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耶氏肺孢子菌是一种机会性病原体，可在免疫低下患者中导致耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)，该病常见于人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。近年来，随着免疫抑制药物的应用，耶氏肺孢子菌肺炎在HIV阴性患者中的发病率呈上升趋势[1]。与HIV感染者相比，非HIV感染者的PCP进展迅速，治愈需要依靠早期诊断，值得我们警惕[2-3]。本病例起病急，属于肾移植术后免疫力低下患者，临床容易漏诊，进行及时的治疗非常关键，因此，药师查阅相关文献，通过对PCP抗感染治疗方案进行用药分析，及时发现治疗过程中出现的不良反应，作出合理的处置，以更好地帮助临床在今后的工作中对PCP治疗用药的把控。
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患者李某，男，51岁，身高161 cm，体重85 kg，BMI=32.79 kg/m2。2021年3月因慢性肾功能衰竭行肾脏移植手术，术后口服抗排异药物他克莫司胶囊2.5 mg po bid（随血药浓度调整剂量）、吗替麦考酚脂分散片0.75 g po bid、醋酸泼尼松片20 mg po qd三联免疫抑制维持治疗。
患者于7 d前无明显诱因下出现心慌、胸闷，持续发作，无缓解，晚上不能平卧，伴头晕，无黑朦昏迷，无胸痛，无咳嗽、咳痰，4 d前患者上述症状逐渐加重，并伴有头晕，无视物旋转，于2021年5月5日收入院治疗。入院体格检查：T 38.7 ℃，P 98次/min，R 22次/min，BP 136/86 mmHg。神志清楚，气平，双侧呼吸运动对称。肺部听诊：双肺呼吸音稍粗，右肺闻及湿啰音，两肺未及哮鸣音。腹平软，无压痛与反跳痛，双下肢无浮肿。患者入院后，未吸氧状态下血氧饱和度92%，血常规：白细胞8.72×109/L，血小板218×109/L，血红蛋白110 g/L；肾功能：肌酐118 μmol/L，尿素氮5.1 mmol/L；动脉血气分析：pH 7.439，二氧化碳分压36.0 mmHg，氧分压57.0 mmHg，乳酸2.70 mmol/L，实际碳酸氢盐浓度23.8 mmol/L。复查胸部CT 示：双肺内多发小斑片影明显减少，出现弥漫磨玻璃影，考虑双肺感染性病变，以间质病变为重。入院诊断：肺部感染 I型呼吸衰竭（肾移植术后）。
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入院第1天，中流量吸氧，血氧饱和度可维持在95% 以上。停用三联免疫抑制药物，予阿奇霉素0.5 g ivgtt qd和甲泼尼龙40 mg ivgtt q12 h治疗6 d，患者憋气症状进行性加重，喘息明显并出现干咳，不吸氧状态下血氧饱和度低至75%，双肺闻及细湿啰音；复查胸部CT 示：双肺内磨玻璃影范围增大，病灶密度增高，肺部影像进展，高度怀疑为PCP。临床药师建议予以复方磺胺甲唑（TMP-SMZ）片1.92 g po q6h抗感染，同时建议予以甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂40 mg bid静推抗炎，谷胱甘肽护肝、碳酸氢钠碱化尿液等对症治疗，2 d后，患者病情并未好转，呼吸急促，体温在38～39 ℃间波动，行支气管镜检及肺泡灌洗，支气管镜下见左、右侧支气管开口通畅，黏膜光滑，下叶可见少许白色分泌物，镜下诊断“气道炎症”，支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞分类为巨噬细胞40%、淋巴细胞40%、中性粒细胞5%和纤毛柱状上皮细胞5%，葡聚糖试验<10 ng/L，镜检见耶氏肺孢子菌，确诊为PCP。
行高通量测序-微生物检测提示为耶氏肺孢子菌感染。入院第6天，患者主诉胸闷气喘症状较前无缓解。血常规：白细胞7.52×109/L，血小板221×109/L，血红蛋白98 g/L；肾功能检验：尿素氮7.4 mmol/L，肌酐171 μmol/L。血常规提示血红蛋白较前降低，血肌酐较前上升，临床药师考虑为TMP-SMZ所致的不良反应，且目前疗效不佳，建议予以减少TMP-SMZ剂量至1.44 g q6 h口服治疗，同时加用卡泊芬净注射剂首剂70 mg，维持量50 mg ivgtt qd协同抗感染，患者病情逐渐好转，5 d后停用呼吸机辅助呼吸，单用普通吸氧。继续治疗7 d，患者胸闷、憋气症状消失，偶有干咳，完全脱离吸氧，病情明显改善，双肺呼吸音基本正常。血常规：白细胞7.92×109/L，血小板228×109/L，血红蛋白108 g/L；生化：尿素氮6.4 mmol/L，肌酐143 μmol/L。停用卡泊芬净，院外单用TMP-SMZ，共口服治疗36 d，痊愈停药。
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在HIV感染的患者中，PCP的表现通常需要3~4周，而在非HIV患者，特别是肾移植术后，PCP呈急性病程，进展非常迅速。该患者亚急性起病，从有胸闷气急、呼吸困难等临床症状，发展到I型呼吸衰竭，历时仅7 d。早期患者肺部阳性体征少，体征与疾病症状的严重程度不成比例，早期PCP的临床表现缺乏特异性，因此给诊断带来了困难。根据《内科学（第八版）》[4]，下呼吸道分泌物或肺组织中发现肺孢子菌的包囊和滋养体是诊断的金标准。凡免疫功能低下或缺陷的患者以及长期接受免疫抑制药物治疗的患者，如病程中出现原发疾病无法解释的发热、干咳、进行性呼吸困难而肺部X线检查符合间质性肺炎改变时，应高度怀疑肺孢子菌肺炎，该患者在未获取灌洗液标本得到明确的病原学证据，可进行试验性治疗。本患者初始启用PCP的治疗是合理的，同时根据2011年美国胸科学会发布的《成年及危重患者肺部真菌感染治疗指南》[5]中指出，治疗肺孢子菌肺炎的一线药物为甲氧苄啶+磺胺甲唑[5]。
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世界卫生组织(WHO)和美国国立卫生研究院的肥胖判定标准，BMI>30 kg/m2 以上判定为肥胖，本例患者的BMI为32.79 kg/m2为肥胖患者，根据《成人及危重患者肺部真菌感染治疗指南(2011版)》[5]，PCP的治疗须根据患者病情严重程度和体重确定，该患者氧分压<60 mmHg，评估病情属于中重度，按照指南可给予甲氧苄啶15~20 mg/（kg•d）+磺胺甲唑75~100 mg/（kg•d），分3~4次给药，治疗3周。根据药品说明书，对于体重>80 kg，一次2000 mg/400 mg磺胺甲唑/甲氧苄啶，分4次，每6 h一次；口服剂量的下限（每24 h75 mg/kg的磺胺甲唑和15 mg/kg的甲氧苄啶）：按最大剂量的75%。即本患者的磺胺甲唑的剂量范围为6000~8000 mg，甲氧苄啶的剂量范围为：1200~1600 mg。因此，临床药师建议该患者予以TMP-SMZ片1.92 g q6 h口服抗感染，即磺胺甲唑为6400 mg，甲氧苄啶1280 mg。
TMP-SMZ片易引起肝肾功能损害，且患者肾功能基础差，故予以谷胱甘肽护肝、碳酸氢钠碱化尿液等对症治疗是合理的。同时，根据指南，激素可改善肺部渗出症状，病情为中重度时，具体标准为吸入室内空气时动脉血氧分压<70 mmHg时，可给予泼尼松（或等量的其他糖皮质激素）40 mg bid，5 d，其后第6~11天，40 mg qd，第12~21天，20 mg qd，该患者血气分析提示氧分压57.0 mmHg，低于70 mmHg，有使用糖皮质激素的指征，予以甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂40 mg bid iv，相当于泼尼松50 mg bid，较指南剂量略偏大，不符合指南推荐，但考虑到制剂问题，可视为合理。
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TMP-SMZ的不良反应通常于治疗后第6~14天出现，大部分患者可自行恢复，暂不给予中断治疗，TMP-SMZ主要的不良反应有皮疹、发热、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、肝酶谱异常及肾功能损害等[6]。本患者在使用TMP-SMZ后6 d，患者出现肌酐升高及血红蛋白下降后，考虑为TMP-SMZ的不良反应，建议降低TMP-SMZ剂量，同时建议加用卡泊芬净注射液首剂70 mg，维持50 mg联合抗感染。但须注意，卡泊芬净治疗PCP属于超说明书用药，需要患者家属知情同意下方可使用。
由于目前不推荐单独使用卡波芬净治疗PCP，因其难以完全清除肺内的PCP，容易导致停药后复发[7]。据指南及文献报道[8]，虽然目前大剂量TMP-SMZ仍是治疗该病的核心，但其仅能作用于肺囊虫滋养体，联用醋酸卡泊芬净能破坏包囊，从而较彻底地清除病原体，且应用大剂量磺胺药物对肾功能和骨髓造血功能有不良影响，甚至存在引发再生障碍性贫血等严重并发症的可能。
一项国内的Meta分析显示[9]，基于现有证据，研究结果提示TMP-SMZ联合卡泊芬净治疗PCP 的疗效肯定，有利于提高治疗PCP 有效率，联合用药没有增加药品不良反应。目前，应用卡泊芬净治疗PCP虽还只是个例报道[10-11]，但已有人应用卡泊芬净治疗婴儿型PCP、器官移植后PCP、老年人PCP以及AIDS患者的PCP，均取得了较好的疗效，其抗PCP机制为抑制β-(1,3)-D-葡聚糖的合成导致细胞壁完整性和渗透稳定性的破坏及细胞溶解。传统的二线药(如羟乙磺酸喷他脒、克林霉素/伯氨喹)已在临床实践中被确认，但是它们的毒性作用使得患者不能耐受高剂量药物治疗，且有很多文献报道卡泊芬净联合TMP-SMZ治疗肺PCP可取得满意疗效，是值得推荐作为TMP-SMZ不能控制的PCP治疗的选择之一，尤其适用于肾功能异常或骨髓抑制等不能增加TMP-SMZ剂量的患者[12]。
卡泊芬净适合于老年患者、SMZ治疗无效或存在严重药物不良反应者、PCP合并真菌感染或不能鉴别PCP与霉菌肺炎的危重患者[13]。
卡泊芬净剂量的确定可以结合已有研究报道，参考卡泊芬净成功治疗（首次70 mg/d，以后50 mg/d，1周后递减剂量）血液病骨髓移植合并PCP患者[14]。有动物实验研究指出，PCP小鼠模型中，0.1 mg/kg的卡泊芬净单一疗法不能完全清除肺孢子菌，而0.05 mg/kg卡泊芬净与复方磺胺甲唑联合治疗的实验组，治疗有效性与前者相比高达1.4倍，并且在治疗的第14天肺孢子菌负荷剂量降低至无法检测的水平。这一研究证实了低剂量的卡泊芬净与低剂量的复方磺胺甲唑联合给药可以作为改进PCP肺孢子菌清除治疗方案[15]。另据统计，卡泊芬净合用低剂量TMP-SMZ的有效性为TMP-SMZ单药治疗的1.4倍，且卡泊芬净对肾功能无影响，肾功能异常的患者无需调整剂量，安全性比较高[16]。药品说明书显示，无论患者的体重计算剂量为多少，最大负荷剂量和每日维持剂量不应超过70 mg[17]。
该患者在出现TMP-SMZ引起的肾功能损害及血色素下降后，降低TMP-SMZ剂量，并加用醋酸卡泊芬净注射液联合抗感染是有指征的，最后临床医师采纳了药师建议，加用卡泊芬净联合抗感染。
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鉴于TMP-SMZ不良反应的发生率高[18-19]，临床药师应对患者进行用药监护，临床药师通过查阅文献、参考书籍等方式，给出以下建议：
（1）结晶尿及肾损害风险：患者服用TMP-SMZ后，必须喝足够的水来减少结晶尿的危害，每日排出的尿量应达到1200 ml或更多，服用增加尿液碱性的药物（如碳酸氢钠片），可能使晶尿症的危害减少。服用TMP-SMZ会引起患者血肌酐及尿素氮升高，使用期间应关注相关指标，肌酐清除率为15~49 ml/min的患者宜减为半量。
（2）皮疹风险：在治疗过程中如果出现皮疹，应立即停止给药，因可能发生很危险的严重的过敏反应，如Stevens-Johnson综合征。有研究者单用苯海拉明或联用肾上腺素处理过敏反应，也有学者采用脱敏治疗，以上两种方法可以使其得以继续使用。
（3）骨髓抑制：叶酸是红细胞成熟所必需的物质，而TMP-SMZ里面的成分，磺胺甲唑和甲氧苄啶，分别作用于二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，导致叶酸合成受阻，在该药的治疗过程中如果出现血液问题应立即停药，但可在大剂量、长时间用药时，进行叶酸3~6 mg qd im的补充，连用3 d或直至造血功能恢复。
综上，提示我们在TMP-SMZ药物使用期间，需要对患者的血常规、肝肾功能、尿液检查、尿量等进行监护，发现问题时及时作出相应处理，必要时可减少剂量，同时予以卡泊芬净联合治疗。
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在SMZ-TMP治疗的基础上加用卡泊芬净对于肾移植术后并发PCP有显著疗效。本病例中的患者在使用SMZ-TMP治疗时出现了肾功能下降及血色素降低的不良反应，通过及时减少剂量并联用卡泊芬净，最后取得了满意的疗效，且未出现任何不良反应。本病例使我们认识到，在肾移植术后并发肺孢子菌肺炎感染的药物治疗时，须对患者进行全面评估，综合治疗。临床药师在药物治疗过程中须根据患者的病情变化，提出个体化的用药建议，及时发现并处理治疗期间出现的不良反应，并实施用药监护，最大程度地保证患者用药的安全性、有效性。
Pharmaceutical care in a case of patient with Pneumocystis jiroveci pneumonia after renal transplantation
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摘要:
目的 探讨临床药师在肾移植术后患者出现耶氏肺孢子菌肺炎感染时的个体化治疗和用药监护中的作用。 方法 临床药师参与1例肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎患者的药学实践过程，及时查阅文献，对其抗感染治疗方案进行用药分析并调整，及时发现治疗过程中出现的不良反应，作出相应的处置。 结果 临床药师协助医生调整药物治疗方案，患者经治疗后病情痊愈。 结论 临床药师充分了解相关的治疗指南，药物的有效性和安全性特点，协助临床发现药物治疗相关问题，有利于建立个体化治疗方案，提高患者用药的安全性和有效性。 Abstract:Objective To discuss the role of clinical pharmacist in individualized treatment and pharmaceutical care for a patient with Pneumocystis jiroveci pneumonia after renal transplantation. Methods The clinical pharmacist participated in the pharmaceutical care for a patient with Pneumocystis jiroveci pneumonia after renal transplantation. the literature were reviewed and analyzed and the medication of anti-infective treatment plan was adjusted by Clinical pharmacist. The adverse reactions in the treatment process were discovered in time, and corresponding treatments were made. Results Clinical pharmacists assisted physicians to adjust the medication plan and the patient recovered well after the treatment. Conclusion Clinical pharmacists could assist doctors in discovering drug treatment-related problems by mastering relevant treatment guidelines, the effectiveness and safety characteristics of drugs, which could help to establish individualized treatment plans and improve the safety and effectiveness of patients' medication. -
1. 电离辐射的危害
随着全球经济的高速发展和科技的不断进步，核工业在军事、医疗等领域得到全面发展，但伴随而来的是对从业人员和附近居民造成严重的辐射危害。
辐射是指能量以电磁波或粒子的形式向外传播的现象，可分为电离辐射和非电离辐射。拥有足够高能量而使原子电离的辐射为电离辐射，它包括X射线、α射线、β射线、γ射线等，具有潜在的致癌性。非电离辐射能量较低，不会电离物质而会使物质内粒子运动，包括红外线、紫外线和微波等[1]。
辐射可引起全身性的放射病，几乎所有系统、器官均可发生病理性改变，其中以神经系统、消化系统和造血器官的改变最为明显，会诱发心血管疾病、糖尿病甚至癌突变。辐射对机体的损伤可分为急性和慢性放射性损伤。短时间内接受高剂量的照射，可引起机体的急性损伤，常见于核事故和放射治疗患者。剂量低于1 Gy时少数会出现轻微症状，剂量在1~10 Gy时，会出现造血型急性放射病；剂量超过10 Gy，会出现高致死率[2]。而长期接受超剂量的全身或局部照射，可引起慢性放射病，如皮肤损伤、造血障碍、白细胞减少、生育功能受损等。此外，辐射还能直接导致视力下降、视网膜脱落，诱发孕妇流产、不育、畸胎、儿童发育不足等[3]。
2 抗辐射天然产物的作用机制[4]
抗辐射药物是指在辐射前或后给予药物预防或治疗，可减轻或修复辐射损伤的药物。现有的抗辐射化学合成药物主要包括细胞因子、含硫化合物和激素类药物[5]，因其毒副作用较大而应用受限，近年来天然产物因其毒副作用小、多成分多靶点的独特优势受到广泛的关注。目前认为抗辐射天然产物的作用机制主要有以下4个方面。
2.1 防护DNA损伤
辐射损伤可破坏DNA分子的结构与功能，导致DNA碱基破坏、DNA分子间交联、DNA双链或单链断裂、糖基破坏等。此外，辐射还可导致细胞周期改变以及DNA合成抑制，直接影响细胞增殖。抗辐射天然产物可通过减轻或抑制辐射致细胞周期的缩短，避免或修复DNA损伤而起辐射防护作用。
2.2 清除自由基
人体产生的80%自由基是由水分子组成的。辐射可引起水分子生成强活性的氧化自由基，主要包括·OH、
${\rm{O}}^-_2 $ 、H2O2、·NO等，其中，·OH氧化性最强，可导致组织细胞产生脂质过氧化物[6]。人体由于自由基的产生造成的破坏主要有3个方面：破坏细胞膜；使血清抗蛋白酶失去活性；损伤基因导致细胞变异，如自由基和生物大分子的结合，导致DNA主链断裂或碱基破坏，通过氧化性降解使得多糖链断裂，形成脱氢自由基，破坏细胞膜上的多糖结构[7]。现代研究表明，大多数抗辐射天然产物具有清除多种自由基作用，能降低氧化酶活性，抑制细胞过氧化物的产生。2.3 保护免疫系统
辐射主要损伤骨髓、胸腺和脾脏等免疫器官以及淋巴细胞等。崔玉芳等[8]发现辐射对免疫系统的损伤主要表现为两个特点——早期损伤严重和后期恢复缓慢。在辐射早期脾脏T、B淋巴细胞数量迅速减少，丝裂原反应明显降低，而在受照射1年后，小鼠的免疫组织和外周血淋巴细胞凋亡率与正常水平相比仍较高，小鼠T淋巴细胞免疫功能仍未恢复。促进淋巴细胞增殖，抑制胸腺和脾脏细胞凋亡等是抗辐射损伤的有效途径。
2.4 保护造血系统
造血组织是辐射的敏感组织，机体受到辐射后，造血细胞会出现功能低下甚至死亡现象，其中，造血干细胞、粒系祖细胞、红系祖细胞是辐射攻击的主要靶细胞，外周血细胞的数量随着照射剂量的增加而减少，其形态和功能也会随之发生改变[1]。因此，改善造血微环境，促进白细胞增殖，修复骨髓造血功能等有助于保护造血系统，修复辐射损伤。
3. 抗辐射天然产物
3.1 多糖类化合物
天然多糖包括植物多糖、动物多糖和微生物多糖。它们是一类具有免疫调节、抗肿瘤、抗辐射、抗炎、抗疲劳、抗衰老作用的生物大分子[9]。关于多糖的抗辐射作用的机制尚不清楚，一般认为与多糖的抗氧化，对造血系统的保护，引起免疫系统的效应增强以及诱导产生某些细胞因子等作用有关。
3.1.1 植物多糖
研究表明，大多数植物多糖有较为显著的抗辐射作用，能提高辐射诱导损伤的防护能力，改善辐射诱导的氧化损伤。其辅助保护辐射损伤的作用机制复杂，一般推测与其修复DNA损伤、消除自由基、增强免疫功能等有关[10]。张乃珣等[11]研究发现，酸性黑木耳多糖(AAP)和红松球果多酚的联合使用可以有效地清除体内自由基，降低自由基对体内DNA造成的损伤，显著提高对60Co γ射线诱导氧化损伤的防护能力。此外，白海娜等[12]发现原花青素与黑木耳多糖（AAP-4）同样有协同防护辐射诱导氧化损伤的作用。徐俊杰等[13]研究山药多糖对低强度连续微波辐射致小鼠免疫系统功能损伤的保护作用，发现正常动物组与辐射损伤组相比，不同剂量(200、400、800 mg/kg)的山药多糖可提高巨噬细胞的吞噬指数、T淋巴细胞的增殖刺激指数和血清IgG水平，并降低血清IL-4水平。表明山药多糖能明显改善低强度连续微波辐射对小鼠免疫系统的损害。胡淼等[14]报道，预先给药黑大蒜多糖（150~600 mg/kg）可减轻X射线辐射对小鼠免疫器官和全血白细胞、血小板的影响，提高脾脏的代偿性造血增殖能力，提高抗氧化酶水平，具有较好的辐射防护作用。Zhang等[15]发现大黄多糖(RTP)通过调控Nrf2及其下游蛋白HO-1，显著降低细胞凋亡和炎症因子，从而显著改善辐射诱导的肠道损伤。
3.1.2 动物多糖
国内外学者从动物体内提取出不同种类的多糖，尤其是海洋动物，如虾蟹动物的甲壳质、河蚌多糖、鲍鱼多糖等，具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗辐射等生物活性[16]。
3.1.3 微生物多糖
研究发现微生物中，尤其生活在高压、高辐射环境中的藻类，其多糖有着较为特殊的结构与生理特性，大多有较好的抗辐射效果。Kim等[17]在探讨低分子量岩藻多糖（LMF）对中波紫外线诱导的光老化的保护作用时发现，持续15周的中高剂量（2.0、1.0 mg/cm2）LMF治疗可对受到中波紫外线照射的小鼠光老化起到明显的保护作用，可抑制皱纹形成，皮肤水肿以及中性粒细胞在光老化病灶上的聚集。杨凯业等[18]报道称铁皮石斛多糖、褐藻多糖、灵芝多糖、竹荪多糖在50 mg/L的质量浓度下的复合作用可抑制紫外线辐射诱导的皮肤细胞光老化作用。
3.2 多酚类化合物
植物多酚是广泛存在于植物体内的一类次生代谢产物，包括黄酮类、花色苷类和酚酸类。研究表明，多酚类化合物含有多个酚羟基，具有显著的清除自由基能力，能减轻自由基对机体的伤害，从而起到辐射防护作用[19]。
Lekmine[20]等评价用阿尔及利亚南部特有植物Astragalus gombiformis Pomel地上部分制备的丁醇提取物的药理活性，采用防晒系数(SPF)等评价Astragalus gombiformis Pomel的光保护作用和抗氧化能力，结果表明提取物（SPF=37.78±0.85，SPF值>30的皮肤保护产品被认为是有效的紫外线辐射过滤器）具有良好的紫外线吸收能力，推测主要与其中的黄酮类和酚酸类化合物（主要为水飞蓟素、迷迭香酸、槲皮苷和山柰酚）的紫外吸收能力和抗氧化防御能力有关，具有潜在的辐射防护能力。
3.2.1 黄酮类化合物
黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。黄酮类化合物是一类从中草药中提取的天然产物，被认为是一种有效的抗氧化剂，可以调控炎症介质的调节酶或转录因子，通过与DNA的相互作用影响氧化应激，增强基因组稳定，具有神经保护和辐射保护作用[21]。
金银花素(5,7-二羟基黄酮)是从蜂胶、蜂蜜和几种植物中提取的一种黄酮类化合物。Mansour等[22]发现给药金银花素(50 mg/kg）可提高受5 Gy红外线照射雄性Wister大鼠大脑中丙二醛(MDA)水平和半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活性，这提示金银花素具有辐射致脑损伤的神经保护作用。Kale等[23]通过组织病理评估，显示槲皮素可显著减少辐射诱导的神经元变性和炎症浸润，揭示了槲皮素对辐射致脑损伤的神经保护作用。
Li等[24]证实芹菜素（4′,5,7-三羟基黄酮）能够一定程度上修复UVB诱导的人表皮角质形成细胞(HEKs)的毛细血管扩张性共济失调的异常突变，从而抑制HEKs细胞凋亡和坏死，表明芹菜素对中波紫外线损伤的HEKs具有新型的保护作用。Prasad等[25]报道水飞蓟宾（silibinin）可以防止中波紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体的形成，通过增加抑癌基因p53水平进而促进DNA修复和（或）启动受损细胞的凋亡。
曲克芦丁（TRX）是一种黄酮类化合物，广泛存在于茶叶、咖啡、谷类食品、各种水果和蔬菜中，具有抗辐射作用，Panat[26]对其清除自由基的能力和抗细胞凋亡活性进行了系统的研究。TRX能清除超氧物、NO和其他模型稳定的自由基，从而保护受辐照的细胞。
有些英国科学家研究发现，每天喝两杯绿茶、吃一个橘子，就可以帮助“电脑族”们抵御计算机辐射[27]。而儿茶素类化合物作为茶叶中的主要功能成分，具有显著的抗辐射作用。茶树中儿茶素类化合物主要包括，儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯及表没食子儿茶素没食子酸酯8种单体。其中，表没食子儿茶素没食子酸酯生理活性较为突出，具有抗氧化性和抗细胞凋亡活性，可预防不同刺激对组织的损伤。Korystova等[28]研究发现在对辐射诱导的大鼠主动脉损伤的预防作用中，发现红茶比绿茶更加有效，即使浓度低于1 g/100 ml的红茶也能够有效预防红外线对主动脉造成的损伤。红茶中的儿茶素含量明显低于绿茶，但两种茶中的黄酮醇含量几乎相等。儿茶素、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯可增加大鼠主动脉的氧化应激，而黄酮醇可降低辐射诱导的氧化应激。因此，红茶药效的提高是由于儿茶素含量的降低使黄酮醇的正向调节作用更大程度地得到发挥所致。
3.2.2 酚酸类化合物
酚酸类化合物系指具有多羟基的芳香羧酸类化合物，主要以糖、酯以及有机酸的形式存在于植物中，现代研究表明酚酸类化合物能够清除体内多种自由基，具有良好的抗氧化活性和潜在的辐射防护作用。
Milton等[29]报道，鱼腥草细胞培养物的甲醇提取物因细胞产生酚类次生代谢物而具有潜在的光保护作用，结果显示鱼腥草细胞的甲醇提取物(310～2500 g/ml)能够显著提高受紫外线照射的3T3-Swiss白化成纤维细胞活力。提取物的LC-MS化学分析表明，其总酚和总酚酸含量（主要为没食子酸和毛蕊花苷）较高，具有特征的紫外吸收峰(第一和第二波段的峰值分别为294和330 nm)，能够抵消紫外线对皮肤的有害影响。
Abozaid等[30]报道肉桂酸纳米颗粒可作为一种辐射诱导胰腺炎的氧化还原信号通路的调节剂，首先用I-精氨酸和γ射线诱导大鼠患急性胰腺炎，口服肉桂酸纳米颗粒(CA-NPs)后，急性胰腺炎的严重程度及血清淀粉酶和脂肪酶水平均降低。同时，胰腺组织的MDA水平显著降低，谷胱甘肽的消耗显著恢复，caspase-3水平降低，可明显改善胰腺组织损伤或凋亡。因此，肉桂酸纳米颗粒对辐射诱导的急性胰腺炎具有较好的治疗潜力。Liu等[31]研究发现姜黄素（Cur）对长波紫外线辐射诱导的人皮肤成纤维细胞（HDFs）光老化具有一定的保护作用。Zhang等[32]发现白藜芦醇通过激活Sirtuin1 (Sirt1，组蛋白去乙酰化酶家族成员之一，可减轻炎症损伤)减轻辐射诱导的小鼠肠道损伤。周瑞芳等[33]研究表明，丹酚酸B可减轻γ射线辐射诱导的造血系统损伤和骨髓细胞的DNA及蛋白质的减少，恢复小鼠免疫系统的辐射损伤，具有显著的抗γ射线辐射作用。
3.2.3 花色苷
花色苷是花青素和糖以糖苷键结合而成的一种化合物，广泛存在于植物的花、果实、茎、叶和根器官的细胞液中，起到保护植物抗氧化的作用。其抗氧化和消除自由基能力可防护不同射线辐射，能够发挥独特的生理效应。
Fernandes等[34]发现花色苷家族成员（矢车菊色苷、锦葵色苷及其衍生色素）具有促进皮肤维持健康的活性，研究表明大部分化合物能够抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单孢菌菌株的生长繁殖，减少HEKs和HDF活性氧的产生，抑制皮肤降解酶的活性且无细胞毒性作用，具有一定的紫外线过滤作用。
Targhi等[35]研究黑桑花色苷对大鼠肝组织和骨髓细胞的辐射防护作用，以 60Co γ射线远距放射（3 Gy和6 Gy）建立大鼠辐射损伤模型，随后腹腔注射200 mg/kg的黑桑花色苷，结果显示黑桑花色苷可降低大鼠肝脏MDA和SOD的水平，降低γ射线照射对大鼠骨髓细胞和肝脏的遗传毒性和细胞毒性，有潜在的辐射保护作用。
3.3 皂苷类化合物
皂苷（saponin）类化合物是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，存在于人参、桔梗、刺五加等许多中草药中，在增强免疫、抗肿瘤、抗炎等方面具有显著的生物活性。研究表明人参皂苷的抗辐射机制与清除自由基、抗氧化活性，与其对心血管系统、免疫系统的保护作用以及对细胞凋亡的抑制作用有关[36]。
Wen[37]等研究黄芪甲苷对中波紫外线诱导的大鼠真皮成纤维细胞早衰的抗光老化作用，结果显示黄芪甲苷不仅能通过激活细胞外调解蛋白激酶ERK和丝裂原活化蛋白激酶p38信号抑制中波紫外线诱导的胶原-I的降解，还通过激活细胞自噬增加胶原-I的积累，从而保护中波紫外线诱导的光老化细胞，表明黄芪甲苷在抗光老化治疗中的潜在优势。
Wang等[38]分析柴胡皂苷-d (SSd)对肝癌细胞自噬活性和放射敏感性的影响，SSd通过抑制mTOR磷酸化促进肝癌细胞自噬，增加辐射诱导的肝癌细胞凋亡并且抑制肝癌细胞的增殖，为肝癌的放射增敏治疗提供了一种可能的途径。
Kim等[39]研究知母皂苷A-III（TA-III）对中波紫外线诱导的HEKs和HDF侵袭效应的保护作用时发现，TA-III在非细胞毒性剂量下（50 nmol/L）以剂量依赖的方式抑制中波紫外线诱导的环氧合酶-2（COX-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）转录和蛋白表达水平，降低中波紫外线诱导的原代皮肤细胞的侵袭，组织肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和COX-2在HEKs中的过度表达，表明其具有光保护剂的开发潜力。
3.4 其他
除了上述多糖类、多酚类以及皂苷类化合物，天然产物中的许多其他化合物同样具有良好的辐射防护作用，包括维生素类、蛋白类、无机成分、稀有元素等。
Rostami等[40]研究发现预先摄入硒和维生素E能够对X射线辐射引起的遗传损害起到一定的防护作用。段一凡等[41]报道茶叶籽不饱和脂肪酸对中波紫外线诱导的HEKs损伤具有保护作用。Jaisin等[42]研究发现胡椒碱（10～40 µmol/L）预处理可抑制中波紫外线诱导的炎症信号通路，减弱HEKs的细胞毒性并且抑制其凋亡。这提示胡椒碱的抗炎作用能保护HEKs免受中波紫外线辐射的损伤，可作为一种紫外线辐射诱导皮肤炎症的有效治疗手段。
4. 结语
近年来，国内外越来越重视辐射损伤的防护，抗辐射药物的寻找也变得十分紧迫。而与传统的化学合成药物相比，天然来源的药物具有活性高、选择性强、毒副作用小等优点，作为抗辐射药物有着广阔的开发前景。但是抗辐射天然产物的筛选方法耗时耗力，因此建立高通量、高专属性的抗辐射天然产物筛选方法意义重大。此外，对已有的天然产物进行结构改造，以期获得抗辐射活性更高或毒副作用更小的衍生物以及提高抗辐射天然产物的提取纯化效率等皆是未来抗辐射天然产物研究的重点和难点。
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