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髋关节置换术及髋关节翻修术后患者有发生静脉血栓栓塞症（VTE）的可能[1]。这类患者中有一些既往行冠脉支架植入术需常规口服抗栓药的患者，持续抗血栓治疗可能会导致围术期出血风险增加，而停药又可能导致急性冠状动脉综合征（ACS）和/或动脉血栓栓塞（ATE）发生[2]，因此，合适的抗栓方案成为治疗的关键。笔者分析1例冠状动脉支架植入术后髋关节翻修术患者的抗栓治疗策略，并进行文献复习，以期为临床提供参考。
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患者，男，63岁，因“左全髋置换术后19年，疼痛伴无法行走7个多月”入住骨关节科。患者于18月前行冠状动脉支架植入术，高血压病史、糖尿病病史多年，入院前长期服用阿司匹林肠溶片及降压、降糖药。入院诊断：左全髋关节置换术后假体松动；有冠状动脉支架植入术史；高血压；糖尿病。
患者入院后予阿托伐他汀钙片20 mg qn；替米沙坦氢氯噻嗪胶囊40 mg qd；格列齐特缓释片30 mg qd；伏格列波糖片0.3 mg tid，3 d后在腰麻下行左侧人工髋关节翻修术。术后红细胞计数3.83×1012/L，血小板计数141×109/L，血红蛋白108 g/L，D-二聚体4.96μg/ml，凝血酶原时间15.8 s。术后17 h患者出现胸闷不适，诊断为急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）。转入心内科给予阿司匹林肠溶片100 mg qd+硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd 口服；依诺肝素钠注射液4000 U bid 皮下注射，治疗后患者心肌梗死缓解。术后6 d红细胞计数2.40×1012/L、血小板计数237×109/L、血红蛋白66 g/L，患者进行性红细胞下降，术后8、9、10 d分别输注红细胞悬液2 U。停用硫酸氢氯吡格雷片，改为单用阿司匹林肠溶片100 mg qd 口服；停用依诺肝素钠注射液，改为利伐沙班片15 mg qd 口服。术后10 d红细胞计数4.90×1012/L，血小板计数276×109/L，血红蛋白139 g/L。患者病情平稳，予以出院口服药物治疗。
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冠状动脉支架植入术后患者需口服抗血小板药用于ATE的二级预防[3]，研究表明阿司匹林会增加围术期出血的风险，但并不会导致发病率和病死率增加[4-5]，而围术期停用阿司匹林可使ATE风险增高[6]，对于服用阿司匹林进行ATE二级预防的高危患者建议围术期继续应用[7]。另一方面，对于已服用阿司匹林的患者应根据需要调整剂量或给予额外的低分子肝素（LMWH）[7]，指南建议对于长期服用阿司匹林或氯吡格雷的患者应于骨科大手术术前5 d停用阿司匹林，术前7 d停用氯吡格雷，停药期间桥接应用LMWH[8]。该患者冠状动脉支架植入术后一直服用阿司匹林，临床药师结合以上指南及文献认为其髋关节翻修术围术期继续应用阿司匹林，或术前5 d停用阿司匹林，停药期间桥接应用LMWH，术后24 h若无活动性出血恢复阿司匹林。而该患者入院后即停用阿司匹林，3 d后行髋关节翻修术，期间亦未用LMWH进行桥接抗凝，导致抗栓治疗不足，患者术后出现了NSTEMI。
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髋关节翻修术后患者易发生ATE风险，ACS是主要风险之一。该患者髋关节翻修术后出现NSTEMI，为ACS常见类型，应口服抗血小板药，合用抗凝药可产生更强大的抗栓效应[9-10]。该患者抗栓治疗方案为阿司匹林肠溶片100 mg qd和硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd双联抗血小板，联合依诺肝素钠注射液4000 U bid抗凝治疗。经治疗患者心肌梗死缓解，术后6 d患者出现进行性红细胞计数下降，考虑抗栓过度。根据指南[9]，对NSTEMI急性期后有低出血风险的患者可停用肠外抗凝药，口服阿司匹林、氯吡格雷或利伐沙班治疗。临床药师协助医师停用依诺肝素钠注射液，改为利伐沙班片抗凝治疗；停双联抗血小板治疗，改为单用阿司匹林肠溶片；同时输注红细胞悬液。患者应用抗血小板药物及抗凝药物，出血风险较大，应谨慎观察是否有鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血等出血体征；并关注血红蛋白等实验室检查结果以发现隐匿性出血。临床药师密切监测患者血栓及出血风险，至出院时患者病情平稳。嘱患者出院后如出现胸闷、气急、胸痛、消化道出血等不适及时就诊。
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VTE是髋关节翻修术后有较高发生率的并发症之一，重点在预防深静脉血栓（DVT）的形成，预防药物主要有LMWH、利伐沙班、阿哌沙班和磺达肝癸钠[7]。对于已服用阿司匹林或氯吡格雷的患者骨科大手术后应加用LMWH预防VTE[8]，预防时间至少为10~14 d，髋关节置换术后患者药物预防时间建议延长至35 d[7]。该患者术后皮下注射常规剂量LMWH依诺肝素，后改为口服利伐沙班片，在院期间未发生VTE；出院带药利伐沙班片继续口服预防VTE，建议用至髋关节翻修术后35 d。嘱患者出院后注意是否有肢体肿胀、疼痛，呼吸困难等可能发生VTE的症状出现；同时留意是否有血便、黑便，血尿等药物所致出血不良反应，如有相应情况及时就医。
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冠状动脉支架植入术后患者行髋关节翻修术的围术期管理具有特殊性和复杂性，抗栓治疗应平衡血栓形成与出血的风险，合理选择抗栓治疗方案，以降低髋关节翻修术围术期ACS、VTE发生率及出血风险。
Perioperative antithrombotic therapy in the patient undergoing revision total hip arthroplasty after coronary stent implantation: a case report and literature review
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摘要:
目的 探讨冠状动脉支架植入术后患者行髋关节翻修术围术期抗栓治疗策略。 方法 对1例冠状动脉支架植入术后患者行髋关节翻修术的抗栓治疗进行分析，并进行相关文献复习。 结果 患者术后出现急性非ST段抬高性心肌梗死，系因术前3 d即停用阿司匹林，期间亦未用低分子肝素桥接抗凝所致，并对术后急性冠状动脉综合征抗栓及静脉血栓栓塞症预防方案进行分析。 结论 冠状动脉支架植入术后行髋关节翻修术患者围术期应平衡血栓形成与出血风险，合理选择抗栓治疗方案。 Abstract:Objective To explore the strategies of perioperative antithrombotic therapy in the patient undergoing revision total hip arthroplasty after coronary stent implantation. Methods The antithrombotic therapy in one patient undergoing revision total hip arthroplasty after coronary stent implantation was analyzed with the review of related literatures. Results The patient developed non-ST segment elevated myocardial infarction due to the stop of aspirin three days before operation and no low molecular weight heparin was used. The antithrombotic treatment and prevention of venous thromboembolism were analyzed. Conclusion Antithrombotic therapy should be selected reasonably in patients undergoing revision total hip arthroplasty after coronary stent implantation. -
目前全球抑郁症的发病率为4.2%，中国已达6.9%，据世界卫生组织报道，抑郁症已成为导致人类死亡和致残的第二大类疾病[1]。百合知母汤始见于张仲景的《金匮要略•百合狐惑阴阳毒病脉证并治第三篇》，由知母和百合两味中药组成，两药配伍有养阴清热、除烦润燥之效，以润养心肺为大法，主治百合病[2]。百合病与现代医学的失眠多梦和抑郁症有很大关联[3]，而百合知母汤也已成为中医药治疗抑郁症、失眠、焦虑等精神神经性疾病的经典方药[4]。知百安神口服液来源于经典古方百合知母汤，按照方中百合与知母2∶1配比制备而成，在海军军医大学长征医院临床使用多年，用于抑郁症、失眠等症的治疗，疗效显著。本研究采用正交试验设计法，以主要成分芒果苷的含量为检测指标，对知百安神口服液制备工艺进行优化，并进行稳定性研究，为其质量控制、工业生产提供科学依据。
1. 材料
1.1 仪器
Agilent 1200系列高效液相色谱仪（Agilent，美国）；台式高速冷冻离心机（Eppendorf，德国）；CPA225D十万分之一天平（Sartorius，德国）；WL-901涡旋振荡混合器（其林贝尔仪器制造有限公司，海门）；SK7200H型超声仪（科导超声仪器有限公司，上海）；SHH-250SD药物稳定性试验箱（重庆永生实验仪器厂，温度：15～65 ℃，±2 ℃，湿度：15%～95%，±5%）。
1.2 试药
知百安神口服液（中药材购自铜陵禾田中药饮片股份有限公司，口服液由海军军医大学长征医院制剂室制备）；芒果苷对照品（中国食品药品检定研究院，批号：111607-201503，含量98.4%）；甲醇、乙腈、二氯甲烷为色谱纯试剂（Merck，德国）；甲酸为分析纯试剂（国药集团化学试剂有限公司）；水为纯净水。
2. 方法与结果
2.1 芒果苷的含量测定
2.1.1 色谱条件
色谱柱Agilent Eclipse XDB-C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为乙腈（A）-0.2%甲酸水溶液（B），梯度洗脱，洗脱程序见表1；检测波长为246 nm；流速1 ml/min；柱温30 ℃；进样量为5 μl。理论塔板数按芒果苷计算应不低于20 000。
表 1 梯度洗脱程序时间（t/min） A. 乙腈（%） B. 0.2%甲酸水溶液（%） 0 5 95 5 10 90 10 10 90 20 13 87 25 13 87 30 5 95 2.1.2 对照品溶液的制备
取芒果苷对照品适量，精密称定，用70%乙醇溶液溶解并稀释制成每1 ml中含0.15 mg芒果苷的溶液。
2.1.3 供试品溶液的制备
精密量取知百安神口服液10 ml，用10 ml二氯甲烷萃取，震摇，静置，待完全分离。精密量取水相4 ml，加水定容至25 ml，经0.45 μm薄膜过滤，作为供试品溶液。
2.1.4 标准曲线的制备
取芒果苷对照品适量，精密称定，用70%乙醇溶液溶解并稀释，制成每1 ml中含1.04 mg芒果苷的溶液，作为对照品母液，采用逐级稀释的方法，将芒果苷配制成208、156、104、78、52、26、10.4 μg/ml的对照品溶液，按“2.1.1”项下色谱条件进行测定，以峰面积对浓度进行线性回归分析，得回归方程为Y=16.56X−5.412（r=0.999 9），结果表明芒果苷在10.4～208 μg/ml范围内线性关系良好。
2.1.5 精密度试验
取“2.1.2”项下对照品溶液，重复进样6次，测定峰面积，计算得到芒果苷峰面积的RSD为0.24%，表明仪器精密度良好。
2.1.6 稳定性试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）适量，按“2.1.3”项下方法制备供试品溶液，分别放置0、2、4、8、12、24 h后进样测定，计算得到芒果苷含量的RSD为0.72%，表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。
2.1.7 重复性试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）适量，按“2.1.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，按照“2.1.1”项下色谱条件进行测定。计算得到芒果苷含量的RSD为1.18%，结果表明该方法重复性良好。
2.1.8 加样回收率试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）6份，每份5 ml，分别加入104 μg/ml的芒果苷对照品溶液各5 ml，混匀，按照“2.1.3”项下方法制备，按照“2.1.1”项下色谱条件进行测定。计算得芒果苷的平均加样回收率为99.47%，RSD为0.86%，表明该方法准确度良好。
2.2 提取方法的选择
水提醇沉法是广泛应用于中药的提取方法，其操作方法简单，生产成本低廉，更适合于规模化生产。本实验依据大生产实际情况对制备工艺采用正交设计，拟对中药水醇提取法影响较大的因素即提取加水量、提取时间、提取次数和醇沉浓度为影响因素进行考察，但参照文献[5]发现，提取次数不适合加入到正交设计中，经过预实验结果并结合工艺化大生产能源等消耗考虑，确定提取次数为2次，可达到提取要求。因此，参照L9(34)设计正交试验，加水量为药材总量的6、10、12倍，提取时间为1、2、3 h，醇沉浓度为40%、60%、80%，以芒果苷的含量为检测指标，优选最佳提取工艺，见表2。
表 2 正交试验因素水平表水平 A因素加水量
（倍）B因素提取时间
（t/h）C因素醇沉浓度
（%）1 6 1 40 2 10 2 60 3 12 3 80 2.3 知百安神口服液正交试验结果
按处方称取各味药材共9份，按表2条件进行提取，按“2.1”项下方法进行含量测定，结果折合知百安神口服液芒果苷的含量（μg/ml），结果见表3。
表 3 正交试验结果编号 因素 芒果苷含量（μg/ml） A B C 1 1 1 1 371.58 2 1 2 2 453.26 3 1 3 3 282.74 4 2 1 2 504.40 5 2 2 3 300.59 6 2 3 1 370.01 7 3 1 3 440.91 8 3 2 1 293.82 9 3 3 2 381.15 K1 369.19 438.96 343.86 K2 391.67 349.22 446.27 K3 371.96 344.63 341.41 R 22.48 94.33 104.86 从正交试验结果可以看出，A、B、C三因素影响大小排序为C>B>A，即醇沉浓度为最大影响因素，经过极差分析并结合能源成本和工业操作的简便有效性，确定最佳工艺为A2B1C2，即10倍量水煎煮1 h，以60%醇浓度为醇沉浓度。
结合课题组前期研究和以上试验结果，知百安神口服液制备工艺的一般流程为：称取百合667 g、知母333 g，加10倍量水煎煮2次，每次1 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.24（50 ℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，4 ℃静置72 h，滤过，加单糖浆200 ml，加水至1000 ml，搅匀、煮沸、放冷、滤过、灌封、灭菌即得。
依据上述优化的工艺，于本院制剂室扩大生产，依据“2.1”项下芒果苷的测定方法对3批（批号：170406、180104、180713）中试产品进行测定，所测芒果苷的含量分别为780.9、657.7、621.0 μg/ml。
2.4 知百安神口服液稳定性研究
根据制剂稳定性试验指导原则（《中国药典》2020年版四部制剂通则9000）及口服溶液剂（《中国药典》2020年版四部制剂通则0123）有关规定，取3批知百安神口服液（批号：170406-1、170406-2、170406-3），在温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月进行加速试验，于第0、1、2、3、6个月末分别取样，按稳定性重点考察项目检测。另取3批知百安神口服液（批号：170406、180104、180713），在温度（25±2）℃、相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月进行长期试验，分别于第0、3、6、9、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。稳定性加速试验和长期试验结果提示，知百安神口服液在12个月内稳定。结果见表4、表5。
表 4 知百安神口服液稳定性加速试验结果批号 检查项目 考察时间 性状 pH值 相对密度 芒果苷含量
（μg/ml）170406-1 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 780.9 1个月 棕褐色液体 4.34 1.09 660.9 2个月 棕褐色液体 4.45 1.08 654.1 3个月 棕褐色液体 4.24 1.07 531.2 6个月 棕褐色液体 4.46 1.05 456.8 170406-2 0个月 棕褐色液体 4.31 1.09 750.0 1个月 棕褐色液体 4.64 1.08 630.5 2个月 棕褐色液体 4.35 1.08 588.8 3个月 棕褐色液体 4.54 1.08 541.9 6个月 棕褐色液体 4.59 1.07 406.1 170406-3 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 789.1 1个月 棕褐色液体 4.19 1.09 671.3 2个月 棕褐色液体 4.13 1.07 611.9 3个月 棕褐色液体 4.39 1.06 500.6 6个月 棕褐色液体 4.56 1.05 438.9 表 5 知百安神口服液稳定性长期试验结果批号 检查项目 考察时间 性状 pH值 相对密度 芒果苷含量
（μg/ml）170406 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 780.9 3个月 棕褐色液体 4.91 1.08 667.9 6个月 棕褐色液体 4.71 1.07 604.8 9个月 棕褐色液体 4.24 1.06 540.6 12个月 棕褐色液体 4.15 1.04 434.0 180104 0个月 棕褐色液体 4.60 1.09 657.7 3个月 棕褐色液体 4.64 1.08 603.4 6个月 棕褐色液体 4.57 1.08 432.0 9个月 棕褐色液体 4.77 1.06 354.0 12个月 棕褐色液体 4.69 1.05 352.0 180713 0个月 棕褐色液体 4.43 1.09 621.0 3个月 棕褐色液体 5.09 1.08 703.2 6个月 棕褐色液体 4.70 1.08 524.0 9个月 棕褐色液体 4.69 1.07 483.1 12个月 棕褐色液体 4.78 1.07 439.9 3. 讨论
本课题组在前期研究工作中对知百安神口服液的质量标准进行了系统研究[6]，笔者选取芒果苷作为工艺研究的指标及所用芒果苷的含量测定方法，即以前期研究工作为基础进行。
前期工作中发现，随着放置时间的延长，该口服液的pH值变化较大，发现原因是口服液瓶盖中的胶塞材质为天然橡胶，天然橡胶塞长时间与药液接触会对药液pH值产生影响，更换为硅胶塞后，稳定性试验结果显示口服液的pH值可保持稳定，本研究中采用的均为更换后的现行包装。
文献报道[7]芒果苷可能受溶液pH值和温度的影响而不稳定，知百安神口服液的稳定性试验结果也证实了这点。从结果可以看出，芒果苷在水溶液的状态下，3个月内含量可稳定在10%以内，超过3个月会加速降解。《中国药典》2020年版对知母含量测定要求是检测芒果苷和知母皂苷BⅡ的含量，但知母皂苷BⅡ需要应用蒸发光散射检测器检测，由于蒸发光散射检测器的检测误差较大，并不适用于制剂工艺考察。考虑到芒果苷是知百安神口服液的主要成分[6]，且制剂工艺考察周期并不长（不超过1个月），芒果苷又利于快速便捷检测，因此，选择芒果苷作为指标成分，优化知百安神口服液的提取工艺，而利用稳定性考察结果制订制剂的有效期则需考察多种检验因素，还需进一步研究。
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