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慢性肾小球肾炎又称慢性肾炎，是终末期肾病最主要的病因之一[1]。它以蛋白尿、血尿、高血压等为主要临床表现。治疗方法多以对症支持治疗或免疫抑制剂、激素为主 [2]。坎地沙坦酯是一种非肽类血管紧张素受体阻滞剂（ARB），目前在世界各地被广泛用作口服降压药，可有效的改善肾功能，减少24 h尿蛋白（24 h Upro）[3]。昆仙胶囊是一种中成药，因其具有类激素、免疫制剂等作用被广泛应用于临床，多用于风湿性关节炎、肾炎等疾病。据Meta分析报道，昆仙胶囊的不良反应包括生殖毒性、肝损害、肾功能障碍等，但不良反应率明显低于雷公藤片[4]。目前还未确定是否可以联合使用昆仙胶囊和ARB来改善原发性肾小球肾炎的治疗。本研究采用随机对照设计，观察昆仙胶囊联合坎地沙坦酯治疗慢性肾小球肾炎合并高血压患者的疗效及对血脂水平和炎症反应的影响。
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2017年11月至2019年12月，我们招募了101名参与者，随机分配到观察组或对照组，对照组50例，观察者51例。患者的基线特征如表1所示，对照组和观察组的年龄、病程等特征均无统计学差异（P>0.05）。
表 1 两组患者一般资料比较
特征 对照组 观察组 n=50 n=51 年龄 45.74±9.75 44.92±9.68 男性,n(%) 29（58.00%） 31（60.78%） 病程(年) 4.64±2.07 4.12±1.63 SBP(mmHg) 154.24±8.45 151.98±7.98 DBP(mmHg) 95.40±4.46 96.69±5.27 24 h尿蛋白(g) 1.73±0.63 1.68±0.56 Scr(μmol/L) 148.01±20.49 149.76±21.05 BUN(mmol/L) 11.62±1.66 11.90±1.80 TG(mmol/L) 2.10±0.23 2.02±0.21 TC(mmol/L) 6.25±1.09 6.31±0.83 LDL-C(mmol/L) 4.21±1.08 4.26±0.89 HDL-C(mmol/L) 1.10±0.13 1.12±0.15 IL-6(pg/ml) 171.22±19.47 175.28±23.71 hs-CRP(mg/L) 3.58±0.78 3.57±0.74 纳入标准[5-6] ：符合2010年第十一届全国中西医结合肾病学术会议制订的有关慢性肾小球肾炎的相关诊断标准；有蛋白尿等临床表现。收缩压（SBP）为140～180 mmHg,舒张压（DBP）为90～109 mmHg。
排除标准：糖尿病；过敏性紫癜性肾炎；系统性红斑狼疮肾炎；透析；肾移植；血压<90/60 mmHg；一直或最近(<1年)使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗；最近2周内有服用保护肾功能，降低胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇，缓解炎症的其他中成药或汤剂的；在过去4周内，曾接受RAS阻滞剂治疗的患者；妊娠或哺乳期；大脑、肝脏、心血管或造血系统严重功能障碍，或其它可能影响患者生活的严重疾病；易过敏或已知对药物过敏；以及同期参加另一项临床研究的。
本院伦理委员会批准了该协议。所有参与者及其家属在接受任何与研究相关的程序之前都将签署书面知情同意书。参与者及其家属将有足够的时间阅读知情同意书，并在提供书面同意之前询问试验的细节。
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常规治疗：２组均进行低盐低蛋白饮食、纠正水电解质失调和酸碱平衡紊乱、抗凝等常规治疗。对照组在常规治疗的基础上服用坎地沙坦酯(浙江永宁药业股份有限公司，国药准字H20050323，规格:0.8 mg /片)，每次 8 mg, 每日服用1次。治疗组服用昆仙胶囊（（广州白云山陈李济药厂有限公司生产，商品名：陈李济，批准文号：国药准字Z20060267，批号：K31010，规格：0.3 g/粒）和坎地沙坦酯。连服12周。如果患者出现过度低血压、慢性肾小球肾炎加重或临床重大不良事件，则停止治疗。治疗前后测量血压(BP)和心率，并进行实验室检查(血液和尿液分析)。饮食习惯不允许发生重大改变。
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疗效评定标准[5-6]:显效：临床症状基本消失,血脂、肾功能等指标恢复正常，24 h尿蛋白定量<0.2 g，患者的收缩压/舒张压≤130/85 mmHg；有效：临床症状明显改善,肾功能、血脂等指标改善，24 h尿蛋白定量减少大于40%，收缩压/舒张压仍大于130/85 mmHg，收缩压下降15～30 mmHg；无效：临床症状、血脂、肾功能等指标及24 h尿蛋白定量无明显好转。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。
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所有患者治疗前后的血压变化；取清洁中段尿，采用尿液干化学分析仪测24 h尿蛋白；采集空腹静脉血，离心后取血清检测血脂四项水平，及肾功能指标Scr和尿素氮（BUN）、炎症因子（IL-6、hs-CRP）水平。
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安全指标将包括白细胞计数的减少、肝功能异常、高钾血症和其他不良事件。不良事件被记录下来，它们与研究药物的可能关联被归类为以下类别之一：相关的、可能不相关的和与研究药物无关的。与研究药物相关的、可能相关的和可能相关的事件被认为是药物不良反应。
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所有分析均使用SAS 9.2软件进行。统计学显著性水平设为0.05。计量资料采用（
$\bar x $ ±s）表示，描述，组间或组内比较行t检验；计数资料行卡方检验。 -
治疗后，观察组和对照组的SBP、DBP均显著下降（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05），见表2。
表 2 两组患者治疗前后血压变化（
$\bar x $ ± s ）组别 SBP（mmHg） DBS（mmHg） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 154.24±8.45 138.24±10.38* 95.40±4.46 84.02±4.71* 观察组 151.98±7.98 127.14±12.09*# 96.69±5.27 78.22±6.72*# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组治疗后比较。 -
治疗后，观察组和对照组肾功能指标（24 hUpro、BUN、Scr）均显著下降（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05），见表3。
表 3 两组患者治疗前后24 Upro、BUN、Scr的变化（
$\bar x $ ±s ）组别 24 Upro(g) Scr(μmol/L) BUN(mmol/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 1.73±0.63 0.93±0.58* 148.01±20.49 105.01±18.32* 11.62±1.66 7.11±1.06* 观察组 1.68±0.56 0.71±0.13*# 149.76±21.05 92.76±15.37*# 11.90±1.80 6.29±0.96*# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组治疗后比较。 -
治疗12周后，观察组和对照组血脂指标TG、TC、LDL-C均显著下降（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05），；两组血脂指数HDL-C显著升高，且观察组显著高于对照组（P<0.05），见表4。
表 4 治疗12周后血脂四项的变化（
$\bar x $ ±s ）组别 TG（mmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 2.10±0.23 1.65±0.31* 6.25±0.78 5.47±0.59* 4.21±1.08 3.45±0.53* 1.10±0.13 1.31±0.16* 观察组 2.02±0.21 1.47±0.23*# 6.31±0.83 4.50±0.64*# 4.26±0.89 2.40±0.78*# 1.12±0.15 1.43±0.18*# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组治疗后比较。 -
治疗12周后，观察组和对照组炎症因子（IL-6、hs-CRP）均显著下降（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05），见表5。
表 5 治疗12周后血炎症因子IL-6、hs-CRP的变化（
$\bar x $ ±s ）组别 IL-6（pg/ml） Hs-CRP(mg/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 171.22±19.47 115.22±15.31* 3.58±0.78 2.68±0.64* 观察组 175.28±23.71 93.28±15.48* 3.57±0.74 1.75±0.52* *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组治疗后比较。 -
观察组的总有效率为96.1%（49/51），高于对照组82.0%（41/50），具有统计学意义（χ2=4.27，P=0.039）。且两组均无不良反应的发生，见表6。
表 6 两组患者临床疗效比较[n(%)]
组别 例数 显效 有效 无效 总有效（率） 对照组 50 16（32.0%） 25（50.0%） 9（18.0%） 41（82.0%） 观察组 51 29（56.9%） 20（39.2%） 2（3.9%） 49（96.1%）* *P<0.05，与对照组比较。 -
慢性肾小球肾炎与免疫介导的炎症性疾病相关，在终末期肾病中频繁发生，严重影响患者的生存。生物学和临床观察的结果表明，它以血尿、蛋白尿、动脉高血压为主要表现 [7-8]。多项研究发现慢性肾炎患者体内尿蛋白、Scr、BUN等肾功能指标升高的同时，伴随血脂异常，炎症因子hs-CRP和IL-6偏高[9-10], 与本临床观察的结果一致。
治疗慢性肾小球肾炎最为主要的目的是抑制或延缓肾功能的恶化。用于减缓疾病进展的方法是饮食控制和药物控制，常见的治疗药物有肾素-血管紧张素系统阻滞剂，包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和ARBs[11]。与ACEI相比，ARB还可以作为由非ACE途径形成的Ang II的拮抗剂[12]。另一个优点是，与ACEI不同，ARB不影响缓激肽新陈代谢，这意味着这些药物作为不良反应与干咳的发生相关的频率要低得多[13-14]。在各种非糖尿病肾病中，ARBs可以减少24 h Upro，稳定了全身和肾脏的血压，防止肾脏疾病的发展 [15]。
而坎地沙坦酯是ARBs药物中的一种，作为一种降压药已在国际上获得了专家们的广泛认可。该药在多种高血压动物模型的实验结果中发现，其均有降压作用[16]，同时也能有效的减少慢性肾小球肾炎患者的尿蛋白，除此之外，也能延缓肾小球硬化的进展，抑制肾小管间质纤维化改变[17]。Kurokawa等发现使用2、4、8 mg剂量的坎地沙坦酯治疗慢性肾小球肾炎12周时，8 mg的疗效最好。坎地沙坦酯可以显著地降低24 h Upro，改善肾功能（Scr和BUN在治疗后显著降低）[18]。用坎地沙坦酯治疗12周时收缩压和舒张压显著下降，这提示，血压的降低程度可能是坎地沙坦酯导致的尿蛋白排泄减少的原因之一[19]。由本临床观察发现坎地沙坦酯可以降血压、显著降低了24 hUpro、BUN、Scr、TG、TC、LDL-C及炎症因子IL-6和hs-CRP，并能显著上调HDL-C水平。但是昆仙胶囊联合坎地沙坦酯治疗的效果比单用坎地沙坦酯的效果更佳。
昆仙胶囊由昆明山海棠、淫羊藿、菟丝子、枸杞4种中药组成。其中昆明山海棠是最重要的成分，因为它的提取物含有雷公藤内酯醇，具有抗炎、免疫抑制等重要作用；淫羊藿苷是淫羊藿的主要提取物，有抗炎等作用；甜菜碱是枸杞子的重要提取物之一，有造血、保护肝脏等作用；黄酮类为菟丝子最重要的提取物，有护肝等作用[19]。以往的研究表明，昆仙胶囊可以下调慢性肾小球肾炎患者中的炎症因子，抑制炎症反应[20]。张宁等也发现昆仙胶囊能显著抑制炎症因子IL-6、hs-CRP的表达[21]。张楠[22]等发现昆仙胶囊用于治疗慢性肾小球炎症的总有效率高达90%，并且能显著降低Scr、ALT、ALB。
本研究在昆仙胶囊联合坎地沙坦酯治疗12周后，血压、蛋白尿、肾功能指标、炎症因子、血脂TG、TC、LDL-C显著降低，并且临床疗效总有效率为96.1%，而且这些指标明显优于单独使用坎地沙坦酯。除此之外，本研究并无明显不良反应，表明两者联合治疗慢性肾小球肾炎效果确切，安全可靠。
综上所述，慢性肾小球肾炎患者在常规治疗的同时加用昆仙胶囊联合坎地沙坦酯治疗可提高临床疗效，改善肾功能，调节血脂，减轻炎症反应。
Observation on the effect of Kunxian capsule combined with candesartan cilexetil in the treatment of chronic nephritis with hypertension
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摘要:
目的 探讨昆仙胶囊联合坎地沙坦酯对慢性肾炎合并高血压患者的血压、肾功能、血脂及炎症因子的影响。 方法 选择2017年11月至2019年12月在本院收治的101名慢性肾小球肾炎患者，将患者随机分为观察组（51例）和对照组（50例）。对照组在常规治疗的基础上使用坎地沙坦酯治疗，观察组在对照组的基础上使用昆仙胶囊治疗，比较两组的临床疗效及不良反应。 结果 观察组总有效率显著高于对照组（P<0.05），两组治疗后血压、肾功能指标（24 h Upro、BUN、Scr）、血脂指标（TG、TC、LDL-C）、炎症因子(IL-6、hs-CRP)均显著降低，且观察组显著低于对照组（P<0.05）。治疗后两组血脂指数HDL-C显著升高，且观察组血脂指数HDL-C显著高于对照组（P<0.05）。 结论 昆仙胶囊联合坎地沙坦酯治疗慢性肾炎合并高血压患者可提高临床疗效，改善肾功能，调节血脂，减轻炎症反应。 Abstract:Objective To investigate the effect of Kunxian capsule combined with candesartan axetil on blood pressure, renal function, blood lipids and inflammatory factors in patients with chronic glomerulonephritis complicated with hypertension. Methods 101 patients with chronic glomerulonephritis who were admitted to our hospital from November 2017 to December 2019 were selected and randomly divided into observation group (51 cases) and control group (50 cases). The control group was treated with candesartan cilexetil on the basis of conventional treatment, and the observation group was treated with Kunxian capsule on the basis of the control group. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared. Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05). After treatment, the blood pressure, renal function indexes (24 h Upro, BUN, Scr), blood lipid indexes (TG, TC, LDL-C), and inflammatory factors of the two groups (IL-6, hs-CRP) significantly decreased, and the observation group was significantly lower than the control group (P<0.05). After treatment, the blood lipid index HDL-C of the two groups increased significantly, and the blood lipid index HDL-C of the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05). Conclusion Kunxian capsule combined with candesartan axetil can enhance the clinical efficacy, improve renal function, regulate blood lipids and reduce inflammation in patients with chronic glomerulonephritis complicated with hypertension. -
Key words:
- chronic glomerulonephritis /
- hypertension /
- Kunxian capsule /
- candesartan axetil /
- clinical effect
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1. 电离辐射的危害
随着全球经济的高速发展和科技的不断进步，核工业在军事、医疗等领域得到全面发展，但伴随而来的是对从业人员和附近居民造成严重的辐射危害。
辐射是指能量以电磁波或粒子的形式向外传播的现象，可分为电离辐射和非电离辐射。拥有足够高能量而使原子电离的辐射为电离辐射，它包括X射线、α射线、β射线、γ射线等，具有潜在的致癌性。非电离辐射能量较低，不会电离物质而会使物质内粒子运动，包括红外线、紫外线和微波等[1]。
辐射可引起全身性的放射病，几乎所有系统、器官均可发生病理性改变，其中以神经系统、消化系统和造血器官的改变最为明显，会诱发心血管疾病、糖尿病甚至癌突变。辐射对机体的损伤可分为急性和慢性放射性损伤。短时间内接受高剂量的照射，可引起机体的急性损伤，常见于核事故和放射治疗患者。剂量低于1 Gy时少数会出现轻微症状，剂量在1~10 Gy时，会出现造血型急性放射病；剂量超过10 Gy，会出现高致死率[2]。而长期接受超剂量的全身或局部照射，可引起慢性放射病，如皮肤损伤、造血障碍、白细胞减少、生育功能受损等。此外，辐射还能直接导致视力下降、视网膜脱落，诱发孕妇流产、不育、畸胎、儿童发育不足等[3]。
2 抗辐射天然产物的作用机制[4]
抗辐射药物是指在辐射前或后给予药物预防或治疗，可减轻或修复辐射损伤的药物。现有的抗辐射化学合成药物主要包括细胞因子、含硫化合物和激素类药物[5]，因其毒副作用较大而应用受限，近年来天然产物因其毒副作用小、多成分多靶点的独特优势受到广泛的关注。目前认为抗辐射天然产物的作用机制主要有以下4个方面。
2.1 防护DNA损伤
辐射损伤可破坏DNA分子的结构与功能，导致DNA碱基破坏、DNA分子间交联、DNA双链或单链断裂、糖基破坏等。此外，辐射还可导致细胞周期改变以及DNA合成抑制，直接影响细胞增殖。抗辐射天然产物可通过减轻或抑制辐射致细胞周期的缩短，避免或修复DNA损伤而起辐射防护作用。
2.2 清除自由基
人体产生的80%自由基是由水分子组成的。辐射可引起水分子生成强活性的氧化自由基，主要包括·OH、
${\rm{O}}^-_2 $ 、H2O2、·NO等，其中，·OH氧化性最强，可导致组织细胞产生脂质过氧化物[6]。人体由于自由基的产生造成的破坏主要有3个方面：破坏细胞膜；使血清抗蛋白酶失去活性；损伤基因导致细胞变异，如自由基和生物大分子的结合，导致DNA主链断裂或碱基破坏，通过氧化性降解使得多糖链断裂，形成脱氢自由基，破坏细胞膜上的多糖结构[7]。现代研究表明，大多数抗辐射天然产物具有清除多种自由基作用，能降低氧化酶活性，抑制细胞过氧化物的产生。2.3 保护免疫系统
辐射主要损伤骨髓、胸腺和脾脏等免疫器官以及淋巴细胞等。崔玉芳等[8]发现辐射对免疫系统的损伤主要表现为两个特点——早期损伤严重和后期恢复缓慢。在辐射早期脾脏T、B淋巴细胞数量迅速减少，丝裂原反应明显降低，而在受照射1年后，小鼠的免疫组织和外周血淋巴细胞凋亡率与正常水平相比仍较高，小鼠T淋巴细胞免疫功能仍未恢复。促进淋巴细胞增殖，抑制胸腺和脾脏细胞凋亡等是抗辐射损伤的有效途径。
2.4 保护造血系统
造血组织是辐射的敏感组织，机体受到辐射后，造血细胞会出现功能低下甚至死亡现象，其中，造血干细胞、粒系祖细胞、红系祖细胞是辐射攻击的主要靶细胞，外周血细胞的数量随着照射剂量的增加而减少，其形态和功能也会随之发生改变[1]。因此，改善造血微环境，促进白细胞增殖，修复骨髓造血功能等有助于保护造血系统，修复辐射损伤。
3. 抗辐射天然产物
3.1 多糖类化合物
天然多糖包括植物多糖、动物多糖和微生物多糖。它们是一类具有免疫调节、抗肿瘤、抗辐射、抗炎、抗疲劳、抗衰老作用的生物大分子[9]。关于多糖的抗辐射作用的机制尚不清楚，一般认为与多糖的抗氧化，对造血系统的保护，引起免疫系统的效应增强以及诱导产生某些细胞因子等作用有关。
3.1.1 植物多糖
研究表明，大多数植物多糖有较为显著的抗辐射作用，能提高辐射诱导损伤的防护能力，改善辐射诱导的氧化损伤。其辅助保护辐射损伤的作用机制复杂，一般推测与其修复DNA损伤、消除自由基、增强免疫功能等有关[10]。张乃珣等[11]研究发现，酸性黑木耳多糖(AAP)和红松球果多酚的联合使用可以有效地清除体内自由基，降低自由基对体内DNA造成的损伤，显著提高对60Co γ射线诱导氧化损伤的防护能力。此外，白海娜等[12]发现原花青素与黑木耳多糖（AAP-4）同样有协同防护辐射诱导氧化损伤的作用。徐俊杰等[13]研究山药多糖对低强度连续微波辐射致小鼠免疫系统功能损伤的保护作用，发现正常动物组与辐射损伤组相比，不同剂量(200、400、800 mg/kg)的山药多糖可提高巨噬细胞的吞噬指数、T淋巴细胞的增殖刺激指数和血清IgG水平，并降低血清IL-4水平。表明山药多糖能明显改善低强度连续微波辐射对小鼠免疫系统的损害。胡淼等[14]报道，预先给药黑大蒜多糖（150~600 mg/kg）可减轻X射线辐射对小鼠免疫器官和全血白细胞、血小板的影响，提高脾脏的代偿性造血增殖能力，提高抗氧化酶水平，具有较好的辐射防护作用。Zhang等[15]发现大黄多糖(RTP)通过调控Nrf2及其下游蛋白HO-1，显著降低细胞凋亡和炎症因子，从而显著改善辐射诱导的肠道损伤。
3.1.2 动物多糖
国内外学者从动物体内提取出不同种类的多糖，尤其是海洋动物，如虾蟹动物的甲壳质、河蚌多糖、鲍鱼多糖等，具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗辐射等生物活性[16]。
3.1.3 微生物多糖
研究发现微生物中，尤其生活在高压、高辐射环境中的藻类，其多糖有着较为特殊的结构与生理特性，大多有较好的抗辐射效果。Kim等[17]在探讨低分子量岩藻多糖（LMF）对中波紫外线诱导的光老化的保护作用时发现，持续15周的中高剂量（2.0、1.0 mg/cm2）LMF治疗可对受到中波紫外线照射的小鼠光老化起到明显的保护作用，可抑制皱纹形成，皮肤水肿以及中性粒细胞在光老化病灶上的聚集。杨凯业等[18]报道称铁皮石斛多糖、褐藻多糖、灵芝多糖、竹荪多糖在50 mg/L的质量浓度下的复合作用可抑制紫外线辐射诱导的皮肤细胞光老化作用。
3.2 多酚类化合物
植物多酚是广泛存在于植物体内的一类次生代谢产物，包括黄酮类、花色苷类和酚酸类。研究表明，多酚类化合物含有多个酚羟基，具有显著的清除自由基能力，能减轻自由基对机体的伤害，从而起到辐射防护作用[19]。
Lekmine[20]等评价用阿尔及利亚南部特有植物Astragalus gombiformis Pomel地上部分制备的丁醇提取物的药理活性，采用防晒系数(SPF)等评价Astragalus gombiformis Pomel的光保护作用和抗氧化能力，结果表明提取物（SPF=37.78±0.85，SPF值>30的皮肤保护产品被认为是有效的紫外线辐射过滤器）具有良好的紫外线吸收能力，推测主要与其中的黄酮类和酚酸类化合物（主要为水飞蓟素、迷迭香酸、槲皮苷和山柰酚）的紫外吸收能力和抗氧化防御能力有关，具有潜在的辐射防护能力。
3.2.1 黄酮类化合物
黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。黄酮类化合物是一类从中草药中提取的天然产物，被认为是一种有效的抗氧化剂，可以调控炎症介质的调节酶或转录因子，通过与DNA的相互作用影响氧化应激，增强基因组稳定，具有神经保护和辐射保护作用[21]。
金银花素(5,7-二羟基黄酮)是从蜂胶、蜂蜜和几种植物中提取的一种黄酮类化合物。Mansour等[22]发现给药金银花素(50 mg/kg）可提高受5 Gy红外线照射雄性Wister大鼠大脑中丙二醛(MDA)水平和半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活性，这提示金银花素具有辐射致脑损伤的神经保护作用。Kale等[23]通过组织病理评估，显示槲皮素可显著减少辐射诱导的神经元变性和炎症浸润，揭示了槲皮素对辐射致脑损伤的神经保护作用。
Li等[24]证实芹菜素（4′,5,7-三羟基黄酮）能够一定程度上修复UVB诱导的人表皮角质形成细胞(HEKs)的毛细血管扩张性共济失调的异常突变，从而抑制HEKs细胞凋亡和坏死，表明芹菜素对中波紫外线损伤的HEKs具有新型的保护作用。Prasad等[25]报道水飞蓟宾（silibinin）可以防止中波紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体的形成，通过增加抑癌基因p53水平进而促进DNA修复和（或）启动受损细胞的凋亡。
曲克芦丁（TRX）是一种黄酮类化合物，广泛存在于茶叶、咖啡、谷类食品、各种水果和蔬菜中，具有抗辐射作用，Panat[26]对其清除自由基的能力和抗细胞凋亡活性进行了系统的研究。TRX能清除超氧物、NO和其他模型稳定的自由基，从而保护受辐照的细胞。
有些英国科学家研究发现，每天喝两杯绿茶、吃一个橘子，就可以帮助“电脑族”们抵御计算机辐射[27]。而儿茶素类化合物作为茶叶中的主要功能成分，具有显著的抗辐射作用。茶树中儿茶素类化合物主要包括，儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯及表没食子儿茶素没食子酸酯8种单体。其中，表没食子儿茶素没食子酸酯生理活性较为突出，具有抗氧化性和抗细胞凋亡活性，可预防不同刺激对组织的损伤。Korystova等[28]研究发现在对辐射诱导的大鼠主动脉损伤的预防作用中，发现红茶比绿茶更加有效，即使浓度低于1 g/100 ml的红茶也能够有效预防红外线对主动脉造成的损伤。红茶中的儿茶素含量明显低于绿茶，但两种茶中的黄酮醇含量几乎相等。儿茶素、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯可增加大鼠主动脉的氧化应激，而黄酮醇可降低辐射诱导的氧化应激。因此，红茶药效的提高是由于儿茶素含量的降低使黄酮醇的正向调节作用更大程度地得到发挥所致。
3.2.2 酚酸类化合物
酚酸类化合物系指具有多羟基的芳香羧酸类化合物，主要以糖、酯以及有机酸的形式存在于植物中，现代研究表明酚酸类化合物能够清除体内多种自由基，具有良好的抗氧化活性和潜在的辐射防护作用。
Milton等[29]报道，鱼腥草细胞培养物的甲醇提取物因细胞产生酚类次生代谢物而具有潜在的光保护作用，结果显示鱼腥草细胞的甲醇提取物(310～2500 g/ml)能够显著提高受紫外线照射的3T3-Swiss白化成纤维细胞活力。提取物的LC-MS化学分析表明，其总酚和总酚酸含量（主要为没食子酸和毛蕊花苷）较高，具有特征的紫外吸收峰(第一和第二波段的峰值分别为294和330 nm)，能够抵消紫外线对皮肤的有害影响。
Abozaid等[30]报道肉桂酸纳米颗粒可作为一种辐射诱导胰腺炎的氧化还原信号通路的调节剂，首先用I-精氨酸和γ射线诱导大鼠患急性胰腺炎，口服肉桂酸纳米颗粒(CA-NPs)后，急性胰腺炎的严重程度及血清淀粉酶和脂肪酶水平均降低。同时，胰腺组织的MDA水平显著降低，谷胱甘肽的消耗显著恢复，caspase-3水平降低，可明显改善胰腺组织损伤或凋亡。因此，肉桂酸纳米颗粒对辐射诱导的急性胰腺炎具有较好的治疗潜力。Liu等[31]研究发现姜黄素（Cur）对长波紫外线辐射诱导的人皮肤成纤维细胞（HDFs）光老化具有一定的保护作用。Zhang等[32]发现白藜芦醇通过激活Sirtuin1 (Sirt1，组蛋白去乙酰化酶家族成员之一，可减轻炎症损伤)减轻辐射诱导的小鼠肠道损伤。周瑞芳等[33]研究表明，丹酚酸B可减轻γ射线辐射诱导的造血系统损伤和骨髓细胞的DNA及蛋白质的减少，恢复小鼠免疫系统的辐射损伤，具有显著的抗γ射线辐射作用。
3.2.3 花色苷
花色苷是花青素和糖以糖苷键结合而成的一种化合物，广泛存在于植物的花、果实、茎、叶和根器官的细胞液中，起到保护植物抗氧化的作用。其抗氧化和消除自由基能力可防护不同射线辐射，能够发挥独特的生理效应。
Fernandes等[34]发现花色苷家族成员（矢车菊色苷、锦葵色苷及其衍生色素）具有促进皮肤维持健康的活性，研究表明大部分化合物能够抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单孢菌菌株的生长繁殖，减少HEKs和HDF活性氧的产生，抑制皮肤降解酶的活性且无细胞毒性作用，具有一定的紫外线过滤作用。
Targhi等[35]研究黑桑花色苷对大鼠肝组织和骨髓细胞的辐射防护作用，以 60Co γ射线远距放射（3 Gy和6 Gy）建立大鼠辐射损伤模型，随后腹腔注射200 mg/kg的黑桑花色苷，结果显示黑桑花色苷可降低大鼠肝脏MDA和SOD的水平，降低γ射线照射对大鼠骨髓细胞和肝脏的遗传毒性和细胞毒性，有潜在的辐射保护作用。
3.3 皂苷类化合物
皂苷（saponin）类化合物是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，存在于人参、桔梗、刺五加等许多中草药中，在增强免疫、抗肿瘤、抗炎等方面具有显著的生物活性。研究表明人参皂苷的抗辐射机制与清除自由基、抗氧化活性，与其对心血管系统、免疫系统的保护作用以及对细胞凋亡的抑制作用有关[36]。
Wen[37]等研究黄芪甲苷对中波紫外线诱导的大鼠真皮成纤维细胞早衰的抗光老化作用，结果显示黄芪甲苷不仅能通过激活细胞外调解蛋白激酶ERK和丝裂原活化蛋白激酶p38信号抑制中波紫外线诱导的胶原-I的降解，还通过激活细胞自噬增加胶原-I的积累，从而保护中波紫外线诱导的光老化细胞，表明黄芪甲苷在抗光老化治疗中的潜在优势。
Wang等[38]分析柴胡皂苷-d (SSd)对肝癌细胞自噬活性和放射敏感性的影响，SSd通过抑制mTOR磷酸化促进肝癌细胞自噬，增加辐射诱导的肝癌细胞凋亡并且抑制肝癌细胞的增殖，为肝癌的放射增敏治疗提供了一种可能的途径。
Kim等[39]研究知母皂苷A-III（TA-III）对中波紫外线诱导的HEKs和HDF侵袭效应的保护作用时发现，TA-III在非细胞毒性剂量下（50 nmol/L）以剂量依赖的方式抑制中波紫外线诱导的环氧合酶-2（COX-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）转录和蛋白表达水平，降低中波紫外线诱导的原代皮肤细胞的侵袭，组织肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和COX-2在HEKs中的过度表达，表明其具有光保护剂的开发潜力。
3.4 其他
除了上述多糖类、多酚类以及皂苷类化合物，天然产物中的许多其他化合物同样具有良好的辐射防护作用，包括维生素类、蛋白类、无机成分、稀有元素等。
Rostami等[40]研究发现预先摄入硒和维生素E能够对X射线辐射引起的遗传损害起到一定的防护作用。段一凡等[41]报道茶叶籽不饱和脂肪酸对中波紫外线诱导的HEKs损伤具有保护作用。Jaisin等[42]研究发现胡椒碱（10～40 µmol/L）预处理可抑制中波紫外线诱导的炎症信号通路，减弱HEKs的细胞毒性并且抑制其凋亡。这提示胡椒碱的抗炎作用能保护HEKs免受中波紫外线辐射的损伤，可作为一种紫外线辐射诱导皮肤炎症的有效治疗手段。
4. 结语
近年来，国内外越来越重视辐射损伤的防护，抗辐射药物的寻找也变得十分紧迫。而与传统的化学合成药物相比，天然来源的药物具有活性高、选择性强、毒副作用小等优点，作为抗辐射药物有着广阔的开发前景。但是抗辐射天然产物的筛选方法耗时耗力，因此建立高通量、高专属性的抗辐射天然产物筛选方法意义重大。此外，对已有的天然产物进行结构改造，以期获得抗辐射活性更高或毒副作用更小的衍生物以及提高抗辐射天然产物的提取纯化效率等皆是未来抗辐射天然产物研究的重点和难点。
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表 1 两组患者一般资料比较
特征 对照组 观察组 n=50 n=51 年龄 45.74±9.75 44.92±9.68 男性,n(%) 29（58.00%） 31（60.78%） 病程(年) 4.64±2.07 4.12±1.63 SBP(mmHg) 154.24±8.45 151.98±7.98 DBP(mmHg) 95.40±4.46 96.69±5.27 24 h尿蛋白(g) 1.73±0.63 1.68±0.56 Scr(μmol/L) 148.01±20.49 149.76±21.05 BUN(mmol/L) 11.62±1.66 11.90±1.80 TG(mmol/L) 2.10±0.23 2.02±0.21 TC(mmol/L) 6.25±1.09 6.31±0.83 LDL-C(mmol/L) 4.21±1.08 4.26±0.89 HDL-C(mmol/L) 1.10±0.13 1.12±0.15 IL-6(pg/ml) 171.22±19.47 175.28±23.71 hs-CRP(mg/L) 3.58±0.78 3.57±0.74 
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表 2 两组患者治疗前后血压变化（
$\bar x $ ± s ）组别 SBP（mmHg） DBS（mmHg） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 154.24±8.45 138.24±10.38* 95.40±4.46 84.02±4.71* 观察组 151.98±7.98 127.14±12.09*# 96.69±5.27 78.22±6.72*# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组治疗后比较。
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表 3 两组患者治疗前后24 Upro、BUN、Scr的变化（
$\bar x $ ±s ）组别 24 Upro(g) Scr(μmol/L) BUN(mmol/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 1.73±0.63 0.93±0.58* 148.01±20.49 105.01±18.32* 11.62±1.66 7.11±1.06* 观察组 1.68±0.56 0.71±0.13*# 149.76±21.05 92.76±15.37*# 11.90±1.80 6.29±0.96*# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组治疗后比较。
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表 4 治疗12周后血脂四项的变化（
$\bar x $ ±s ）组别 TG（mmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 2.10±0.23 1.65±0.31* 6.25±0.78 5.47±0.59* 4.21±1.08 3.45±0.53* 1.10±0.13 1.31±0.16* 观察组 2.02±0.21 1.47±0.23*# 6.31±0.83 4.50±0.64*# 4.26±0.89 2.40±0.78*# 1.12±0.15 1.43±0.18*# *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组治疗后比较。
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表 5 治疗12周后血炎症因子IL-6、hs-CRP的变化（
$\bar x $ ±s ）组别 IL-6（pg/ml） Hs-CRP(mg/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 171.22±19.47 115.22±15.31* 3.58±0.78 2.68±0.64* 观察组 175.28±23.71 93.28±15.48* 3.57±0.74 1.75±0.52* *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与对照组治疗后比较。
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表 6 两组患者临床疗效比较[n(%)]
组别 例数 显效 有效 无效 总有效（率） 对照组 50 16（32.0%） 25（50.0%） 9（18.0%） 41（82.0%） 观察组 51 29（56.9%） 20（39.2%） 2（3.9%） 49（96.1%）* *P<0.05，与对照组比较。
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[1] ZHANG L, WANG F, WANG L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[J]. Lancet,2012,379(9818):815-822. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6 [2] 李小莉, 赵波, 陈文慧, 等. 贝前列素钠联合羟苯磺酸钙治疗慢性肾小球肾炎疗效观察[J]. 疑难病杂志, 2016, 15(6):595-597,601. doi: 10.3969/j.issn.1671-6450.2016.06.012 [3] NODA M, SHIBOUTA Y, INADA Y, et al. Inhibition of rabbit aortic angiotensin II (AII) receptor by CV-11974, a new nonpeptide AII antagonist[J]. Biochem Pharmacol,1993,46(2):311-318. doi: 10.1016/0006-2952(93)90420-2 [4] 曹艳, 运乃茹, 邹爱英. 雷公藤多苷片致不良反应的meta分析[J]. 中国药房, 2018, 29(1):125-130. [5] 吴炜飞, 程志群, 施向东. 雷公藤多苷联合缬沙坦治疗慢性肾小球肾炎合并高血压患者的临床疗效及对炎症因子的影响[J]. 中国生化药物杂志, 2016, 36(8):101-104. [6] 华斐. 雷公藤多甙片对慢性肾小球肾炎患者血清IL-6 、IL-8及T细胞亚群的影响[J]. 国际泌尿系统杂志, 2019, 39(6):1077-1080. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4416.2019.06.032 [7] BERTHIER CC, KRETZLER M, DAVIDSON A. A systems approach to renal inflammation in SLE[J]. Clin Immunol,2017,185:109-118. doi: 10.1016/j.clim.2016.08.015 [8] SETHI S, FERVENZA FC. Standardized classification and reporting of glomerulonephritis[J]. Nephrol Dial Transplant,2019,34(2):193-199. doi: 10.1093/ndt/gfy220 [9] 巩昭勇, 黄芳, 薛丕良, 等. 活血益肾汤联合氯沙坦钾治疗慢性肾小球肾炎疗效及对血脂和炎症反应的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2019, 28(23):2587-2589. doi: 10.3969/j.issn.1008-8849.2019.23.021 [10] 毛娅妮, 田少江. 补肾清利活血汤联合奥美沙坦酯治疗慢性肾小球肾炎疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志, 2017, 26(10):1111-1113. doi: 10.3969/j.issn.1008-8849.2017.10.031 [11] ZHOU A, YU L, LI J, et al. Renal protective effects of blocking the intrarenal renin-angiotensin system: angiotensin II type I receptor antagonist compared with angiotensin-converting enzyme inhibitor[J]. Hypertens Res,2000,23(4):391-397. doi: 10.1291/hypres.23.391 [12] URATA H, KINOSHITA A, PEREZ D M, et al. Cloning of the gene and cDNA for human heart chymase[J]. J Biol Chem,1991,266(26):17173-17179. doi: 10.1016/S0021-9258(19)47355-9 [13] 涂晓, 杨梦蝶, 李亚妤, 等. 昆仙胶囊与雷公藤多苷片治疗慢性肾脏病的疗效及安全性比较[J]. 浙江中医药大学学报, 2021, 45(6):582-587,602. [14] REMUZZI A, PERICO N, SANGALLI F, et al. ACE inhibition and ANG II receptor blockade improve glomerular size-selectivity in IgA nephropathy[J]. Am J Physiol,1999,276(3):F457-F466. [15] MACKINNON M, SHURRAW S, AKBARI A, et al. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data[J]. Am J Kidney Dis,2006,48(1):8-20. doi: 10.1053/j.ajkd.2006.04.077 [16] ITO K, IMANISHI M, KITO G. Comparison of the hypotensive effects of TCV-116 and losartan in chronic renal hypertensive dogs[EB/OL]. 1996 [17] NODA M, MATSUO T, FUKUDA R, et al. Effect of candesartan cilexetil (TCV-116) in rats with chronic renal failure[J]. Kidney Int,1999,56(3):898-909. doi: 10.1046/j.1523-1755.1999.00614.x [18] KUROKAWA K, ABE K, SARUTA T, et al. Antiproteinuric effect of candesartan cilexetil in patients with chronic glomerulonephritis[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2002,3(3):167-175. doi: 10.3317/jraas.2002.037 [19] 邓晓蔚, 熊有明, 张维, 等. 昆仙胶囊联合百令胶囊治疗慢性肾小球肾炎临床研究[J]. 中国药业, 2019, 28(9):53-55. doi: 10.3969/j.issn.1006-4931.2019.09.015 [20] TANG Y, ZHANG Y, LI L, et al. Kunxian capsule for rheumatoid arthritis: inhibition of inflammatory network and reducing adverse reactions through drug matching[J]. Front Pharmacol,2020,11:485. doi: 10.3389/fphar.2020.00485 [21] 张宁, 易无庸. 昆仙胶囊临床应用进展[J]. 中医临床研究, 2014, 6(7):147-148. doi: 10.3969/j.issn.1674-7860.2014.07.083 [22] 张楠, 郭晓琴, 田云凤, 等. 昆仙胶囊对慢性肾小球肾炎的临床疗效观察[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2020, 21(12):1096-1097. doi: 10.3969/j.issn.1009-587X.2020.12.020 -
