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“异病同治”是指不同的疾病，病机相同，采用相同的方法进行治疗。中医学认为肥胖型多囊卵巢综合征（obese polycystic ovary syndrome，OPCOS）与肥胖型不孕（obese infertility，OI）是两种不同的疾病，但病因病机却相同，都是“恣于酒食”，致使“躯脂满溢，湿痰闭塞子宫”，辨证都可以辨为“痰湿阻滞证”。燥湿化痰是治疗痰湿证的重要法则。因此，利用燥湿化痰的方法治疗这两种疾病符合“异病同治”理论。二陈汤出自《太平惠民和剂局方》，由半夏、陈皮、茯苓、甘草四味中药构成，具有燥湿化痰，理气和中的功效，是治疗痰湿证的基础方。近年来，随着网络药理学研究的深入，“异病同治”成为了中药现代化研究的重要方向：项昌培[1]等研究了三七对糖尿病肾病、糖尿病脑病和糖尿病心肌病的“异病同治”；沈浮[2]等研究了追风透骨胶囊对类风湿关节炎和骨关节炎“异病同治”；丁珊珊[3]等进行了二陈汤治疗“慢性阻塞性肺病”、“多囊卵巢综合征”与“非酒精性脂肪肝”的“异病同治”研究。本文旨在利用网络药理学的方法探讨二陈汤“异病同治”肥胖型PCOS与肥胖型不孕的物质基础与作用机制，以期探讨二陈汤治疗肥胖型PCOS与肥胖型不孕的潜在机制。
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利用TCMSP数据库（https://tcmspw.com/tcmsp.php）以半夏、陈皮、茯苓、甘草为关键词进行检索，获取各药成分。再利用口服生物利用度（OB）≥30%以及类药性（DL）≥0.18进一步筛选，获取各药中的潜在活性成分。根据得到的潜在活性成分，通过TCMSP数据库收集其靶点[4]。
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利用GeneCard（https://www.genecards.org/）与OMIM数据库（https://omim.org/）以obesity、polycystic ovary syndrome、infertility等为关键词进行检索，获得相应疾病靶点。将肥胖与不孕的靶点交集获得肥胖型不孕靶点（#1），将肥胖与PCOS靶点交集获得肥胖型PCOS的靶点（#2）[5]。
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将“1.1”项下二陈汤的靶点与“1.2”项下肥胖型不孕的靶点进行交集，得到#3；二陈汤与肥胖型PCOS的靶点进行交集，得到#4。#3与#4交集得到#5，#5即为肥胖型不孕与肥胖型PCOS的公共靶点；#6=#3−#5即为肥胖型不孕的独有靶点；#7=#4−#5即为肥胖型PCOS的独有靶点。利用Cytoscape3.7.1软件构建活性成分-靶点网络。
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利用STRING（https://www.string-db.org/）构建蛋白互作网络，物种选择人类，相关度设置为>0.900，其余保持默认设置，得到蛋白互作网络图，图中节点代表蛋白，连线代表蛋白与蛋白间的相互作用关系，度值越高，说明蛋白越关键。最后下载蛋白互作关系文件（tsv格式），并粘贴KEGG分析出的通路名称、基因比、P值以及基因数目至Excel表格。
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利用CytoScape 3.7.1软件中的ClueGo功能对公共靶点进行GO生物过程富集分析，P值设定为<0.05，生物过程中至少包含15个基因，合并类似生物过程，保存结果，将结果可视化。将“1.4”项下KEGG的结果导入线上作图软件，选取与肥胖型不孕和肥胖型PCOS相关的通路绘制KEGG富集分析图，并根据KEGG富集分析结果从KEGG网站（https://www.kegg.jp/）上下载通路图，将二陈汤能够干预的靶点标记为红色。
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利用Pubchem数据库获取“1.3”项下得到度值较高活性成分的三维结构，保存为SDF格式，进一步利用openbabel转化为PDBQT格式。利用PDB数据库获取“1.4”项下得到的度值最高的蛋白的结构（PDB格式），利用Pymol对该蛋白进行去配体操作，再利用Autodock软件进行去水、加氢、加电荷操作，保存为PDBQT格式。根据PDB数据库中配体的活性位点设置本次对接的活性位点，运行Autogrid与Autodock进行配体与蛋白的对接，并获得相应的结合能，最后利用Pymol将分子对接结果可视化。
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从TCMSP数据库中，检索到半夏成分116个，陈皮成分63个，茯苓成分34个，甘草成分280个。根据OB、DL进行筛选，获取到半夏潜在活性成分13个，陈皮潜在活性成分5个，茯苓潜在活性成分15个，甘草潜在活性成分92个。共对应靶点2 031个，去除重复靶点后，获得靶点218个。
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利用GeneCard与OMIM数据库获得肥胖相关靶点9 513个，PCOS靶点4 797个，不孕症靶点4 171个。肥胖与不孕症的交集靶点为2 783个，肥胖与PCOS交集靶点2 962个，见图1。
图 1 中药靶点与疾病靶点维恩图
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肥胖与不孕的交集靶点为肥胖型不孕靶点（#1），肥胖与PCOS的交集靶点为肥胖型PCOS靶点（#2），二陈汤与肥胖型不孕的交集靶点为136个（#3），二陈汤与肥胖型PCOS的交集靶点为149个（#4），#3和#4的交集靶点（#5）为117个，二陈汤治疗肥胖型不孕的独有靶点为19个（#6），二陈汤治疗肥胖型PCOS的独有靶点为32个（#7），见图1。节点代表成分或靶点，边代表成分与靶点之间的相互作用关系，某一个节点散发的边越多，说明其度值越高，在网络中占据重要地位。其中红色菱形代表二陈汤潜在活性成分，绿色圆形代表肥胖型不孕与肥胖型PCOS的公共靶点，蓝色圆形代表肥胖型不孕的独有靶点，紫色圆形代表肥胖型PCOS的独有靶点，见图2。根据度值的大小由高到低进行排序，度值排名前5名的药物为槲皮素、山奈酚、柚皮素、黄芩苷和刺芒柄花素，其度值分别为116、41、25、24、23，度值排名前5的靶点包括前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、雌激素受体1（ESR1）、雄激素受体（AR）、过氧化物酶体增生激活受体γ（PPARG）和一氧化氮合酶2（NOS2），其度值分别为116、91、78、69、66。
图 2 活性成分-靶点网络图
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将二陈汤治疗肥胖型不孕的117个靶点与二陈汤治疗肥胖型PCOS的149个靶点分别导入STRING软件，得到蛋白互作网络图。经过相关度>0.9筛选后得到二陈汤干预肥胖型不孕的节点数为123个，边有1 022条，平均节点度值为8.31；二陈汤干预肥胖型PCOS的节点数为133个，边有1 086条，平均节点度值为8.17。将STRING软件导出的二陈汤治疗肥胖型不孕和二陈汤治疗肥胖型PCOS tsv格式文件导入Cytoscape 3.7.1软件进行网络拓扑参数分析，选取度值大于20的节点作为关键节点进行可视化。其中圆圈半径越大、颜色越深表示该节点处于重要地位，连线越粗颜色越深代表两个节点的相关性越强。筛选得到二陈汤治疗肥胖型不孕的关键靶点包括STAT3、JUN、AKT1、MAPK3、MAPK1、RELA、IL-6、MAPK14和FOS，见图3A和图3B；二陈汤治疗肥胖型PCOS的关键靶点包括STAT3、JUN、AKT1、MAPK3、MAPK1、MAPK14、IL-6、MAPK8、FOS、EGFR和ESR1，见图3C，图3D。其中，STAT3、JUN、AKT1、MAPK3、MAPK1、MAPK14、IL-6和FOS是二者共有靶点，表明这8个靶点可能是二陈汤治疗肥胖型不孕和肥胖型PCOS“异病同治”的关键靶点。
图 3 蛋白相互作用网络图
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为了进一步探究二陈汤“异病同治”的作用机制，利用Cytoscape 3.7.1进行二陈汤治疗肥胖型PCOS和肥胖型不孕细胞对激素刺激的应答、细胞对有机环状化合物的应答等生物过程有关；二陈汤治疗肥胖型PCOS主要与细胞运动的调节、细胞对有机环状化合物的应答、对凋亡过程的调节等生物过程有关，见图4，可见，二者具有相同的生物过程。KEGG富集分析结果显示，二陈汤治疗肥胖型PCOS的靶点主要富集在AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂抵抗、内分泌抵抗等通路；二陈汤治疗肥胖型不孕的靶点主要富集在AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、内分泌抵抗、HIF-1信号等通路，见图5。AGE-RAGE信号通路见图6，其中蓝色是二陈汤治疗肥胖型不孕的靶点，红色是二陈汤治疗肥胖型PCOS的靶点。综上可见，二陈汤治疗这两种疾病对应的靶点参与的生物过程与信号通路既存在相似性，也存在差异性，为二陈汤“异病同治”提供了理论依据。
图 4 GO富集分析
图 5 KEGG富集分析
图 6 AGE-RAGE信号通路图
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活性成分靶点网络图显示：度值较高的成分包括槲皮素、山奈酚、柚皮素、黄芩苷和刺芒柄花素，其CAS号分别为：117-39-5、520-18-3、480-41-1、21967-41-9和485-72-3。蛋白互作网络图结果显示STAT3为度值最高的蛋白质，但由于槲皮素、山奈酚等和STAT3的对接结果已被报道[6-7]。因此，本研究选择JUN蛋白作为对接受体，其PDB数据库ID为4y46，将活性成分与蛋白质进行分子对接，结果显示刺芒柄花素的结合能最强，为−6.02 kcal/mol，其次为柚皮素，结合能为−5.41 kcal/mol，山奈酚、黄芩苷、槲皮素的结合能类似，分别为−5.17 kcal/mol、−5.15 kcal/mol和−5.11 kcal/mol，对接模式见图7。
图 7 槲皮素(A)、黄芩苷(B)、刺芒柄花素(C)、山奈酚(D)和柚皮素(E)与JUN对接模式图
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二陈汤中以半夏为君，其性温燥重在化痰；陈皮理气，治痰先治气，与半夏相须为用；茯苓为佐，重在健脾渗湿，因“脾为生痰之源”；甘草为使，合诸药而解百毒，四药合用，共奏燥湿化痰之功。现代研究表明，加味二陈汤可以改善肥胖型PCOS患者卵巢多囊样改变、内分泌功能以及糖脂代谢[8]；还可帮助肥胖型不孕患者受孕[9]。二陈汤对肥胖型PCOS与肥胖型不孕均具有明显疗效，本研究采用网络药理学的方法对二陈汤“异病同治”进行探讨。
本研究表明槲皮素、山奈酚、柚皮素、黄芩苷等为二陈汤关键的活性成分，这些活性成分均属于黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、调节免疫等作用。现代研究表明，槲皮素可以明显降低肥胖型PCOS患者睾酮（T）与黄体生成素（LH）水平[10]，从而改善PCOS高雄激素状态并促进患者排卵；槲皮素还可以使不孕症患者芳香化酶表达降低[11]，帮助患者排卵受孕。黄芩苷可以通过抑制炎症反应下调caspase-3减少颗粒细胞凋亡[12]，抑制活性氧产生减少卵母细胞凋亡[13]，发挥治疗作用。山奈酚对于肥胖型PCOS和肥胖型不孕亦具有改善作用，山奈酚是一种天然的孕酮受体调节剂，可以在体内外激活孕酮受体信号[14]；同时山奈酚改善胰岛素抵抗可以调控肥胖型PCOS患者的糖脂代谢[15]。
从靶点上看，STAT3、JUN、AKT1、MAPK3、MAPK1、MAPK14、IL-6和FOS是二陈汤“异病同治”的关键靶点，以STAT3、JUN、MAPK1最为重要。STAT3在细胞的生长与死亡中起到关键作用，其主要受到细胞因子和生长因子的调节。IL-6是一种细胞因子，在IL-6的作用下可以使STAT3磷酸化激活，从而介导下游的细胞生物过程。研究表明当归水提物可以降低p-STAT3从而降低激素水平与炎症反应[16]；肌醇可以通过降低p-STAT3改善卵巢组织的胰岛素抵抗状态[17]。也有研究表明右归胶囊可以通过JAK2/STAT3通路改善高龄不孕患者的体外受精结局[18]。可见，STAT3是二陈汤“异病同治”的关键靶点。MAPKs是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者，能被不同的细胞外刺激，如细胞因子、神经递质、激素等激活，MAPK/ERK途径的异常激活，导致胰岛素信号传导系统破坏，进而出现胰岛素抵抗[19]。左归丸可以通过抑制MAPK/ERK通路中相关重要因子的基因表达，改善PCOS大鼠的胰岛素抵抗和卵巢多囊样改变[20]；补肾化痰法可以经APN/p38MAPK信号通路，改善肥胖型PCOS的糖脂代谢紊乱[21]。JUN是MAPK信号通路中的重要分支，它在细胞周期、生殖、凋亡、细胞应激等多种生理和病理过程中发挥重要作用。研究表明，脱氢表雄酮下调尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）/uPAR通过JNK信号通路提高p-c-Fos、p-c-Jun的表达，促进滋养层细胞迁移和侵袭，改善卵巢功能，从而起到治疗PCOS型不孕的作用[22]。
GO与KEGG富集分析表明，二陈汤“异病同治”的靶点主要富集在炎症、糖脂代谢、内分泌等信号通路。最新医学研究显示，PCOS是一类慢性炎症相关性疾病，这种炎症不同于细菌或病毒感染的急性炎症，是一种长期存在的免疫性炎症，通常以IL-6、CRP、TNF-α等水平反映机体的免疫状态[23]。目前研究普遍认为当机体处于炎症状态时，炎症因子水平增加并激活几条重要的炎症信号通路，例如JAK-STAT信号通路、MAPK信号通路以及NF-kBp65信号通路等，这些炎症信号通路与胰岛素信号通路之间通过交叉对话促使胰岛素受体底物-1（INS-1）、INS-2等分子的表达或活性受到抑制，诱导胰岛素抵抗的产生[24]；而胰岛素抵抗又进一步通过抑制胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）基因转录或抑制肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）合成等途径刺激雄激素合成信号转导亢进，最终导致高雄激素血症的产生。
综上所述，网络药理学结果表明，二陈汤“异病同治”肥胖型PCOS与肥胖型不孕的成分主要包括槲皮素、山奈酚、黄芩苷，“异病同治”的靶点为STAT3、JUN、AKT1、MAPK3、MAPK1、MAPK14、IL6和FOS，炎症通路、糖脂代谢通路、内分泌通路是二陈汤异病同治的关键因素，这为中医药治疗慢性低度炎症，改善胰岛素抵抗，调整月经周期提供了理论依据。
Study of ErChen decoction on the treatment of obesity polycystic ovary syndrome and obesity infertility
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摘要:
目的 探究二陈汤治疗肥胖型多囊卵巢综合征和肥胖型不孕的潜在机制，为“异病同治”提供理论依据。 方法 利用TCMSP数据库获取二陈汤的活性成分与靶点，利用Genecard数据库获取肥胖型多囊卵巢综合征和肥胖型不孕的靶点。利用Cytoscape 3.7.1构建活性成分靶点网络，利用STRING获取蛋白互作网络与核心靶点。利用Cytoscape 3.7.1与线上软件进行GO与KEGG富集分析。 结果 获得二陈汤成分125个，靶基因218个；肥胖型不孕靶基因2 783个，肥胖型多囊卵巢综合征靶基因2 962个。二陈汤治疗肥胖型不孕和肥胖型多囊卵巢综合征的共有靶基因117个，体现了“异病同治”的原则；潜在的活性成分包括槲皮素、山奈酚、柚皮素、黄芩苷和刺芒柄花素。蛋白互作网络示STAT3、JUN、AKT1、MAPK3、MAPK1、MAPK14、IL-6和FOS为“异病同治”的核心靶点。分子对接结果显示，槲皮素、山奈酚等成分与JUN具有较好的结合能力。GO与KEGG富集分析显示，AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、内分泌抵抗可能是二陈汤“异病同治”的关键通路。 结论 二陈汤“异病同治”肥胖型多囊卵巢综合征和肥胖型不孕涉及相同靶点以及通路，可为以后的实验研究提供参考。 Abstract:Objective To explore the potential mechanism of Erchen decoction in the treatment of obese polycystic ovary syndrome and obese infertility, in order to provide theoretical basis for “treating different diseases with same method”. Methods The active ingredients and targets of Erchen decoction were obtained from TCMSP database, and the targets of obese polycystic ovary syndromes and obese infertility were obtained from GeneCard database. Active ingredient-target network was constructed by Cytoscape 3.7.1, and protein-protein interaction network and core target were obtained from STRING. GO and KEGG enrichment analysis were performed by Cytoscape 3.7.1 and online software. Results 125 ingredients and 218 targets of Erchen decoction were obtained. There were 2 783 target genes for obese infertility and 2 962 target genes for obese polycystic ovary syndrome. Erchen decoction has a total of 117 target genes in the treatment of obese infertility and obese polycystic ovary syndromes, which proves the principle of “treating different diseases with same method”. Potential active ingredients include quercetin, kaempferol, naringin, baicalin and formononetin. PPI showed that STAT3, JUN, AKT1, MAPK3, MAPK1, MAPK14, IL-6 and FOS were the core targets of “treating different diseases with same method”. Molecular docking results showed that quercetin, kaempferol, etc. had good binding ability with JUN. GO and KEGG enrichment analysis showed that AGE-RAGE signaling pathway, IL-17 signaling pathway and endocrine resistance might be the key pathways for the “treating different diseases with same method” of Erchen decoction. Conclusion Erchen decoction treating "different diseases with same method" involves same targets and same pathways, which can provide reference for future experimental research. -
Key words:
- phlegm-dampness /
- infertility /
- polycystic ovary syndrome /
- molecular docking /
- network pharmacology
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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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