析的肾衰竭患者中，多西他赛说明书和指南并没有相关的剂量推荐。

本研究为单中心、回顾性病例对照研究，根据患者肾功能的状态，将患者分为肾功能衰竭组和肾功能正常组进行对比研究。可观察到：（1）两组患者化疗前临床基线特征：肝功能、血常规、体表面积及给药剂量无明显差异。（2）两组患者使用多西他赛后体内暴露量AUC并无明显差异，对多西他赛AUC影响因素进行单因素线性回归分析发现患者肾功能状态肌酐清除率并不影响其多西他赛的AUC水平。（3）对两组患者的不良反应进行随访，其血液学毒性、消化道毒性、肝毒性也无明显差异。因此本研究证实了在慢性肾功能衰竭的患者中多西他赛的暴露量及不良反应与肾功能正常的患者并无明显差异。对于慢性肾衰竭患者给予多西他赛进行化疗时，剂量可按照肾功能正常的患者进行给药。本研究对于慢性肾功能衰竭而同时患有癌症需使用化疗药物多西他赛的患者的剂量指导具有重要的临床意义。

参考文献 (25)

姓名
邮箱
手机号码
标题
留言内容
验证码

留言板

肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

作者简介: 周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

通讯作者: 张继红，本科，主任药师，研究方向：药学，Email:zhangjihong1125@126.com

Effect of renal failure on docetaxel exposure and adverse reactions in breast cancer patients

1. 材料与方法

1.1 动物、试剂与仪器

1.2 动物分组及高原脑水肿模型的建立[7]

1.3 脑组织氧化应激指标的检测

1.4 蛋白质印迹法测定凋亡、周期、自噬相关蛋白的表达

1.5 统计学分析

2. 结果

2.1 氧化应激相关指标的测定

2.2 凋亡相关蛋白的表达

2.3 周期相关蛋白的表达

2.4 自噬相关蛋白的表达

3. 讨论

计量

出版历程

肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

1. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南 邵阳, 422000 2. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南 邵阳 422000

作者简介: 周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

通讯作者: 张继红，本科，主任药师，研究方向：药学，Email:zhangjihong1125@126.com

English Abstract

Effect of renal failure on docetaxel exposure and adverse reactions in breast cancer patients

1. a. Department of Pharmacy, b. Department of breast and Thyroid Surgery, Central hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China 2. a. Department of Pharmacy, b. Department of Breast and Thyroid Surgery, Central Hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China

全文HTML

1.1. 一般资料

1.2. 纳入及排除标准

1.3. 治疗方法

1.4. 收集指标

1.5. 血药浓度监测及AUC

1.6. 统计学方法

2.1. 两组患者一般临床特征

2.2. 两组患者多西他赛血药浓度

2.3. 多西他赛AUC的影响因素分析

2.4. 两组患者多西他赛不良反应

目录

全文HTML

1.1. 一般资料

1.2. 纳入及排除标准

1.3. 治疗方法

1.4. 收集指标

1.5. 血药浓度监测及AUC

1.6. 统计学方法

2.1. 两组患者一般临床特征

2.2. 两组患者多西他赛血药浓度

2.3. 多西他赛AUC的影响因素分析

2.4. 两组患者多西他赛不良反应

作者简介:
周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

1.2 动物分组及高原脑水肿模型的建立^[7]

1. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳, 422000

2. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳 422000

作者简介:
周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

1. a. Department of Pharmacy, b. Department of breast and Thyroid Surgery, Central hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China

2. a. Department of Pharmacy, b. Department of Breast and Thyroid Surgery, Central Hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China