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严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情正在全球肆虐。根据世界卫生组织公布的数据，截至2020年6月27日，全球累计报告COVID-19确诊人数9 653 048 人，死亡491 128 人[1]。研究发现，COVID-19极易导致有基础疾病的老人死亡，即使对于无基础性疾病、无重症高危因素、病情相对稳定的轻症患者，也有少部分会发生病情的突然恶化，并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒性休克和多脏器功能障碍综合征（MODS）。重症患者常因肺损伤甚至多器官功能障碍而死亡[2]。
脓毒症是机体对感染的免疫反应失调所导致的危及生命的多器官功能障碍。COVID-19重症或危重症患者免疫系统异常激活，发生细胞因子风暴，炎症后期外周淋巴计数持续降低，出现循环障碍、肢冷、脉搏细弱、严重肺损伤，有的合并肝、肾等多脏器功能受损，表现出脓毒症的典型特征，符合脓毒症诊断标准（sequential organ failure assessment, SOFA评分较基线上升≥2）。免疫反应失调是脓毒症发生的核心机制[3]，医药学专家对COVID-19病毒性脓毒症的临床表现和发病机制进行了研究，探索了治疗策略，总结了临床经验[4]。
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COVID-19细胞因子风暴是一种机体在SARS-CoV-2感染后免疫系统异常激活的状态，由免疫细胞大量释放的细胞因子造成严重的全身炎症反应，并最终导致患者的炎症损伤甚至死于多器官功能衰竭[5-6]。在此情况下，单核细胞和淋巴细胞短时间内在肺组织大量募集，是释放细胞因子的主力军，会造成严重的组织损伤。对COVID-19死亡患者进行肺部组织病理解剖结果显示，双肺均出现由淋巴细胞主导并由单核细胞参与的间质炎性细胞浸润[7]。免疫病理学研究显示，在COVID-19患者外周血中CD14 +、CD16 +单核细胞比例增加；而由CD4 + T细胞中CCR + Th17增加、CD8 + T细胞中细胞毒颗粒浓度升高等现象，可知T淋巴细胞被过度激活，并将进一步激活成为异常的致病性T辅助细胞[8]。这些炎性单核细胞和致病性Th1细胞在ICU患者体内所占比例均较非ICU患者更高，它们大量进入肺循环可能是患者肺组织出现炎性细胞浸润，导致肺功能障碍并出现肺炎症状的重要原因。作为释放细胞因子的主力军，CD14 +、CD16 +单核细胞可能在细胞因子环境的诱导下高度分泌IL-6，而激活的CD4 + T细胞也能够高表达GM-CSF、IL-6等，并在成为异常的致病性Th1细胞后更多地产生IFN-γ和GM-CSF等细胞因子。这些免疫细胞激活产生的细胞因子进入全身循环，将进一步刺激免疫细胞分泌细胞因子，加剧细胞因子风暴和炎症反应的发生[8]。
由于免疫细胞的激活和大量分泌细胞因子，COVID-19重症患者往往会出现IL-6、IL-1β以及其他促炎性细胞因子或趋化因子（IL-2、IL-8、IL-17、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IP-10、MCP-1、MIP-1α、TNF-α）的急剧升高[9]。作为重要的不良预后稳定指标，IL-6在死亡患者的临床演变过程中呈现持续升高的状态，与患者死亡事件的发生密切相关[10]。此外，随着促炎性细胞因子的升高，大多数患者急性期产生的参与促炎性反应的C反应蛋白水平也出现升高[11]。因此，在第7版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（简称《诊疗方案》）中，已增加了“重型、危重型临床预警指标”一项，将炎性因子如IL-6以及C反应蛋白等进行性上升列为重型或危重型患者临床预警指标[4]。ICU患者的IL-2，IL-7，IL-10，G-CSF，IP-10，MCP-1，MIP-1α和TNF-α等细胞因子的血浆浓度也较非ICU患者更高，这表示细胞因子风暴与疾病的严重程度之间存在关联[12]。血浆中较高的IL-1β、IFN-γ、IP-10和MCP-1水平可能导致Th1细胞的激活反应[12]。相似的细胞因子风暴在严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）这两种由人类冠状病毒感染引发的疾病中都会出现。研究显示，SARS 患者血清中的IL-6以及IL-1、IL-12、IFN-γ、趋化因子IL-8、MCP-1、IP-10等显著升高[13-14]，而MERS-CoV 感染患者血浆中出现了明显的促炎性Th1和Th17反应和促炎细胞因子浓度增加，但没有出现IL-6的升高[15]，而除了促炎性细胞因子种类的差别外，在COVID-19患者中还出现了IL-10等抑炎性细胞因子的升高，这意味着COVID-19可能存在有别于SARS和MERS的免疫应答机制[12]。
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COVID-19住院患者中，除了IL-6等细胞因子升高外，特别是重症患者往往会出现淋巴细胞减少[9]。IL-6的升高与淋巴细胞的减少都是入院患者死亡事件发生的重要相关因素[10]。一项对全国范围内1 099名早期确诊的COVID-19患者的回顾性分析结果显示，有83.2%患者入院时出现淋巴细胞减少，与非重症患者相比，重症患者包括淋巴细胞减少在内的实验室异常更为明显[11]。COVID-19住院治疗患者临床实验室指标的动态变化显示，生存患者在发病后1周左右淋巴细胞降到最低，随后逐渐好转，而死亡患者的淋巴细胞显著低于生存患者且持续严重降低直至死亡[10, 16]。这种淋巴细胞减少症状尤其以T淋巴细胞减少最为典型，COVID-19患者各种类型的成熟T细胞均低于正常水平，重症环境下更加显著[17]。包括病理解剖结果在内的多项研究均显示，COVID-19患者特别是重症患者出现了T细胞总数减少、CD4 +和CD8 + 细胞水平降低[8, 18-19]，伴随着T细胞减少出现的PD-1和Tim-3表达升高则提示T细胞出现衰竭[18]。上述结果表明 T 细胞亚群也可作为预测病情由轻到重转变的依据之一。在《诊疗方案》中也已将外周血淋巴细胞进行性下降的列为重型、危重型患者临床预警指标[4]。
淋巴细胞的减少是免疫系统功能异常的重要表现，这与前面所提到的效应T细胞的过度激活之间看似矛盾，实际上这正是脓毒症过程中免疫功能失调的表现，而PD-1可能在其中发挥了重要作用[20]。PD-1可表达于活化的T细胞表面，与广泛表达于其他细胞表面的PD-L1配体结合后可抑制T细胞增殖，以避免由于T细胞过度激活造成对正常细胞的免疫损伤，是重要的免疫平衡调控受体。机体在感染病毒后，免疫系统首先呈现高度激活状态，细胞因子大量分泌的环境使得PD-1和PD-L1的表达上调，二者的结合增加促进了效应T细胞的凋亡、减少T细胞的增殖分化，其结果就是T细胞的减少。抑炎性细胞因子IL-10可能产生于这一过程并共同参与了免疫抑制[20]。上述过程伴随而来的不良后果就是免疫系统的过度抑制，这也是部分患者病情突然恶化的重要原因。因此，在COVID-19治疗与研究过程中，可以将PD-1/PD-L1作为关注的一个重点，并考虑将抑制PD-1/PD-L1途径作为重症患者免疫功能异常的干预策略。而除了免疫调节机制外，也有研究表明SARS-CoV-2可能通过受体依赖性S蛋白介导的膜融合途径感染T细胞，尽管尚未能确定这一过程能否诱导T细胞的凋亡，但SARS-CoV-2的直接感染也可能是造成T细胞减少的原因之一[21]。
综上所述，在机体对抗SARS-CoV-2感染的过程中，一方面各种免疫细胞迅速大量分泌的细胞因子进一步促使T细胞等免疫细胞的过度激活和转化，进而产生更多的包括IL-6、TNF-α等在内的细胞因子，引起了细胞因子风暴，另一方面可能恰恰因为免疫系统的过度激活使PD-1/PD-L1表达上调，增强了机体的免疫抑制作用，造成了炎症后期T淋巴细胞数量减少。这种以细胞因子风暴和淋巴细胞减少为特征的宿主免疫反应失调是SARS-CoV-2感染的突出表现[3]，而免疫反应的失调也使患者易发生继发感染和多脏器衰竭的风险。
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目前针对IL-6的抗体已成为COVID-19治疗的一类有效药物。IL-6大量释放可作为重症、危重症COVID-19肺炎患者不良预后的重要指标[10,22]。托珠单抗（tocilizumab）[23]是一种针对IL-6受体的人源化单克隆抗体，是治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的重要药物，目前已证明它能够有效阻断由CAR-T治疗（嵌合抗原受体T细胞免疫治疗）引起的细胞因子风暴[22, 24-25]。托珠单抗已在COVID-19治疗中获得应用，在《诊疗方案》增加的免疫治疗的内容中，允许将托珠单抗试用于“双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者”[4]，而在实际诊疗过程中应用托珠单抗的治疗方案也已成功用于救治COVID-19的重症患者。在国内一项临床试验（注册号：ChiCTR2000029765）中，已报道托珠单抗能够快速控制重症患者发热症状和改善呼吸功能，这也使得应用其他针对细胞因子的单克隆抗体治疗COVID-19的细胞因子风暴及炎症反应成为可能[9]。全球现已开展多项应用抗体类免疫抑制剂参与COVID-19治疗的临床试验，除托珠单抗外，还包括同样作用于IL-6受体的沙利鲁单抗（sarilumab）、TNF-α抑制剂阿达木单抗（adalimumab）、抗C5药物依库珠单抗（eculizumab）、抗IL-17A药物伊克泽珠单抗（ixekizumab）等[26]。
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对于糖皮质激素能否应用于COVID-19重症患者的治疗，目前仍存在争议。糖皮质激素作为经典的具有抗炎作用的药物，曾经在治疗SARS和MERS的过程中被用于抑制炎症反应，在COVID-19早期的治疗中也作为免疫抑制剂被部分使用。但Russell等结合以往应用糖皮质激素治疗的疗效和出现的不良反应以及后遗症等情况，认为糖皮质激素的应用并未使患者受益，在非临床试验条件下不应使用糖皮质激素治疗COVID-19引起的肺损伤或休克[27]。我国研究者则相应指出，重症患者大量炎性因子导致的肺损伤可能会加快疾病进展，出于一线治疗的紧迫需求，对于重症患者可在仔细权衡利弊并谨慎使用的前提下，尝试短程、中小剂量使用糖皮质激素[28]。在《诊疗方案》中对糖皮质激素的使用作出了规定，提出在重症、危重症救治中对机体炎症反应过度激活患者可以酌情短期内（3~5 d）使用较低剂量（不超过相当于甲泼尼龙1~2 mg·kg−1·d−1）糖皮质激素治疗[4]。
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以“三药”（血必净注射液、连花清瘟胶囊、金花清感颗粒）和“三方”（清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方）为代表的中医药在此次COVID-19的治疗中发挥了重要作用[29]，血必净注射液、宣肺败毒方、清肺排毒汤等中药都有助于细胞因子风暴的抑制和免疫功能的调节[30-31]。
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血必净注射液由红花、赤芍、川芎、丹参、当归五味中药提取物组成，具有活血化瘀、舒通络脉、溃散毒邪的功效，是我国唯一被批准的治疗脓毒症、全身炎症反应综合征（SIRS）和MODS的中成药，临床上广泛用于治疗重症肺炎、慢性阻塞性肺疾病、ARDS等危重疾病，已被纳入包括社区获得性肺炎、脓毒症、脓毒性休克、MODS等多种危重病的诊疗指南或专家共识[32]。研究表明，血必净注射液能够通过抑制IL-6、TNF-α、IL-1、IL-8、IL-17等促炎性细胞因子，抑制晚期炎性细胞因子高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）的表达，抑制 TLR4-NF-κB 通路的激活发挥抗炎作用，还可以提高脓毒症大鼠Th1细胞比例，促进CD4 +、CD25 + T细胞（Tregs）凋亡，抑制PD-1等凋亡相关蛋白的表达，减少 T 细胞和中性粒细胞的凋亡，进一步改善免疫功能[32]。在近几版《诊疗方案》中都将血必净注射液作为治疗COVID-19重症、危重症患者的临床用药，主要用于全身炎症反应综合征和多脏器功能衰竭[4]。《诊疗方案》中推荐的其他具有相似功能的中成药还包括热毒宁注射液、喜炎平注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参麦注射液以及参附注射液等[4]，大都具有降低TNF-α和IL-6等细胞因子发挥抗炎活性、调节免疫水平等作用[33]，都可适用于重症、危重症患者以及出现全身炎症综合征、脓毒血症休克和（或）多脏器衰竭者[29]。
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连花清瘟胶囊（颗粒）具有清瘟解毒、宣肺泄热的功效，临床用于治疗流行性感冒属热毒袭肺证者[34]，对病毒性呼吸系统传染病具有广谱抗病毒、有效抑菌、退热抗炎、止咳化痰、调节免疫等系统干预作用[35]，体外实验也证明其能够抑制SARS冠状病毒[36]，还曾用于治疗甲型H1N1流感的临床试验[37-38]。常规治疗联合应用连花清瘟能明显改善COVID-19患者发热、乏力、咳嗽、咳痰、气促、胸闷、食欲减退等临床症状，其中，改善发热、乏力、咳嗽症状有效率达86.3%，有效降低普通型转重型比例[35, 39]。尽管连花清瘟抗COVID-19的机制尚不十分明确，但一项体外实验显示，连花清瘟在mRNA水平上能够显著抑制SARS-CoV-2在Vero E6细胞中的复制，并显著降低促炎性细胞因子（TNF-α，IL-6，MCP-1和IP-10）的产生，可通过抑制病毒复制并减少宿主细胞的细胞因子释放而发挥其抗冠状病毒的活性[40]。目前的《诊疗方案》中，连花清瘟胶囊（颗粒）作为医学观察期乏力伴发热的推荐用药[4]，尚未推荐为临床治疗用中成药，但其突出的疗效和抗病毒作用使其具有作为COVID-19临床治疗用药的可能。类似的药物还有金花清感颗粒、疏风解毒胶囊（颗粒）等[33-34]。
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苦参碱注射液已在实验室和临床治疗中显示出治疗COVID-19的有效性。苦参碱是中药苦参中含量最高的主要活性成分之一，具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤和抗纤维化等作用，对一些 RNA 病毒和 DNA 病毒也有抑制作用[41-42]。以苦参碱氯化钠注射液对模拟COVID-19病理改变的“人冠状病毒肺炎寒湿疫毒袭肺小鼠病证结合模型”开展治疗，可降低肺指数，减轻模型小鼠肺组织病理损伤，升高外周血CD4 + CD8 + T细胞和B细胞的百分比，降低肺组织中IL-6、IL-10、TNF-α以及IFN-γ的含量和病毒载量，其机制可能与调节免疫功能、抑制炎症因子释放、抑制病毒复制等作用有关[42]。进一步使用苦参碱氯化钠注射液（联合其他方案）对40 例COVID-19确诊患者治疗的结果显示，患者临床症状明显好转、实验室指标特别是淋巴细胞绝对值及比值、C反应蛋白水平基本恢复，肺部CT病灶吸收发生明显改善，且未发现明显不良反应[43]。总的来说，苦参碱注射液能够较好发挥免疫调节作用，改善COVID-19症状，显示了其在COVID-19治疗中的应用价值。
除上述药物外，一些中药方剂中常见的单味中药如甘草、丹参、金银花、黄芩、连翘等都可能具有潜在抗细胞因子风暴等免疫调节作用，其中丹参、黄芩等的天然产物中的丹参酮、黄芩苷等成分也发现对IL-6、IL-1、TNF-α等促炎性细胞因子具有抑制作用[44-46]。
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除了上述药物治疗方法外，一些非药物治疗方法在COVID-19的免疫调节治疗中也已获得应用。《诊疗方案》中推荐的血液净化治疗，如利用人工肝等血液净化系统，通过血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过清除炎症因子，以阻断细胞因子风暴，可用于重症、危重症患者细胞因子风暴早中期救治，例如浙大附属一院李兰娟团队使用李氏人工肝治疗使危重型患者ICU 住院时间明显缩短，血清细胞因子 IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α 水平显著下降，呼吸改善，氧饱和度提升，这一治疗方法有利于提高患者救治成功率、降低病死率[4, 47]。
间充质干细胞（MSC）移植疗法将是又一项有望用于COVID-19的有效治疗方法。MSC具有免疫调节作用，经静脉移植后大量细胞在肺中积聚，可以保护肺泡上皮细胞，恢复肺微环境，预防肺纤维化和治愈肺功能障碍，以往的临床前研究和临床研究已经证实了MSC移植疗法的安全性和有效性[48]。一项使用MSC移植疗法治疗COVID-19的临床试验（ChiCTR2000029990）报告显示，此方法能够迅速而显著地改善重症患者的肺功能及其炎症状况，降低TNF-α水平和C反应蛋白水平，恢复外周血淋巴细胞的计数和亚群分布[49]。目前国内已经开展了多项以MSC为基础治疗COVID-19的临床试验[9]。
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对于COVID-19病毒性脓毒症的治疗，除了免疫调节方面的治疗之外，从根本上针对SARS-CoV-2病毒本身的治疗同样十分重要。目前对于SARS-CoV-2病毒并没有特效治疗药物，因此抗病毒小分子药物的研发已经成为全球科学家关注的重点。曾经被视为“明星药物”的瑞德西韦（remdesivir）[50-51]和羟氯喹[52]等药物在国内外开展的各项临床研究中的表现都不尽如人意，而这也促使研究者们将目光扩展到更大的范围。丝氨酸蛋白酶抑制剂萘莫司他（nafamostat）是治疗胰腺炎的药物，能够抑制SARS-CoV-2病毒外膜与人体细胞膜的融合，2016年的一项研究指出，萘莫司他能有效抑制MERS-CoV感染，此次也有望成为抗SARS-CoV-2病毒的候选药物[53-54]。国内研究者则另辟蹊径选择Mpro蛋白酶作为新的研究靶点设计和寻找小分子抑制剂[55-56]。在靶向病毒Mpro蛋白酶的小分子化合物中，依布硒啉（ebselen）无论在虚拟筛选过程中还是体外活性方面均有突出作用，作为已经通过临床I期试验的药物，依布硒啉在抗SARS-CoV-2病毒方面具有一定的应用前景[55]。
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肆虐全球的COVID-19疫情仍在不断发展，我们对这一疾病的认识也在不断进步，其中病毒性脓毒症的发生需要引起我们的高度重视。免疫反应失调是脓毒症发生的核心机制，其中，细胞因子风暴与淋巴细胞计数减少是COVID-19病毒性脓毒症的典型特征。托珠单抗、糖皮质激素、血必净注射液、连花清瘟胶囊、苦参碱注射液等调节免疫功能的药物以及MSC移植等非药物疗法对病毒性脓毒症表现出治疗作用。针对病毒性脓毒症，我们已经进行了有益的探索，但所用方案都难免具有一定的局限性，药物总有效率和效能还有待进一步提高。目前对脓毒症的治疗国内外还没有公认的特效治疗药物，我们的研究仍然任重而道远。
Advances in treatment strategies for COVID-19 viral sepsis
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摘要: 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已造成全球疫情并仍在持续蔓延。大量COVID-19重症或危重症患者的临床表现符合脓毒症和脓毒症休克的诊断标准，研究其发病机制和治疗策略对COVID-19的防控有重要意义。对COVID-19病毒性脓毒症的临床特征和治疗进展做一综述。
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关键词:
- 新型冠状病毒肺炎 /
- 严重急性呼吸综合征冠状病毒2 /
- 脓毒症 /
- 细胞因子风暴
Abstract: The corona virus disease 2019 (COVID-19) has recently become pandemic and is still spreading. Many severe or critical COVID-19 cases meet the diagnostic criteria of sepsis and septic shock in the clinical manifestations. It is important to study the pathogenesis and treatment strategy of COVID-19 for the disease prevention and control. This article reviews the clinical features and treatment progress of COVID-19 viral sepsis.-
Key words:
- COVID-19 /
- SARS-CoV-2 /
- sepsis /
- cytokine storm
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1. 电离辐射的危害
随着全球经济的高速发展和科技的不断进步，核工业在军事、医疗等领域得到全面发展，但伴随而来的是对从业人员和附近居民造成严重的辐射危害。
辐射是指能量以电磁波或粒子的形式向外传播的现象，可分为电离辐射和非电离辐射。拥有足够高能量而使原子电离的辐射为电离辐射，它包括X射线、α射线、β射线、γ射线等，具有潜在的致癌性。非电离辐射能量较低，不会电离物质而会使物质内粒子运动，包括红外线、紫外线和微波等[1]。
辐射可引起全身性的放射病，几乎所有系统、器官均可发生病理性改变，其中以神经系统、消化系统和造血器官的改变最为明显，会诱发心血管疾病、糖尿病甚至癌突变。辐射对机体的损伤可分为急性和慢性放射性损伤。短时间内接受高剂量的照射，可引起机体的急性损伤，常见于核事故和放射治疗患者。剂量低于1 Gy时少数会出现轻微症状，剂量在1~10 Gy时，会出现造血型急性放射病；剂量超过10 Gy，会出现高致死率[2]。而长期接受超剂量的全身或局部照射，可引起慢性放射病，如皮肤损伤、造血障碍、白细胞减少、生育功能受损等。此外，辐射还能直接导致视力下降、视网膜脱落，诱发孕妇流产、不育、畸胎、儿童发育不足等[3]。
2 抗辐射天然产物的作用机制[4]
抗辐射药物是指在辐射前或后给予药物预防或治疗，可减轻或修复辐射损伤的药物。现有的抗辐射化学合成药物主要包括细胞因子、含硫化合物和激素类药物[5]，因其毒副作用较大而应用受限，近年来天然产物因其毒副作用小、多成分多靶点的独特优势受到广泛的关注。目前认为抗辐射天然产物的作用机制主要有以下4个方面。
2.1 防护DNA损伤
辐射损伤可破坏DNA分子的结构与功能，导致DNA碱基破坏、DNA分子间交联、DNA双链或单链断裂、糖基破坏等。此外，辐射还可导致细胞周期改变以及DNA合成抑制，直接影响细胞增殖。抗辐射天然产物可通过减轻或抑制辐射致细胞周期的缩短，避免或修复DNA损伤而起辐射防护作用。
2.2 清除自由基
人体产生的80%自由基是由水分子组成的。辐射可引起水分子生成强活性的氧化自由基，主要包括·OH、
${\rm{O}}^-_2 $ 、H2O2、·NO等，其中，·OH氧化性最强，可导致组织细胞产生脂质过氧化物[6]。人体由于自由基的产生造成的破坏主要有3个方面：破坏细胞膜；使血清抗蛋白酶失去活性；损伤基因导致细胞变异，如自由基和生物大分子的结合，导致DNA主链断裂或碱基破坏，通过氧化性降解使得多糖链断裂，形成脱氢自由基，破坏细胞膜上的多糖结构[7]。现代研究表明，大多数抗辐射天然产物具有清除多种自由基作用，能降低氧化酶活性，抑制细胞过氧化物的产生。2.3 保护免疫系统
辐射主要损伤骨髓、胸腺和脾脏等免疫器官以及淋巴细胞等。崔玉芳等[8]发现辐射对免疫系统的损伤主要表现为两个特点——早期损伤严重和后期恢复缓慢。在辐射早期脾脏T、B淋巴细胞数量迅速减少，丝裂原反应明显降低，而在受照射1年后，小鼠的免疫组织和外周血淋巴细胞凋亡率与正常水平相比仍较高，小鼠T淋巴细胞免疫功能仍未恢复。促进淋巴细胞增殖，抑制胸腺和脾脏细胞凋亡等是抗辐射损伤的有效途径。
2.4 保护造血系统
造血组织是辐射的敏感组织，机体受到辐射后，造血细胞会出现功能低下甚至死亡现象，其中，造血干细胞、粒系祖细胞、红系祖细胞是辐射攻击的主要靶细胞，外周血细胞的数量随着照射剂量的增加而减少，其形态和功能也会随之发生改变[1]。因此，改善造血微环境，促进白细胞增殖，修复骨髓造血功能等有助于保护造血系统，修复辐射损伤。
3. 抗辐射天然产物
3.1 多糖类化合物
天然多糖包括植物多糖、动物多糖和微生物多糖。它们是一类具有免疫调节、抗肿瘤、抗辐射、抗炎、抗疲劳、抗衰老作用的生物大分子[9]。关于多糖的抗辐射作用的机制尚不清楚，一般认为与多糖的抗氧化，对造血系统的保护，引起免疫系统的效应增强以及诱导产生某些细胞因子等作用有关。
3.1.1 植物多糖
研究表明，大多数植物多糖有较为显著的抗辐射作用，能提高辐射诱导损伤的防护能力，改善辐射诱导的氧化损伤。其辅助保护辐射损伤的作用机制复杂，一般推测与其修复DNA损伤、消除自由基、增强免疫功能等有关[10]。张乃珣等[11]研究发现，酸性黑木耳多糖(AAP)和红松球果多酚的联合使用可以有效地清除体内自由基，降低自由基对体内DNA造成的损伤，显著提高对60Co γ射线诱导氧化损伤的防护能力。此外，白海娜等[12]发现原花青素与黑木耳多糖（AAP-4）同样有协同防护辐射诱导氧化损伤的作用。徐俊杰等[13]研究山药多糖对低强度连续微波辐射致小鼠免疫系统功能损伤的保护作用，发现正常动物组与辐射损伤组相比，不同剂量(200、400、800 mg/kg)的山药多糖可提高巨噬细胞的吞噬指数、T淋巴细胞的增殖刺激指数和血清IgG水平，并降低血清IL-4水平。表明山药多糖能明显改善低强度连续微波辐射对小鼠免疫系统的损害。胡淼等[14]报道，预先给药黑大蒜多糖（150~600 mg/kg）可减轻X射线辐射对小鼠免疫器官和全血白细胞、血小板的影响，提高脾脏的代偿性造血增殖能力，提高抗氧化酶水平，具有较好的辐射防护作用。Zhang等[15]发现大黄多糖(RTP)通过调控Nrf2及其下游蛋白HO-1，显著降低细胞凋亡和炎症因子，从而显著改善辐射诱导的肠道损伤。
3.1.2 动物多糖
国内外学者从动物体内提取出不同种类的多糖，尤其是海洋动物，如虾蟹动物的甲壳质、河蚌多糖、鲍鱼多糖等，具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗辐射等生物活性[16]。
3.1.3 微生物多糖
研究发现微生物中，尤其生活在高压、高辐射环境中的藻类，其多糖有着较为特殊的结构与生理特性，大多有较好的抗辐射效果。Kim等[17]在探讨低分子量岩藻多糖（LMF）对中波紫外线诱导的光老化的保护作用时发现，持续15周的中高剂量（2.0、1.0 mg/cm2）LMF治疗可对受到中波紫外线照射的小鼠光老化起到明显的保护作用，可抑制皱纹形成，皮肤水肿以及中性粒细胞在光老化病灶上的聚集。杨凯业等[18]报道称铁皮石斛多糖、褐藻多糖、灵芝多糖、竹荪多糖在50 mg/L的质量浓度下的复合作用可抑制紫外线辐射诱导的皮肤细胞光老化作用。
3.2 多酚类化合物
植物多酚是广泛存在于植物体内的一类次生代谢产物，包括黄酮类、花色苷类和酚酸类。研究表明，多酚类化合物含有多个酚羟基，具有显著的清除自由基能力，能减轻自由基对机体的伤害，从而起到辐射防护作用[19]。
Lekmine[20]等评价用阿尔及利亚南部特有植物Astragalus gombiformis Pomel地上部分制备的丁醇提取物的药理活性，采用防晒系数(SPF)等评价Astragalus gombiformis Pomel的光保护作用和抗氧化能力，结果表明提取物（SPF=37.78±0.85，SPF值>30的皮肤保护产品被认为是有效的紫外线辐射过滤器）具有良好的紫外线吸收能力，推测主要与其中的黄酮类和酚酸类化合物（主要为水飞蓟素、迷迭香酸、槲皮苷和山柰酚）的紫外吸收能力和抗氧化防御能力有关，具有潜在的辐射防护能力。
3.2.1 黄酮类化合物
黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。黄酮类化合物是一类从中草药中提取的天然产物，被认为是一种有效的抗氧化剂，可以调控炎症介质的调节酶或转录因子，通过与DNA的相互作用影响氧化应激，增强基因组稳定，具有神经保护和辐射保护作用[21]。
金银花素(5,7-二羟基黄酮)是从蜂胶、蜂蜜和几种植物中提取的一种黄酮类化合物。Mansour等[22]发现给药金银花素(50 mg/kg）可提高受5 Gy红外线照射雄性Wister大鼠大脑中丙二醛(MDA)水平和半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活性，这提示金银花素具有辐射致脑损伤的神经保护作用。Kale等[23]通过组织病理评估，显示槲皮素可显著减少辐射诱导的神经元变性和炎症浸润，揭示了槲皮素对辐射致脑损伤的神经保护作用。
Li等[24]证实芹菜素（4′,5,7-三羟基黄酮）能够一定程度上修复UVB诱导的人表皮角质形成细胞(HEKs)的毛细血管扩张性共济失调的异常突变，从而抑制HEKs细胞凋亡和坏死，表明芹菜素对中波紫外线损伤的HEKs具有新型的保护作用。Prasad等[25]报道水飞蓟宾（silibinin）可以防止中波紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体的形成，通过增加抑癌基因p53水平进而促进DNA修复和（或）启动受损细胞的凋亡。
曲克芦丁（TRX）是一种黄酮类化合物，广泛存在于茶叶、咖啡、谷类食品、各种水果和蔬菜中，具有抗辐射作用，Panat[26]对其清除自由基的能力和抗细胞凋亡活性进行了系统的研究。TRX能清除超氧物、NO和其他模型稳定的自由基，从而保护受辐照的细胞。
有些英国科学家研究发现，每天喝两杯绿茶、吃一个橘子，就可以帮助“电脑族”们抵御计算机辐射[27]。而儿茶素类化合物作为茶叶中的主要功能成分，具有显著的抗辐射作用。茶树中儿茶素类化合物主要包括，儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯及表没食子儿茶素没食子酸酯8种单体。其中，表没食子儿茶素没食子酸酯生理活性较为突出，具有抗氧化性和抗细胞凋亡活性，可预防不同刺激对组织的损伤。Korystova等[28]研究发现在对辐射诱导的大鼠主动脉损伤的预防作用中，发现红茶比绿茶更加有效，即使浓度低于1 g/100 ml的红茶也能够有效预防红外线对主动脉造成的损伤。红茶中的儿茶素含量明显低于绿茶，但两种茶中的黄酮醇含量几乎相等。儿茶素、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯可增加大鼠主动脉的氧化应激，而黄酮醇可降低辐射诱导的氧化应激。因此，红茶药效的提高是由于儿茶素含量的降低使黄酮醇的正向调节作用更大程度地得到发挥所致。
3.2.2 酚酸类化合物
酚酸类化合物系指具有多羟基的芳香羧酸类化合物，主要以糖、酯以及有机酸的形式存在于植物中，现代研究表明酚酸类化合物能够清除体内多种自由基，具有良好的抗氧化活性和潜在的辐射防护作用。
Milton等[29]报道，鱼腥草细胞培养物的甲醇提取物因细胞产生酚类次生代谢物而具有潜在的光保护作用，结果显示鱼腥草细胞的甲醇提取物(310～2500 g/ml)能够显著提高受紫外线照射的3T3-Swiss白化成纤维细胞活力。提取物的LC-MS化学分析表明，其总酚和总酚酸含量（主要为没食子酸和毛蕊花苷）较高，具有特征的紫外吸收峰(第一和第二波段的峰值分别为294和330 nm)，能够抵消紫外线对皮肤的有害影响。
Abozaid等[30]报道肉桂酸纳米颗粒可作为一种辐射诱导胰腺炎的氧化还原信号通路的调节剂，首先用I-精氨酸和γ射线诱导大鼠患急性胰腺炎，口服肉桂酸纳米颗粒(CA-NPs)后，急性胰腺炎的严重程度及血清淀粉酶和脂肪酶水平均降低。同时，胰腺组织的MDA水平显著降低，谷胱甘肽的消耗显著恢复，caspase-3水平降低，可明显改善胰腺组织损伤或凋亡。因此，肉桂酸纳米颗粒对辐射诱导的急性胰腺炎具有较好的治疗潜力。Liu等[31]研究发现姜黄素（Cur）对长波紫外线辐射诱导的人皮肤成纤维细胞（HDFs）光老化具有一定的保护作用。Zhang等[32]发现白藜芦醇通过激活Sirtuin1 (Sirt1，组蛋白去乙酰化酶家族成员之一，可减轻炎症损伤)减轻辐射诱导的小鼠肠道损伤。周瑞芳等[33]研究表明，丹酚酸B可减轻γ射线辐射诱导的造血系统损伤和骨髓细胞的DNA及蛋白质的减少，恢复小鼠免疫系统的辐射损伤，具有显著的抗γ射线辐射作用。
3.2.3 花色苷
花色苷是花青素和糖以糖苷键结合而成的一种化合物，广泛存在于植物的花、果实、茎、叶和根器官的细胞液中，起到保护植物抗氧化的作用。其抗氧化和消除自由基能力可防护不同射线辐射，能够发挥独特的生理效应。
Fernandes等[34]发现花色苷家族成员（矢车菊色苷、锦葵色苷及其衍生色素）具有促进皮肤维持健康的活性，研究表明大部分化合物能够抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单孢菌菌株的生长繁殖，减少HEKs和HDF活性氧的产生，抑制皮肤降解酶的活性且无细胞毒性作用，具有一定的紫外线过滤作用。
Targhi等[35]研究黑桑花色苷对大鼠肝组织和骨髓细胞的辐射防护作用，以 60Co γ射线远距放射（3 Gy和6 Gy）建立大鼠辐射损伤模型，随后腹腔注射200 mg/kg的黑桑花色苷，结果显示黑桑花色苷可降低大鼠肝脏MDA和SOD的水平，降低γ射线照射对大鼠骨髓细胞和肝脏的遗传毒性和细胞毒性，有潜在的辐射保护作用。
3.3 皂苷类化合物
皂苷（saponin）类化合物是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，存在于人参、桔梗、刺五加等许多中草药中，在增强免疫、抗肿瘤、抗炎等方面具有显著的生物活性。研究表明人参皂苷的抗辐射机制与清除自由基、抗氧化活性，与其对心血管系统、免疫系统的保护作用以及对细胞凋亡的抑制作用有关[36]。
Wen[37]等研究黄芪甲苷对中波紫外线诱导的大鼠真皮成纤维细胞早衰的抗光老化作用，结果显示黄芪甲苷不仅能通过激活细胞外调解蛋白激酶ERK和丝裂原活化蛋白激酶p38信号抑制中波紫外线诱导的胶原-I的降解，还通过激活细胞自噬增加胶原-I的积累，从而保护中波紫外线诱导的光老化细胞，表明黄芪甲苷在抗光老化治疗中的潜在优势。
Wang等[38]分析柴胡皂苷-d (SSd)对肝癌细胞自噬活性和放射敏感性的影响，SSd通过抑制mTOR磷酸化促进肝癌细胞自噬，增加辐射诱导的肝癌细胞凋亡并且抑制肝癌细胞的增殖，为肝癌的放射增敏治疗提供了一种可能的途径。
Kim等[39]研究知母皂苷A-III（TA-III）对中波紫外线诱导的HEKs和HDF侵袭效应的保护作用时发现，TA-III在非细胞毒性剂量下（50 nmol/L）以剂量依赖的方式抑制中波紫外线诱导的环氧合酶-2（COX-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）转录和蛋白表达水平，降低中波紫外线诱导的原代皮肤细胞的侵袭，组织肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和COX-2在HEKs中的过度表达，表明其具有光保护剂的开发潜力。
3.4 其他
除了上述多糖类、多酚类以及皂苷类化合物，天然产物中的许多其他化合物同样具有良好的辐射防护作用，包括维生素类、蛋白类、无机成分、稀有元素等。
Rostami等[40]研究发现预先摄入硒和维生素E能够对X射线辐射引起的遗传损害起到一定的防护作用。段一凡等[41]报道茶叶籽不饱和脂肪酸对中波紫外线诱导的HEKs损伤具有保护作用。Jaisin等[42]研究发现胡椒碱（10～40 µmol/L）预处理可抑制中波紫外线诱导的炎症信号通路，减弱HEKs的细胞毒性并且抑制其凋亡。这提示胡椒碱的抗炎作用能保护HEKs免受中波紫外线辐射的损伤，可作为一种紫外线辐射诱导皮肤炎症的有效治疗手段。
4. 结语
近年来，国内外越来越重视辐射损伤的防护，抗辐射药物的寻找也变得十分紧迫。而与传统的化学合成药物相比，天然来源的药物具有活性高、选择性强、毒副作用小等优点，作为抗辐射药物有着广阔的开发前景。但是抗辐射天然产物的筛选方法耗时耗力，因此建立高通量、高专属性的抗辐射天然产物筛选方法意义重大。此外，对已有的天然产物进行结构改造，以期获得抗辐射活性更高或毒副作用更小的衍生物以及提高抗辐射天然产物的提取纯化效率等皆是未来抗辐射天然产物研究的重点和难点。
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