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细菌性脑膜炎是儿童时期常见的中枢神经系统急性感染性疾病，其病情重、进展快，病死率较高，即使治愈后常伴有不同程度的神经系统后遗症[1]。其最常见的病原菌是脑膜炎球菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等。有效的抗菌药物治疗是细菌性脑膜炎治疗成功的关键，结合最新指南建议，规范临床用药，为患儿提供个体化治疗是临床药师关注的重点。本文通过对1例细菌性脑膜炎的个体化抗感染，对其药物治疗进行分析，为此类疾病的诊断和治疗提供参考。
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患儿，女，13岁11个月，40 kg，主诉：因挤压鼻根部“青春痘”出现颜面部疼痛2 d，加重伴意识障碍1 d。入院前1 d疼痛加剧，双眼肿胀，伴低热，就诊于当地医院，予甘露醇、美罗培南联合万古霉素静脉滴注抗感染。治疗后，患儿仍烦躁不安，意识障碍进行性加重，遂以“颅内感染”收住我院。入院当天出现呼吸加快，伴高热，热峰39.6 ℃，逐渐出现意识不清。外院血常规：白细胞（WBC）25.4×109/L，中性粒细胞比例90.7%；血培养：革兰阳性球菌。入院查体：T 38.2 ℃，浅昏迷状态。面额部红肿，双眼睑张力高，双侧瞳孔不等，对光反射欠灵敏。颈强直，呼吸26次/min，双肺呼吸音粗，心率126次/min，心音有力，律齐。入院诊断：急性细菌性脑膜炎?
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患儿于8月12日入院，有发热伴意识障碍，Glassgow评分6分，结合临床症状、体征及实验室检查结果，考虑细菌性脑膜炎，予美罗培南联合万古霉素治疗。D 4结合血培养结果及万古霉素药物浓度，药师建议更换药物为苯唑西林或调整给药剂量。D7反复低热，根据脑脊液病原高通量基因检测和鼻部脓肿培养结果加用利福平；D10万古霉素仍低于10 μg/ml，建议延长输注时间或调整剂量。D14病情有所好转，继续治疗。D18患儿病情稳定予以出院。住院期间重要的临床信息和治疗经过见图1。
图 1 住院期间患者重要临床信息及主要治疗时间轴
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该患儿外院予美罗培南联合万古霉素治疗，可覆盖大多数病原菌，故继续使用两药治疗。对此药师分析：细菌性脑膜炎抗菌药物治疗的一般原则：①有效的杀菌作用。青霉素、美罗培南、万古霉素等对其常见致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌等病原菌均有活性[2]。②穿透血脑屏障，能在脑脊液中达到足够的浓度。美罗培南能很好地进入脑脊液中达到有效浓度；万古霉素用于治疗脑膜炎时，在脑脊液中浓度可达9.13 mg/L[3-4]。美国传染病协会细菌性脑膜炎临床指南（IDSA）和《桑福德微生物治疗指南》第48版[5-6]均推荐美罗培南联合万古霉素用于细菌性脑膜炎的治疗。该患儿以美罗培南联合万古霉素为初始治疗是符合上述治疗指南的。
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患儿血培养及药敏结果为金黄色葡萄球菌感染，对青霉素G耐药；对万古霉素、苯唑西林及利福平敏感（MIC值均≤0.5）。遵照儿童细菌性脑膜炎抗生素治疗规范及IDSA临床指南，对于金黄色葡萄球菌感染的脑膜炎，以苯唑西林为标准治疗，备选万古霉素[6-7]。故药师建议停用美罗培南，并将万古霉素改为苯唑西林，医师接受该建议，但苯唑西林未纳入我院常规药物目录，而临时采购可行性欠佳，故继续使用万古霉素。D7患儿仍反复低热，此外，鼻部脓肿培养及药敏结果为对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，对利福平敏感（MIC值≤0.5）。脑脊液病原高通量基因检测提示：金黄色葡萄球菌。结合上述检查结果，建议加用利福平。
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由于万古霉素的治疗剂量与中毒剂量相近，个体差异较大，需监测万古霉素的血药浓度，及时调整剂量，实现个体化给药，避免不良反应的发生。本例患儿万古霉素初始给药：15 mg/kg q6 h。根据万古霉素个体化临床药师指引和加拿大儿科学会(CPS)超过1月疑似和确诊细菌性脑膜炎儿童患者的管理指南，万古霉素目标谷浓度为10～15 μg/ml[8-9]。D4患儿万古霉素血药谷浓度为34 μg/ml，谷浓度偏高，经验性将其剂量减为10 mg/kg q6 h。复测其谷浓度为8.9 μg/ml，低于10 μg/ml。虽然此时患儿发热间隔明显延长，但考虑低浓度易诱导耐药菌产生，建议复测万古霉素浓度，复测结果为9.1 μg/ml，仍偏低，建议增加单次给药剂量或延长输注时间，以提高谷浓度[10-11]，但该建议未被采纳。
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细菌性脑膜炎是儿童常见中枢神经系统感染，1月龄以上儿童常见致病菌为肺炎链球菌、脑膜炎球菌，而流感嗜血杆菌非常少见，李斯特菌罕见于青少年[6]。各指南[2, 5-6]推荐经验性治疗：首选头孢曲松联合万古霉素，备选：美罗培南联合万古霉素。患儿入院后考虑细菌性脑膜炎，经验性选择美罗培南联合万古霉素，初始治疗选择合理。血培养及脑脊液病原高通量基因检测结果示：金黄色葡萄球菌（青霉素G耐药）。文献报道金黄色葡萄球菌脑膜炎发生率逐渐上升，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌引起的脑膜炎[12]。金黄色葡萄球菌感染的脑膜炎治疗推荐：以苯唑西林为标准治疗，备选万古霉素；青霉素过敏者可选用万古霉素联合利福平[7,13]。D7患儿病情虽然有所好转，但仍反复低热，鼻部脓肿培养及药敏结果：甲氧西林敏感的金黄色葡萄球，对利福平敏感（MIC值≤0.5）。利福平血脑屏障穿透性好，对金黄色葡萄球菌有活性，是治疗金黄色葡萄球菌脑膜炎的一个重要选择[14]。结合患儿病原学结果及药物获得性，存在联合使用利福平的依据，D14患儿病情好转。该患儿药敏结果提示病原菌对青霉素酶稳定的青霉素类、头孢类及碳青酶烯类敏感，头孢曲松脑脊液/血药浓度比为10～20%[2]，治疗规范及指南中肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎的标准治疗推荐头孢曲松，在无法及时获得苯唑西林的情况下，能否考虑头孢曲松可作参考。
万古霉素治疗窗窄，TDM能显著增加临床有效率和降低肾毒性发生率。中国专家共识和欧洲临床微生物学和传染病学会细菌性脑膜炎指南[13,15]中指出，儿童应以15 mg/kg q6 h静脉滴注以达有效浓度。本例患儿按Schwartz公式估算肾小球滤过率为120.94 ml/min·1.73 m2，初始给药剂量符合指南推荐。指南[5, 14]推荐万古霉素有效血药谷浓度应在15～20 μg/ml，而加拿大CPS指南[9]推荐10～15 μg/ml，略低于前者。该患儿首次万古霉素血药谷浓度为34 mg/L高于上限，降低给药剂量后两次复测谷浓度均低于10 μg/ml。一项关于万古霉素间断输注与持续输注比较的Meta分析提出：万古霉素持续输注更易达到目标浓度，并更安全[10]。万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，持续静脉输注时，血浆药物浓度可达到良好的药代/药效动力学指标并减少肾毒性风险[16]。建议增加剂量或延长输注时间以保证血药浓度达到目标浓度。临床医师以患儿病情好转并稳定为由未采纳该建议。查询文献发现：部分新生儿/儿童患者稳态谷浓度未达到10 μg/ml时仍有效，而血药浓度增加会带来肾毒性风险，故推荐目标谷浓度为5～15 μg/ml，而对于严重MRSA感染成人患者则推荐10～20 μg/ml，同时万古霉素AUC0～24 h目标范围在400～650 mg·h/L[17]。因此谷浓度偏低于目标浓度但患儿临床表现好转时，不调整给药剂量或方式是否妥当有待商榷。临床治疗时应基于感染部位、感染程度、病原结果等情况综合评估特定患者适宜的谷浓度。
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在本例细菌性脑膜炎患儿的治疗过程中，临床药师及时与临床医生沟通，结合指南并参考权威抗感染资料选择初始抗菌药物，根据药敏结果及患者临床表现及时调整抗感染方案。通过监测万古霉素血药浓度，给予使用的相关建议，对临床用药具有实际指导意义。
Treatment analysis and pharmaceutical care for one child with bacterial meningitis
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摘要:
目的 探讨儿童细菌性脑膜炎药物治疗及药学监护的策略。 方法 借助相关指南及文献，对1例儿童细菌性脑膜炎的抗感染治疗、万古霉素的血药浓度监测（TDM）和剂量调整进行分析及讨论，向临床医生提供药物治疗措施和建议。 结果 通过对儿童细菌性脑膜炎的用药分析，结合病原学及药敏结果停用美罗培南，加用利福平；根据万古霉素监测浓度，延长其输注时间以达目标范围，医生部分采纳临床药师建议，患者病情好转出院。 结论 临床药师应依据药物治疗相关指南及最新研究证据为临床提供用药建议，以促进临床用药合理有效。 Abstract:Objective To explore the strategies of drug treatment and pharmaceutical care for children with bacterial meningitis. Methods The anti-infective therapy, therapeutic drug monitoring and dose adjustment of vancomycin in children with bacterial meningitis were analyzed and discussed according to relevant guidelines and literatures. Results Clinical pharmacists analyzed therapeutic regimen. According to the results of etiology and drug sensitivity, meropenem was discontinued and rifampicin was added. Based on drug monitoring of vancomycin, it is suggested to extend the infusion time of vancomycin to reach the target concentration. The child was discharged from hospital. Conclusion Recommendations of the relevant drug treatment guidelines and the latest medical research evidence should be provided by clinical pharmacists in order to promote reasonable and effective clinical uses of medicine. -
Key words:
- bacterial meningitis /
- anti-infection /
- therapeutic drug monitoring /
- pharmaceutical care /
- children
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近年来，随着肿瘤、器官移植和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等导致的免疫功能低下人群的增加，侵袭性真菌感染（IFIs）的发病率和病死率逐年上升[1-2]。念珠菌、隐球菌和曲霉菌是IFIs最主要的致病菌，并且造成的病死率超过90%[3]。在念珠菌属中，白念珠菌（Candida. albicans）是院内血液感染最常见的致病菌原体，其在重症监护病房（ICU）患者中致病率超过17%，病死率高达40%[4-5]。临床上治疗IFIs的抗真菌药物主要包括：多烯类（两性霉素B）、核酸类（5-氟胞嘧啶）、唑类（氟康唑）和棘白菌素类（卡泊芬净）药物（图1）[6-7]。然而，由于临床上出现抗真菌药物严重的耐药性和毒副作用，IFIs的治疗效果相当有限。因此，迫切需要研发全新机制的抗真菌药物。
组蛋白乙酰化修饰（包括组蛋白乙酰化和去乙酰化）是表观遗传学研究的重要组成部分。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）将组蛋白和其他蛋白上的赖氨酸末端乙酰基去除，对染色体重塑和基因的表达起着重要作用[8-9]。目前HDAC抑制剂主要集中于抗肿瘤研究方向，且已有多个上市药物应用于肿瘤的治疗。据研究报道，真菌中的HDACs，如烟曲霉[10]、白念珠菌[11-12]、酿酒酵母[13]和新生隐球菌的HDACs[14-15]参与了毒力相关的过程和形态变化。因此，抑制真菌HDACs可能是治疗IFIs的有效策略。
联合药物治疗是提高临床一线药物疗效并克服真菌耐药性的有效策略之一。真菌的耐药性涉及转录调节，其中染色体重塑和组蛋白修饰起主要作用。HDACs调节的组蛋白修饰在应激信号通路中起着至关重要的作用，这可能与真菌对各种环境（包括药物）的应激反应有关[16]。此外，已有研究报道，HDAC抑制剂与唑类药物联用具有协同增效作用[17-18]。例如，HDAC抑制剂MGCD290与氟康唑联用具有协同抗多种临床真菌分离株的作用[19]。
基于此，本研究首先对8个市售的HDAC抑制剂（图2）进行体外协同抗真菌活性测试，筛选结果显示化合物Rocilinostat与氟康唑联用具有优秀的体外协同抗耐药白念珠菌活性。后续考察其与不同唑类药物联用时对不同念珠菌属的体外协同抗真菌活性，以及对正常细胞的毒性作用，以期为抗真菌药物的研发提供依据。
1. 材料和方法
1.1 实验试剂与菌株
临床分离的6株唑类耐药白念珠菌（编号：9893，10061，10060，9173，4108和0304103），2株唑类耐药热带念珠菌（编号：5008，10086），1株光滑念珠菌（编号：9073）和1株耳道念珠菌（编号：0029）由海军军医大学附属长征医院提供。菌株活化首先从−80 ℃中挑取菌株冻存液至YEPD液体培养基活化24 h,然后取10 μl菌悬液至1 ml YEPD中，并在30 ℃、200 r/min下培养16 h后待用。HUVEC细胞来源于中国科学院上海细胞库，并在新鲜配置的DMEM完全培养基中培养。
YEPD液体培养基：取10 g酵母浸膏、20 g葡萄糖、20 g蛋白胨溶解于1 000 ml三蒸水中，经高压蒸汽灭菌（121 ℃, 15 min）后，保存于4 ℃条件下备用。RPMI 1640培养基：取10 g RPMI 1640（Gibco）粉末、34.5 g吗啡啉丙磺酸、2 g NaHCO3、2.7 g NaOH溶解于1 000 ml三蒸水中，经0.22 μm的微孔滤膜过滤与灭菌后，置于4 ℃条件下保存和备用。DMEM完全培养基：按照89% DMEM基础培养基+10%胎牛血清+1%的双抗比例混匀制得，混匀后置于4 ℃条件下保存和备用。PBS缓冲液：10 × PBS 100 ml溶解于900 ml三蒸水中，经高压蒸汽灭菌（121 ℃, 15 min）后，置于4 ℃条件下保存和备用。
1.2 仪器
THZ-92A气浴恒温振荡器（上海博迅医疗生物仪器股份有限公司）、MJ-150-I霉菌培养箱（上海一恒科学仪器有限公司）、LW100T生物显微镜（北京测维光电技术有限公司）、HDC-15K高速离心机（上海泰坦科技股份有限公司）、C170二氧化碳培养箱（BINDER GmbH）、infinite M200多功能酶标仪（Tecan Austria GmbH）、高压蒸汽灭菌锅、无菌洁净工作台。
1.3 棋盘式微量液基稀释法
本实验参照美国临床和实验室标准协会（CLSI）公布的M27-A3方案中微量液基稀释法进行。首先，收集活化好的真菌细胞，PBS洗3次后用RPMI 1640培养基制成浓度为1×103 CFU/ml的菌悬液。按照每孔100 μl接种菌悬液至无菌96孔板中，1～9列加入倍半稀释的HDAC抑制剂，A～F行加入倍半稀释的氟康唑，其中G行只加氟康唑，第10列只加化合物，第11列为不加药的阴性对照组，后将96孔板置于35 °C条件下孵育48 h。测定每孔在630 nm处的吸光度A，依据公式：抑制率（%）=（A阳性对照孔−A化合物孔）/（A阳性对照孔−A阴性对照孔）× 100%，计算各孔对应的抑制率。如果某一孔和其左边孔对应的抑制率均大于80%，则该孔对应的化合物和FLC浓度分别作为FIC化合物和FIC氟康唑，利用协同指数公式：FICI =（FIC化合物./MIC80 化合物）+（FIC氟康唑/MIC80 氟康唑），计算各化合物对应的FICI。
1.4 时间-生长曲线实验
收集活化好的白念珠菌0304103稀释在RPMI 1640培养液中，保持菌浓度为1×105 CFU/ml。取5 ml稀释的菌悬液和不同浓度的待测药物加入50 ml的离心管中, DMSO组作为空白对照组和32 μg/ml FLC作为阳性对照。随后将50 ml的离心管置于30 °C条件下振荡培养（200 r/min），在多个时间点吸取不同药物组的真菌混悬液（100 μl）于96孔板上，测量A630值并使用GraphPad Prism 7作图。
1.5 真菌细胞总HDAC酶活性测试实验
收集指数生长期的白念珠菌0304103细胞（湿重为100 mg），然后用3 mg snailase、12 μl 2-巯基乙醇和3 ml snailase反应缓冲液等新鲜配置的真菌裂解液来处理它们，以制备真菌原生质体。真菌原生质体分散在PBS（20 ml）中以获得混悬液，然后往96孔板每孔中加入100 μl的混悬液和不同浓度的化合物Rocilinostat，并在35 °C下培育12 h。接着往每个孔中加入30 μmol/L的HDAC底物，于37°C下孵育6 h。随后添加100 μl HDAC酶促终止溶液并在37°C下孵育2 h。最后，在每个孔中取出100 μl培养物添加到黑板中，用Ex=360 nm，Em=460 nm来监测荧光强度并记录下来用于计算HDAC酶的抑制率。
2. 结果
2.1 化合物Rocilinostat与氟康唑联用具有协同抗真菌活性
表1列出了HDAC抑制剂单独使用或与氟康唑联合使用的体外抗真菌活性筛选结果。MIC80为抑制80%真菌细胞生长的最低药物浓度。实验结果表明，8个HDAC抑制剂单独使用对耐药白念珠菌均无直接的抗真菌活性（MIC80>64 μg/ml）；而化合物Rocilinostat（FICI=0.039）和伏立诺他（FICI=0.125）与FLC联用时均表现出良好的协同抗真菌活性。其中，化合物Rocilinostat的协同活性最佳，值得进一步研究。
表 1 单用HDAC抑制剂或者与氟康唑联用对白念珠菌0304103的体外抗真菌活性(μg/ml)抑制剂 抑制剂 氟康唑 FICI 单用 联用 单用 联用 伏立诺他 >64 4 >64 4 0.125 Rocilinostat >64 2 >64 0.5 0.039 T3516 >64 64 >64 64 2 T6016 >64 64 >64 64 2 T6421 >64 32 >64 32 1 T2157 >64 32 >64 32 1 T1726 >64 64 >64 64 2 T3358 >64 32 >64 64 1.5 注: FICI值≤ 0.5表示协同，FICI值> 4表示拮抗；0.5<FICI<4表示不相关。 2.2 Rocilinostat与氟康唑或伏立康唑联用对多种白念珠菌的抗真菌活性
为进一步考察Rocilinostat是否具广谱的抗真菌作用，挑选9株临床分离的念珠菌属菌株进行协同抗真菌活性测试。如表2所示，Rocilinostat与FLC联合使用时，对两株耐FLC的白念珠菌（C. albicans 9173，FICI=0.094; C. albicans 4108, FICI=0.5）和对FLC敏感的光滑念珠菌（C. glabrata 9073）表现出协同增效作用，而对热带念珠菌（C. tropicis）和耳道念珠菌（C. auris）没有协同抗真菌活性。当Rocilinostat与伏立康唑（VRC）联用时，对耐VRC的白念珠菌（C. albicans 10060, FICI=0.033）表现出优异的协同抗真菌活性 (表3)。
表 2 Rocilinostat与氟康唑单用或联用对多种念珠菌菌株的体外抗真菌活性[MIC80 (μg/ml)]菌株 单用 联用 FICI Rocilinostat 氟康唑 Rocilinostat 氟康唑 9893 >64 >64 64 64 2 10061 >64 >64 64 64 2 10060 >64 >64 64 64 2 9173 >64 >64 4 2 0.094 4108 >64 >64 32 32 0.5 10186 >64 >64 64 64 2 5008 >64 >64 64 8 1.125 9073 32 4 32 8 0.375 0029 64 32 >64 32 1 表 3 Rocilinostat与伏立康唑单用或联用对白念珠菌菌株的体外抗真菌活性[MIC80 (μg/ml)]菌株 单用 联用 FICI Rocilinostat 伏立康唑 Rocilinostat 伏立康唑 0304103 >64 >64 32 2 0.531 10061 >64 >64 32 0.125 0.502 10060 >64 >64 2 0.125 0.033 2.3 Rocilinostat与氟康唑联用有效抑制真菌的生长
为进一步考察化合物Rocilinostat的协同抗真菌活性，我们又开展了时间-生长曲线实验。从图3结果可以看出，高浓度的氟康唑或Rocilinostat单独使用对真菌生长无抑制作用，而Rocilinostat与不同浓度的氟康唑联用能够有效抑制真菌的生长，且呈浓度依赖趋势 (图3中抑制剂为Rocilinostat)。
2.4 Rocilinostat对真菌细胞的选择性作用
采用HUVEC（人脐静脉内皮细胞）对化合物Rocilinostat进行细胞毒性的评价。结果如表4显示，化合物Rocilinostat对正常细胞表现出低毒性，IC50值为52.17 μmol/L (22.60 μg/ml)，相当于其发挥协同抗耐药真菌（C. albicans 0304103）活性MIC80值的44倍，表明Rocilinostat对真菌细胞具有较强的选择性作用。此外，我们还测试了化合物Rocilinostat对真菌总HDAC酶的抑制活性，结果表明，Rocilinostat对真菌HDAC酶抑制活性（IC50=0.41 μmol/L）优于泛HDAC抑制剂伏立诺他（IC50=1.03 μmol/L）。
表 4 Rocilinostat对正常细胞的毒性和真菌总HDAC酶活性IC50 (μmol/L)化合物 HUVEC 白念珠菌（总HDAC酶） Rocilinostat 52.17 0.41 伏立诺他 — 1.03 注: “—”表示没有测试。 3. 讨论
本研究从市售的8个HDAC抑制剂中筛选出协同活性最佳的化合物Rocilinostat。进一步研究发现Rocilinostat与氟康唑联用对白念珠菌和光滑念珠菌具有协同增效作用。此外，化合物Rocilinostat与伏立康唑联用对临床分离的耐药白念珠菌株同样具有优秀的抗真菌活性。更值得关注的是，化合物Rocilinostat对正常细胞表现出低毒性，其对真菌细胞具有很好的选择性。因此，HDAC抑制剂Rocilinostat可以作为一种低毒、有效的唑类抗真菌药物增效剂，为抗真菌药物的发展提供了新的研究基础。
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