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细菌性脑膜炎是儿童时期常见的中枢神经系统急性感染性疾病，其病情重、进展快，病死率较高，即使治愈后常伴有不同程度的神经系统后遗症[1]。其最常见的病原菌是脑膜炎球菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等。有效的抗菌药物治疗是细菌性脑膜炎治疗成功的关键，结合最新指南建议，规范临床用药，为患儿提供个体化治疗是临床药师关注的重点。本文通过对1例细菌性脑膜炎的个体化抗感染，对其药物治疗进行分析，为此类疾病的诊断和治疗提供参考。
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患儿，女，13岁11个月，40 kg，主诉：因挤压鼻根部“青春痘”出现颜面部疼痛2 d，加重伴意识障碍1 d。入院前1 d疼痛加剧，双眼肿胀，伴低热，就诊于当地医院，予甘露醇、美罗培南联合万古霉素静脉滴注抗感染。治疗后，患儿仍烦躁不安，意识障碍进行性加重，遂以“颅内感染”收住我院。入院当天出现呼吸加快，伴高热，热峰39.6 ℃，逐渐出现意识不清。外院血常规：白细胞（WBC）25.4×109/L，中性粒细胞比例90.7%；血培养：革兰阳性球菌。入院查体：T 38.2 ℃，浅昏迷状态。面额部红肿，双眼睑张力高，双侧瞳孔不等，对光反射欠灵敏。颈强直，呼吸26次/min，双肺呼吸音粗，心率126次/min，心音有力，律齐。入院诊断：急性细菌性脑膜炎?
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患儿于8月12日入院，有发热伴意识障碍，Glassgow评分6分，结合临床症状、体征及实验室检查结果，考虑细菌性脑膜炎，予美罗培南联合万古霉素治疗。D 4结合血培养结果及万古霉素药物浓度，药师建议更换药物为苯唑西林或调整给药剂量。D7反复低热，根据脑脊液病原高通量基因检测和鼻部脓肿培养结果加用利福平；D10万古霉素仍低于10 μg/ml，建议延长输注时间或调整剂量。D14病情有所好转，继续治疗。D18患儿病情稳定予以出院。住院期间重要的临床信息和治疗经过见图1。
图 1 住院期间患者重要临床信息及主要治疗时间轴
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该患儿外院予美罗培南联合万古霉素治疗，可覆盖大多数病原菌，故继续使用两药治疗。对此药师分析：细菌性脑膜炎抗菌药物治疗的一般原则：①有效的杀菌作用。青霉素、美罗培南、万古霉素等对其常见致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌等病原菌均有活性[2]。②穿透血脑屏障，能在脑脊液中达到足够的浓度。美罗培南能很好地进入脑脊液中达到有效浓度；万古霉素用于治疗脑膜炎时，在脑脊液中浓度可达9.13 mg/L[3-4]。美国传染病协会细菌性脑膜炎临床指南（IDSA）和《桑福德微生物治疗指南》第48版[5-6]均推荐美罗培南联合万古霉素用于细菌性脑膜炎的治疗。该患儿以美罗培南联合万古霉素为初始治疗是符合上述治疗指南的。
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患儿血培养及药敏结果为金黄色葡萄球菌感染，对青霉素G耐药；对万古霉素、苯唑西林及利福平敏感（MIC值均≤0.5）。遵照儿童细菌性脑膜炎抗生素治疗规范及IDSA临床指南，对于金黄色葡萄球菌感染的脑膜炎，以苯唑西林为标准治疗，备选万古霉素[6-7]。故药师建议停用美罗培南，并将万古霉素改为苯唑西林，医师接受该建议，但苯唑西林未纳入我院常规药物目录，而临时采购可行性欠佳，故继续使用万古霉素。D7患儿仍反复低热，此外，鼻部脓肿培养及药敏结果为对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，对利福平敏感（MIC值≤0.5）。脑脊液病原高通量基因检测提示：金黄色葡萄球菌。结合上述检查结果，建议加用利福平。
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由于万古霉素的治疗剂量与中毒剂量相近，个体差异较大，需监测万古霉素的血药浓度，及时调整剂量，实现个体化给药，避免不良反应的发生。本例患儿万古霉素初始给药：15 mg/kg q6 h。根据万古霉素个体化临床药师指引和加拿大儿科学会(CPS)超过1月疑似和确诊细菌性脑膜炎儿童患者的管理指南，万古霉素目标谷浓度为10～15 μg/ml[8-9]。D4患儿万古霉素血药谷浓度为34 μg/ml，谷浓度偏高，经验性将其剂量减为10 mg/kg q6 h。复测其谷浓度为8.9 μg/ml，低于10 μg/ml。虽然此时患儿发热间隔明显延长，但考虑低浓度易诱导耐药菌产生，建议复测万古霉素浓度，复测结果为9.1 μg/ml，仍偏低，建议增加单次给药剂量或延长输注时间，以提高谷浓度[10-11]，但该建议未被采纳。
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细菌性脑膜炎是儿童常见中枢神经系统感染，1月龄以上儿童常见致病菌为肺炎链球菌、脑膜炎球菌，而流感嗜血杆菌非常少见，李斯特菌罕见于青少年[6]。各指南[2, 5-6]推荐经验性治疗：首选头孢曲松联合万古霉素，备选：美罗培南联合万古霉素。患儿入院后考虑细菌性脑膜炎，经验性选择美罗培南联合万古霉素，初始治疗选择合理。血培养及脑脊液病原高通量基因检测结果示：金黄色葡萄球菌（青霉素G耐药）。文献报道金黄色葡萄球菌脑膜炎发生率逐渐上升，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌引起的脑膜炎[12]。金黄色葡萄球菌感染的脑膜炎治疗推荐：以苯唑西林为标准治疗，备选万古霉素；青霉素过敏者可选用万古霉素联合利福平[7,13]。D7患儿病情虽然有所好转，但仍反复低热，鼻部脓肿培养及药敏结果：甲氧西林敏感的金黄色葡萄球，对利福平敏感（MIC值≤0.5）。利福平血脑屏障穿透性好，对金黄色葡萄球菌有活性，是治疗金黄色葡萄球菌脑膜炎的一个重要选择[14]。结合患儿病原学结果及药物获得性，存在联合使用利福平的依据，D14患儿病情好转。该患儿药敏结果提示病原菌对青霉素酶稳定的青霉素类、头孢类及碳青酶烯类敏感，头孢曲松脑脊液/血药浓度比为10～20%[2]，治疗规范及指南中肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎的标准治疗推荐头孢曲松，在无法及时获得苯唑西林的情况下，能否考虑头孢曲松可作参考。
万古霉素治疗窗窄，TDM能显著增加临床有效率和降低肾毒性发生率。中国专家共识和欧洲临床微生物学和传染病学会细菌性脑膜炎指南[13,15]中指出，儿童应以15 mg/kg q6 h静脉滴注以达有效浓度。本例患儿按Schwartz公式估算肾小球滤过率为120.94 ml/min·1.73 m2，初始给药剂量符合指南推荐。指南[5, 14]推荐万古霉素有效血药谷浓度应在15～20 μg/ml，而加拿大CPS指南[9]推荐10～15 μg/ml，略低于前者。该患儿首次万古霉素血药谷浓度为34 mg/L高于上限，降低给药剂量后两次复测谷浓度均低于10 μg/ml。一项关于万古霉素间断输注与持续输注比较的Meta分析提出：万古霉素持续输注更易达到目标浓度，并更安全[10]。万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，持续静脉输注时，血浆药物浓度可达到良好的药代/药效动力学指标并减少肾毒性风险[16]。建议增加剂量或延长输注时间以保证血药浓度达到目标浓度。临床医师以患儿病情好转并稳定为由未采纳该建议。查询文献发现：部分新生儿/儿童患者稳态谷浓度未达到10 μg/ml时仍有效，而血药浓度增加会带来肾毒性风险，故推荐目标谷浓度为5～15 μg/ml，而对于严重MRSA感染成人患者则推荐10～20 μg/ml，同时万古霉素AUC0～24 h目标范围在400～650 mg·h/L[17]。因此谷浓度偏低于目标浓度但患儿临床表现好转时，不调整给药剂量或方式是否妥当有待商榷。临床治疗时应基于感染部位、感染程度、病原结果等情况综合评估特定患者适宜的谷浓度。
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在本例细菌性脑膜炎患儿的治疗过程中，临床药师及时与临床医生沟通，结合指南并参考权威抗感染资料选择初始抗菌药物，根据药敏结果及患者临床表现及时调整抗感染方案。通过监测万古霉素血药浓度，给予使用的相关建议，对临床用药具有实际指导意义。
Treatment analysis and pharmaceutical care for one child with bacterial meningitis
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摘要:
目的 探讨儿童细菌性脑膜炎药物治疗及药学监护的策略。 方法 借助相关指南及文献，对1例儿童细菌性脑膜炎的抗感染治疗、万古霉素的血药浓度监测（TDM）和剂量调整进行分析及讨论，向临床医生提供药物治疗措施和建议。 结果 通过对儿童细菌性脑膜炎的用药分析，结合病原学及药敏结果停用美罗培南，加用利福平；根据万古霉素监测浓度，延长其输注时间以达目标范围，医生部分采纳临床药师建议，患者病情好转出院。 结论 临床药师应依据药物治疗相关指南及最新研究证据为临床提供用药建议，以促进临床用药合理有效。 Abstract:Objective To explore the strategies of drug treatment and pharmaceutical care for children with bacterial meningitis. Methods The anti-infective therapy, therapeutic drug monitoring and dose adjustment of vancomycin in children with bacterial meningitis were analyzed and discussed according to relevant guidelines and literatures. Results Clinical pharmacists analyzed therapeutic regimen. According to the results of etiology and drug sensitivity, meropenem was discontinued and rifampicin was added. Based on drug monitoring of vancomycin, it is suggested to extend the infusion time of vancomycin to reach the target concentration. The child was discharged from hospital. Conclusion Recommendations of the relevant drug treatment guidelines and the latest medical research evidence should be provided by clinical pharmacists in order to promote reasonable and effective clinical uses of medicine. -
Key words:
- bacterial meningitis /
- anti-infection /
- therapeutic drug monitoring /
- pharmaceutical care /
- children
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皮肤是人体最大的器官，日常生活中难免受到损伤形成伤口，如轻微的皮肤擦伤、割伤和烧伤等。对于日常的小伤口，一般可以任其自愈，但若稍不注意沾水或接触外界细菌，则容易造成感染，影响伤口愈合，甚至造成溃烂。我们常用的创面处理方法有：使用创可贴覆盖；双氧水或碘伏消毒处理；纱布包扎等。这些处理方法存在着防水透气性差、撕除时疼痛和使用不便等问题。20世纪60年代，Winter博士的研究证实了湿润的伤口环境有助于上皮组织更快的形成，并以此为依据提出了“湿性愈合”的概念[1]。这一研究提高了人们对伤口护理的认识，也为研发封闭敷料奠定了基础。由于传统的敷料不能在伤口处使用较长时间，也不能为伤口愈合提供一个湿润的环境，因此，各种高科技的湿性疗法的伤口护理产品层出不穷。在日本及美国等发达国家，出现以硝化纤维为主要材料的新型创伤敷料[2-4]，可用于密封小型伤口甚至保护烧伤创面。此类创伤敷料在使用前为液体形态，涂抹在伤口后有机溶剂迅速挥发，短时间覆盖伤口形成保护膜，具有防水、杀菌、预防伤口感染等优点[5-7]。本研究拟以市售小林液体创可贴为基础，以硝化纤维为膜材，优化处方，制备一种性能更为优良的液体创伤敷料。
1. 材料
1.1 仪器
Agilent 1200高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；Shimadzu HS-20气相色谱仪（日本Shimadzu公司）；拉力试验机（上海和晟仪器有限公司）；AL204型电子天平（上海梅特勒-托利多仪器有限公司）；D2400型纯水/超纯水一体机（美国明澈公司）；25型无极调速电动搅拌机（江苏江阴科技器械厂）。
1.2 试药
小林液体创可贴（日本小林制药株式会社）；硝化纤维（衡水东方化工有限公司）；蓖麻油、樟脑、苯甲醇、乙酸丁酯、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇（均为国药集团化学试剂有限公司）；棕榈酸异丙酯（IPP，青岛优索化学科技有限公司）；乙酸乙酯（上海联试试剂有限公司）。
2. 方法与结果
2.1 市售产品小林液体创可贴中苯甲醇含量及溶剂组成的测定
2.1.1 苯甲醇的含量测定
采用高效液相色谱法测定，色谱条件：采用Agilent 1200高效液相色谱仪；色谱柱：ODS-C18色谱柱；流动相：甲醇-水（50∶50 V/V）；流速：1.0 ml/min；进样量：20 μl；柱温：40 ℃；检测波长：257 nm。
标准曲线的绘制：精密称定苯甲醇对照品151.3 mg置于100 ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度；精密量取上述溶液1、2、2.5、3、4 ml于25 ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。市售产品（供试品）溶液的配制：精密称定244.3 mg市售产品于50 ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。
实验结果：色谱图良好，苯甲醇对照品及市售产品均在5.87 min附近有峰且峰型良好。标准曲线回归方程为：Y = 13040X + 212.7 (r=0.999)；经计算得市售产品苯甲醇的使用量为4.0%。
2.1.2 溶剂组成的测定
采用气相色谱法测定，色谱条件：采用 HS-20气相色谱仪；色谱柱：DB-624毛细管柱；载气：H2 50 ml/min；空气450 ml/min；进样量：1 μl；柱温：40 ℃/min持续3 min，10 ℃程序升温至200 ℃，持续1 min；检测器温度：250 ℃；气化室温度：220 ℃；FID检测器。
标准曲线的绘制：精密称定异丙醇1.0077 g，乙酸乙酯0.9933 g，乙酸丁酯1.0014 g于100 ml容量瓶中，加入适量N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合均匀，用DMF稀释至刻度。分别取上述溶液0.1、0.25、0.5、0.75、1.0 ml置于25 ml容量瓶中，用DMF稀释至刻度。
市售产品（供试品）溶液的配制：精密称定1.186 0 g市售产品于100 ml容量品中，加入适量的DMF超声溶解，用DMF稀释至刻度，精密量取1 ml上述液体于10 ml容量瓶中，用DMF稀释至刻度。
实验结果：色谱图良好，异丙醇对照品及市售产品均在6.84 min附近有峰且峰型良好，乙酸乙酯对照品及市售产品均在9.25 min附近有峰且峰型良好，乙酸丁酯对照品及市售产品均在14.07 min附近有峰且峰型良好；苯甲醇标准曲线、乙酸乙酯标准曲线和乙酸丁酯标准曲线的回归方程分别为：
Y = 20152X + 2.692， r=1.000
Y = 15311X + 33.45 ，r=0.999
Y = 24428X – 17.33， r=0.999
经计算得市售产品中异丙醇的使用量为35.1%，乙酸乙酯的使用量为21.4%，乙酸丁酯的使用量为5.3%。即三者使用比例为：6.6∶4∶1。
2.2 液体创伤敷料及敷料薄膜的制备
2.2.1 液体创伤敷料的制备方法
采用硝化纤维（4%~8%）作为成膜材料，蓖麻油（1%~9%）为增塑剂，苯甲醇（4%）为抑菌剂，棕榈酸异丙酯（IPP，2%）为皮肤柔润剂，樟脑（0.3%）为芳香剂，以异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯（三者比例为6.6∶4∶1）作为溶剂制备创伤敷料。制备方法如下：于50 ml烧杯中精密称定处方量蓖麻油、苯甲醇、IPP、樟脑，加入上述3种混合溶剂使混合均匀，加入处方量硝化纤维，密封静置过夜待硝化纤维充分溶解，过夜后搅拌使硝化纤维混合均匀，超声除气泡即得。
2.2.2 敷料薄膜的制备方法
精密称定2 g按“2.2.1”项制备的液体创伤敷料，加入20 ml乙酸乙酯稀释使之混合均匀、黏度下降并充分溶解。将此液体置于90 mm培养皿中待溶剂挥干后可见均一透明无色薄膜。所制薄膜外观如图1所示。
2.3 评价指标的确立
按照中华人民共和国医药行业标准YY/T 0471-2004对直接接触类创伤敷料，进行舒适性、防水性、透气性的考察。舒适性考察主要为考察敷料薄膜的抗张强度及断点伸长百分率[8-9]；防水性考察薄膜的防水能力；透气性考察薄膜的水蒸气透过率（MVTR）[10]。抗张强度及断点伸长百分率的考察运用拉伸试验机，并采用公式1、公式2进行计算；防水性的考察采用倒杯法，记录24 h后的重量差异，如图2所示，以公式3进行计算；MVTR的考察方法：在西林瓶中加入蒸馏水，用薄膜覆盖密封，使水液面距薄膜（5±1）mm，置干燥器中，记录24 h后的重量差异，以公式4进行计算。
$$ {\text{抗张强度}}= {\rm{F}}/{\rm{S}}\quad\quad\quad\quad\quad\quad\quad\;\;\;\;\; $$ (1) $$ {\text{断点伸长百分率}} = {{\rm{L}}_{{\rm{max}}}}/{{\rm{L}}_{\rm{o}}} \times 100 {\text%} $$ (2) $$ {\text{水分损失率}}= \left( {{{\rm{M}}_{\rm{0}}} - {{\rm{M}}_{24{\rm{h}}}}} \right)/{{\rm{M}}_{\rm{W}}}\quad\;\;\; $$ (3) $$ {\text{水蒸气透过率}} = \left( {{{\rm{M}}_{\rm{0}}} - {{\rm{M}}_{24{\rm{h}}}}} \right)/\left( {{\rm{s}} \times t} \right) $$ (4) 式中，F为拉伸力；S为薄膜面积；Lmax为拉伸最大距离；L0为初始膜长；M0为初始西林瓶重量；M24h为24 h后西林瓶重量；MW为西林瓶内水重量；s为瓶口面积；t为时间24 h。
2.4 硝化纤维用量的考察
分别采用4%、6%、8%的硝化纤维制备液体创伤敷料，对所制的薄膜进行评价，其断点伸长百分率、防水性能考察的水透过率及MVTR值随着硝化纤维用量的增加呈下降趋势，抗张强度随着硝化纤维用量的增加呈上升趋势。其考察结果如图3~图6所示：
由图3、图4可知，硝化纤维的用量为4%、6%时，断点伸长百分率在170%以上，可认为薄膜韧性较好，在伤口表面有较好的舒适性，而硝化纤维用量为8%时，其断点伸长百分率较低，不足150%；在硝化纤维用量为4%时，所制薄膜过薄，导致其抗张强度较差，不及2.0 MPa。从图5可知，MVTR值在0.3~0.6 mg/(cm2·h)之间，随硝化纤维用量增加而减小，但均具有一定的透气性；由图6可知，三个不同梯度的硝化纤维在24 h内其水损失率均在2.5%以下，可认为防水性良好。综上考察结果，本次采用的硝化纤维用量为6%。
2.5 蓖麻油用量的考察
确定硝化纤维使用量为6%后，分别采用1%、5%、9%用量的蓖麻油制备液体创伤敷料，对所制的薄膜进行评价，由图7、图8可知，其断点伸长百分率随蓖麻油用量增加呈上升趋势，在蓖麻油使用量为1%时断点伸长百分率较差，不及150%，在5%~9%上升趋势明显且在蓖麻油用量为9%时达到190%，断点伸长百分率值数据较为理想；抗张强度随蓖麻油用量未呈明显下降趋势，反而是在蓖麻油使用量为5%时具有最大的抗张强度，而伸长率较好的9%用量蓖麻油处方抗张强度明显较小，在2.5 MPa左右，故蓖麻油用量选用浓度为5%。
关于蓖麻油对防水性能和透气性能的影响如图9、图10所示，蓖麻油用量为1%时其MVTR值明显高于5%和9%时，且其水损失率也高于5%和9%时，由于5%与9%的防水性没有太大的差异。由此可以得出的结论是，随着蓖麻油的加入，创伤敷料的透气性变差，同时其防水性能却有所增强，1%用量蓖麻油透气性能极佳，但机械性能及防水性相对较差，又因其水损失率24 h也没有达到5%，也可以认为其防水性能良好。所以下一步的考察尽量满足透气性的需求。
综合断点伸长百分率、抗张强度、MVTR值、水损失率，在保证机械强度的同时尽量满足其透气性的要求。拟在1%~5%之间再另设梯度进行考察。拟定蓖麻油使用量为2%、3%、4%时对上述指标再行考察。
由图11、图12可知处方断点伸长百分率及抗张强度在1%~5%范围内随蓖麻油用量的增加总体上均有一定的上升趋势。断点伸长百分率在蓖麻油用量为1%、2%时相差不大，在2%~5%时有明显的上升趋势；抗张强度在蓖麻油用量1%、2%时和4%、5%时相差不大，在蓖麻油用量从2%~4%时有明显的上升趋势。
由图13、图14可知在蓖麻油用量为1%~5%范围内MVTR值及水损失率随处方中蓖麻油用量的增加而呈下降趋势。
综合以上几个因素对处方中的蓖麻油用量进行考察，从所制薄膜的机械性能来看，在蓖麻油用量为1%~3%时，断点伸长百分率不及160%，抗张强度较差，不及3.60 MPa，故此用量不予考虑，从所制薄膜的防水透气效果来看，4%、5%用量均有一定的透气效果，且防水性测试结果显示二者水损失率均不超过2.50%。综上考虑，确定蓖麻油的使用量为4%。
3. 讨论
本文对市售产品的抑菌剂含量及溶剂组成进行了分析，以此作为基础对自制的液体创伤敷料进行单因素考察，确定了硝化纤维的最终用量为6%，蓖麻油的使用量为4%，所成薄膜具有良好的机械性能，具有透气性的同时又有着良好的防水效果。硝化纤维为主要的成膜材料，其用量对几个评价指标均有影响，其主要原因是其使用量的不同可造成所成薄膜的厚度不同，即创伤敷料薄膜厚度与硝化纤维用量成正比，其膜的厚度必然影响各项指标性能。蓖麻油作为增塑剂，对处方的影响主要在于：蓖麻油的加入能改变硝化纤维聚合物链之间的结构，使链与链之间的作用力产生变化从而在一定程度上影响薄膜的塑性。其次，蓖麻油的加入，可能堵塞了硝化纤维薄膜的纳米孔道，故呈现出其用量增加透气性能下降的趋势。
皮肤创伤，在临床和日常生活中都较为常见，伤口愈合的速度一定程度上取决于创伤表面环境，创伤表面环境需保持一定的潮湿性，即湿润表面可以加速伤口愈合，因此良好的创伤敷料，应具有一定的透气性，对于日常伤口来说，由于伤口表面的复杂，使用在创伤表面的敷料也应具有一定的机械性能。本实验主要探讨了硝化纤维和蓖麻油的用量对创伤敷料性能的影响，为下一步制备性能更加优良的创伤敷料提供研究基础。
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