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2019年末开始流行的新型冠状病毒肺炎（corona virus disease-19, COVID-19）是由新型冠状病毒通过S-蛋白与细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）结合进入细胞引起的肺炎[1]。疫情发展迅速，中药在这场防治疫情的救治中发挥着积极作用。在国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[2]中指出：根据医学观察期、临床治疗期、重症期和恢复期4个阶段，具有抗病毒作用的中药方剂或中成药已推荐收载于预防和治疗药物中。其中，医学观察期推荐使用9种方剂，针对乏力伴胃肠不适，推荐藿香正气胶囊（丸、水、口服液）；针对乏力伴发热，推荐金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（颗粒）、疏风解毒胶囊（颗粒）。尽管中医药的疗效及安全性在华夏五千年的历史长河中已经过反复验证，然而中药成分复杂，现代疾病谱改变快速，医学观察期疗程相对较长，其可能发生的药物不良反应（ADR）不容忽视，应引起临床关注。本文通过查阅文献，对医学观察期推荐的9种中药方剂所致ADR的文献进行统计和分析，探讨ADR发生的特点，为医学观察期内对ADR的预防、判断和治疗提供帮助。
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检索中国知网（CNKI）、万方数据库，以“藿香正气胶囊”、“藿香正气丸”、“藿香正气水”、“藿香正气口服液”、“金花清感颗粒”、“连花清瘟胶囊”、“连花清瘟颗粒”、“疏风解毒胶囊”、“疏风解毒颗粒”，分别和“不良反应”、“致”、“引起”“副作用”为关键词。输入PubMed数据库进行检索，以"Huoxiang Zhengqi capsules"、"Huoxiang Zhengqi pills"、"Huoxiang Zhengqi liquid"、"Huoxiang Zhengqi Oral liquid"、"Jinhua Qinggan granule"、"Lianhua Qingwen capsules"、"Lianhua Qingwen granule"、"Shufeng Jiedu capsules"、"Shufeng Jiedu granule"为关键词检索病例报告（case report）。检索时间均从建库至2019年12月。
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排除综述类文献、回顾性群案报告；以个案报道为主，排除重复报道、ADR数据缺失或无法判断ADR归属的。
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通过Microsoft Excel电子表对ADR的病例报道相关数据进行统计和描述性分析。
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对从数据库初检得到的文献，根据排除标准筛选后获得中文文献共61篇，未检索到英文文献。收集病例70例，男性患者为39例（55.7%），女性患者为31例（44.3%）。共有10例有既往过敏史，包括服用藿香正气水9名和疏风解毒胶囊1例，分别占各自过敏例数的16%和50%（表1）。给药途径包括69例口服，1例外用为藿香正气水洗浴引起的肠梗阻。
表 1 治疗新冠肺炎中成药致ADR报道统计
中成药名称 文献篇数 例次（男/女） 既往过敏史[例（%）] 藿香正气胶囊 2 3（2/1） 0 藿香正气丸 4 4（2/2） 0 藿香正气水 48 56（32/24） 9（16） 藿香正气口服液 0 0 0 金花清感颗粒 0 0 0 连花清瘟胶囊 5 5（3/2） 0 连花清瘟颗粒 0 0 0 疏风解毒胶囊 2 2（0/2） 1（50） 疏风解毒颗粒 0 0 0 -
70例ADR病例的人群年龄跨度较大、较为分散，年龄最小的为藿香正气水导致室上性心动过速的6个月男性患儿，年龄最大的为藿香正气水导致过敏性哮喘的82岁男性患者。发生ADR的病例中，3例为用藿香正气胶囊、4例为用藿香正气丸、5例为用连花清瘟胶囊、2例为用疏风解毒胶囊。因发生病例数少，年龄分布没有统计意义。56例用藿香正气水导致的2例ADR报道中未涉及年龄，剩余54例每个年龄段都有报道，没有年龄聚集性（表2）。
表 2 治疗新冠肺炎中成药发生ADR的年龄分布
年龄（岁） 藿香正气
胶囊藿香
正气丸藿香
正气水连花清瘟
胶囊疏风解毒
胶囊<1 0 0 4 0 0 1~10 1 0 3 0 0 11~20 1 0 7 0 0 21~30 0 0 12 1 0 31~40 0 2 11 1 1 41~50 1 1 4 1 0 51~60 0 1 5 2 0 61~70 0 0 5 0 0 71~80 0 0 2 0 0 >80 0 0 1 0 1 -
4例服用藿香正气胶囊ADR均发生在1 d内。3例用藿香正气胶囊、5例用连花清瘟胶囊、2例用疏风解毒胶囊发生的ADR均在7 d内。56例服用藿香正气水的患者中有55例发生在1 d内，另有1例以服藿香正气水代替饮酒5年后出现ADR。70例ADR中，出现ADR最快仅几秒，如51岁的女性患者，自觉“中暑”，服用藿香正气水后几秒钟内出现的浑身乏力、冒冷汗、寒战。出现ADR最长的时间为5年，为38岁的女性患者，以服藿香正气水代替饮酒5年，起初每日20～30 ml，后渐增至每日200～300 ml，第5年患者出现精神性障碍，包括神志不清、言行异常（表3）。
表 3 中成药致ADR的不同发生时间及例次
中成药名称 ADR发生时间 <1 h 1 h~1 d 2~7 d >7 d 藿香正气胶囊 1 1 1 0 藿香正气丸 1 3 0 0 藿香正气水 44 11 0 1 连花清瘟胶囊 1 1 3 0 疏风解毒胶囊 0 1 1 0 -
3例用藿香正气胶囊导致的ADR，累及系统包括皮肤及附件系统、心血管系统和全身系统。4例用藿香正气丸导致的ADR，累及系统包括皮肤及附件系统、全身系统、消化系统和视觉系统。56例用藿香正气水导致的ADR累及人体的各个系统，以心血管系统和皮肤及附件为主，症状主要为：胸闷、颜面潮红和皮疹等。5例用连花清瘟胶囊导致的ADR，累及皮肤及附件比例为100%，主要表现为瘙痒、皮疹。2例用疏风解毒胶囊导致的ADR，累及心血管系统比例为100%，主要表现为颜面潮红、血压升高（表4）。
表 4 中成药ADR累及系统/器官的例次及构成比[例（%）]
中成药名称 皮肤及附件系统 神经系统 心血管系统 全身系统 消化系统 视觉系统 呼吸系统 藿香正气胶囊 2（67） 0 1（33） 2（67） 0 0 0 藿香正气丸 2（50） 0 0 2（50） 2（50） 1（25） 0 藿香正气水 31（55） 21（38） 38（68） 22（39） 19（34） 6（11） 25（45） 连花清瘟胶囊 5（100） 0 1（20） 2（40） 0 0 1（20） 疏风解毒胶囊 1（50） 1（50） 2（100） 1（50） 0 1（50） 0 -
70例发生ADR患者的用药剂量大部分都是按说明书推荐剂量服用，共40例，占57%；低于说明书剂量16例，占28%；高于说明书剂量10例，占14%。另外，有推荐用藿香正气水洗浴外用1例发生ADR，其中未报道给药剂量致ADR占3例。用量最大的为32岁女性患者，因和家人发生口角服藿香正气丸300丸，4 h后出现头晕、视物不清、上腹部持续性胀痛、恶心、呕吐、全身无力等症状，为说明书推荐剂量（8丸）的37.5倍。用量最小的为6个月的男性患儿，因发热、呕吐、腹泻服用藿香正气水2 ml，服用3 min后，出现颜面潮红、心律增快，心电图显示“室上性心动过速”，其服用剂量仅为说明书推荐成人剂量（10 ml）的1/5，说明书未推荐婴幼儿剂量。大部分为单独用药，为51例，占73%。值得注意的是，剩余19例合并用药中，11例为双硫仑反应，包含8例藿香正气水与头孢合并用药、2例与甲硝唑合并用药和1例与呋喃唑酮合并用药（表5）。
表 5 发生ADR病例的给药剂量及合并用药情况
中成药名称 用药剂量与占比（%） 合并用药与占比（%） 藿香正气胶囊 2粒（67）、1粒（33） 无(100) 藿香正气丸 1丸（50）、300丸（25）、未报道（25） 陈夏六君丸、甘和茶（25）、无（75） 藿香正气水 10 ml（59）、20 ml（13）、5 ml（9）、3 ml（5）、
2.5 ml（4）、未报道（4）、2 ml（2）、120 ml/d（2）、200~300 ml/d（2）、洗浴（2）头孢类（14）、甲硝唑（4）、呋喃唑酮（2）、黄连素、颠茄片（2）、肠炎宁、维生素B1（2）、无（77） 连花清瘟胶囊 4粒（100） 风寒感冒颗粒（20）、藿香正气滴丸（20）、头孢类（20）、无（40） 疏风解毒胶囊 4粒（100） 复方氨酚烷胺胶囊（50）、氢化泼尼松、布地奈德混悬液、异丙托溴铵、头孢唑肟、左氧氟沙星、多索茶碱、氨溴索（50） -
在70例ADR治疗中，经停药、对症处理，情况均有好转，未出现死亡病例，治疗药物以抗组胺药和激素药为主。3例藿香正气胶囊导致的ADR，抗组胺药和激素的使用比例分别为67%和33%。4例藿香正气丸导致的ADR中，1例引起的药疹停药未予其他处理，2 d后斑退痒止。另外3例胃肠道反应治疗药物主要为胃肠动力药和止吐药，为防止营养和电解质失衡，给予葡萄糖和维生素。肝脏损害治疗药物主要为保肝药物，丘疹瘙痒以抗组胺药为主。56例藿香正气水导致的过敏反应治疗药物以激素类、维生素类、抗组胺类为主。对发生过敏性休克、呼吸急促或困难的患者给予吸氧和肾上腺素能类药物治疗。5例连花清瘟胶囊导致的过敏反应主要症状均包括皮疹，抗组胺药和激素药的使用率分别为100%和80%。2例疏风解毒胶囊导致的ADR中，1例临床表现主要为皮疹、瘙痒，治疗药物为抗组胺类和激素类，1例为血压升高，治疗药物为降压药物。
70例ADR经治疗后转归时间多在1 h以内（33例，占47%），中位数时间为1 h~1 d。2例藿香正气胶囊导致的皮肤及附件反应，经治疗后恢复时间都在2 d以后，1例未说明转归时间。2例藿香正气丸导致的嗳气和红斑，经治疗2 d后恢复，1例肝脏损害经保肝治疗1 w后恢复，1例ADR导致的头晕、心慌、瘙痒，经治疗后1 h内恢复，皮疹逐渐消退。56例藿香正气水导致的ADR在1 h内出现转归，有29例，占52%，1 h~1 d内转归的有14例，占25%。5例连花清瘟胶囊导致的ADR中，1例体温升高，治疗2 d后恢复正常，1例呼吸困难，治疗1 h得到缓解，另外3例皮疹瘙痒分别在1 h内、1 h~1 d、3 d后逐渐缓解。2例疏风解毒胶囊所致ADR中，1例巩膜充血治疗3 d后基本好转，1例血压升高，治疗后1 h内血压恢复正常（表6）。
表 6 ADR患者治疗用药和转归情况
中成药名称 治疗用药与占比（%） 转归时间与占比（%） 藿香正气胶囊 抗组胺药类（67）、激素类（33） 1 h~1 d（33）、>3 d（33）、未说明（33） 藿香正气丸 胃肠动力药（25）、止吐药（25）、维生素（50）、抗组胺类（25）、葡萄糖（50）、保肝药（25） <1 h（25）、1 d~3 d（50）、>3 d（25） 藿香正气水 激素类（64）、维生素（45）、抗组胺类（43）、吸氧（38）、肾上腺素能类（21） <1 h（52）、1 h~1 d（25）、1~3 d（11）、
>3 d（7）、未说明（5）连花清瘟胶囊 抗组胺类（100）、激素类（80）、维生素（20）、吸氧（20） <1 h（40）、1 h~1 d（20）、1~3 d（40） 疏风解毒胶囊 抗组胺类（50）、激素类（50）、降血压药（50） <1 h（50）、>3 d（50） -
采用Karch-Lasagna评定方法进行关联性评价，在70例ADR中，肯定相关16例（23%），很可能相关45例(64%)，可能相关9例(13%)。
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统计结果显示，藿香正气胶囊、藿香正气丸、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊的病例数在2~5例，年龄段分布分散，因病例数过少，年龄和性别比例不具有参考意义。藿香正气口服液、金花清感颗粒、连花清瘟颗粒、疏风解毒颗粒的ADR病例数均为0。此8种中成药ADR病例数少，甚至为0。56例藿香正气水导致的ADR病例中，男女比例为32∶24（1.33∶1），11例双硫仑反应男女比例为8∶3（2.7∶1），藿香正气水导致的ADR男性稍高可能与双硫仑样反应有关，但未见有报道双硫仑反应与男性关系的研究。56例用藿香正气水发生ADR的患者中，年龄最小的为6个月的男性患儿导致的室上性心动过速，最大的为82岁的男性患者导致的过敏性哮喘，0~90岁以10年为一年龄段，每个年龄段均有报道，但以20~40岁年龄段较多，共23个，占41%，可能与此年龄段用药率高有关。因此藿香正气水不同年龄患者在用药时均应密切观察。
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综合统计结果显示，70例ADR发生时间大部分在1 d以内，有64例，其中，1 h内发生的有47例，在1 h~1 d内发生的有17例。因此，医生和患者应在用药1 d内，密切观察ADR和治疗效果，做到早发现、早处理，避免严重ADR的发生。值得一提的是，56例服用藿香正气水导致的ADR中，11例为双硫仑反应，其中10例为1 h内发生，1例发生在服药后5 h。双硫仑样反应即应用某些药物后，再饮用或接触乙醇而发生的“乙醇蓄积”的中毒反应，其严重程度与用药剂量和乙醇量成正比[3]。藿香正气水含有40%~50%的乙醇，从而诱发了双硫仑样反应。在服用藿香正气水时，应避免同时服用含有“甲硫四氮唑”结构的药物，包括大部分的头孢类药物（如头孢曲松）、硝基咪唑类药物（如甲硝唑）、硝基呋喃类（如呋喃妥因）、双胍类降糖药（如二甲双胍）、磺酰脲类（格列本脲）等。严格来说，两者的服药时间应间隔2 w以上。在不确定是否存在相互作用的时候，应在服药1 h内密切观察服药者反应，避免出现双硫仑反应，严重者可能出现过敏性休克，直接威胁患者的生命。
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综合统计70例ADR，累及系统/器官以皮肤及其附件最多，其中瘙痒、皮疹最为常见。除藿香正气水、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊说明书列举了可能导致的ADR外，其他2种说明书为“尚不明确”。3例藿香正气胶囊导致的ADR主要表现在皮肤及其附件、全身性反应。具体表现为：全身发热、瘙痒、面部潮红、过敏性休克、过敏性紫癜。4例藿香正气丸导致的ADR主要累及皮肤及附件、全身性反应、消化系统，具体表现在丘疹、瘙痒、发热、嗳气、恶心、呕吐。56例藿香正气水导致的ADR主要累及心血管系统、呼吸系统、皮肤及附件，具体表现为颜面潮红、心率增快、胸闷、气促、皮疹、瘙痒，有11例为双硫仑反应。1例38岁的女性患者服用藿香正气水代替饮酒5年出现精神病性障碍，1例32岁女性患者导致不自主运动，1例4岁的女性患者导致低血糖昏迷，1例25岁的男性患者导致消化道出血，1例6个月的男性患儿服用藿香正气水2 ml后导致室上性心动过速，1例61岁的女性患者用藿香正气水洗浴导致肠梗阻，均为说明书未报道的ADR。5例连花清瘟胶囊导致的ADR累及皮肤及附件比例为100%，表现为皮肤瘙痒、皮疹、红色风团。2例疏风解毒胶囊累及心血管系统比例为100%，表现为颜面水肿、血压升高。关于藿香正气水的ADR报道相对较多，可能主要与其临床使用率高和其辅料乙醇有关。关于藿香正气胶囊、藿香正气丸、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊过敏反应的个案报道尚少，其临床应用相对安全可靠，但仍有少数患者出现如过敏性皮疹等变态反应，应引起医务人员高度警惕。
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综合统计，对70例发生ADR的治疗处置，首先停药，进行对症处理，皮疹瘙痒以激素类和抗组胺药为主，胃肠道反应治疗药物主要为胃肠动力药和止吐药，为防止营养和电解质失衡，另外给予葡萄糖类和维生素类药物，肝脏损害治疗药物主要为保肝药物，对发生过敏性休克、呼吸急促或困难的患者给予吸氧和肾上腺素能类药物治疗，对血压升高患者行降压药物治疗。急性症状如过敏性休克、呼吸急促、胸闷、寒战在1 h内基本缓解，皮疹、瘙痒大部分在1 d内得到缓解，体温升高、肝脏损害、嗳气、视觉障碍在2 d甚至1 w后得到恢复。
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对于COVID-19的研究尚不完善，中国及世界各地的研究团队都在加速研究治疗COVID-19的特效药。中医理论认为，COVID-19属“疫”病范畴，病患临床表现为发热或不发热，发热者多身热不扬、干咳、乏力，伴恶心、呕吐、便溏、腹泻等消化系统症状，舌苔普遍厚腻，具有明显的湿毒裹挟之症，病位在肺与脾[4]。我国历史上遭遇瘟疫、2003年严重急性呼吸综合征（SARS）、2009年甲型流感时，中医通过系统性的方式治愈疾病，发挥了重要作用。金花清感颗粒是2009年甲流期间研发的中成药，全方包括金银花、石膏、甘草等十二味中药，具有疏风宣肺，清热解毒的功效[5]。连花清瘟胶囊/颗粒是经典名方，从麻杏石甘汤和银翘散而来，包括连翘、金银花等十三味药材，具有清瘟解毒、宣肺解热的功效[6]。疏风解毒胶囊（颗粒）源自湘西老中医向楚贤祖传经验成方“祛毒散”后经优化而成，包括虎杖、连翘等八味药材，具有疏风解表、宣散表邪、改善发热的功效[7]。藿香正气方源于宋代《太平惠民和剂局方》，为常用祛湿良方，具有保护胃肠的功效[8]，用于病毒感染相关疾病的治疗已有多年[9]。COVID-19治疗以清肺排毒为主，文中9种方剂均属解毒良方，能促进医学观察期人群机体康复，适用于轻症和普通型患者。对于重症患者，与西药联合使用可优势互补、提高治愈出院率、减少重症患者。其中，连花清瘟胶囊导致的ADR少、临床疗效好，可作为医学观察期发热伴乏力患者的首选，伴随有胃肠道不适时，可加服藿香正气水，但因其ADR报道相对较多，服用后需注意观察。
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中成药在此次抗疫中疗效显著，在多年的临床应用中，一般认为其耐受性好，ADR轻微。此次发现藿香正气水引起ADR报道相对较多，可能与其用药广泛和辅料含有乙醇有关，其ADR发生的人群年龄分布广泛，小至6个月，大至82岁，有4例为1岁以内的婴幼儿，主要为乙醇中毒和室上性心动过速。婴幼儿生长发育不够完善，比成人更易出现ADR，而儿童又不能正确主动描述症状，需要家长细心观察才能发现，因此医务人员在对患儿用药时应格外谨慎，对患儿家长宣传相关ADR知识，确保及时发现，保证用药安全。目前，国内对中成药ADR发生机制的研究相对较少，希望国内学者能开展更多的研究来探讨ADR的危险因素和发生机制。在服用中成药期间，严格按说明书用药，禁忌烟、酒及辛辣、生冷、油腻食物，不宜同时服用滋补性中药。同时应重视临床ADR观察与监测，尤其在用药初期应密切观察，对出现皮肤瘙痒、恶心、腹痛等轻度过敏反应给予足够重视。
Adverse drug reactions induced by traditional Chinese medicine treatment for new coronavirus pneumonia during the medical observation period
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摘要:
目的 分析《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中推荐的新型冠状病毒医学观察期中医治疗方案不良反应（ADR）的特点和规律，为临床合理用药提供指导。 方法 检索中国知网（CNKI）、万方数据库、PubMed数据库中有关9种中药方剂导致的ADR病例，对涉及的文献资料进行性别、年龄、发生时间、累及系统/器官、治疗转归、关联性评价等资料的提取与统计分析。 结果 按纳入与排除标准，共纳入61篇文献，提取病例70例，涉及到5种中药方剂。男女比例未有明显偏向，年龄跨度大，发生时间大多发生在1 d以内，累及系统/器官广泛，以皮肤及其附件最多，治疗药物以抗组胺药和激素药为主，其他药物多为对症治疗，转归时间以1 h内最多，占47%。 结论 医学观察期的中医治疗方案ADR发生人群分布广泛，未见明显特征，应用时应加强监测，以减少ADR的发生。 Abstract:Objective To investigate the characteristics of the adverse drug reaction (ADR) in the traditional Chinese medicine (TCM) treatment followed the "COVID-19 Diagnosis and Treatment Program (trial version 7)" during the medical observation period, and to provide a guideline for rational clinical drug use. Methods 9 TCM induced ADR were collected from CNKI, Wanfang database and PubMed. Statistical analysis was conducted on gender, age, occurrence time, involved system/organ, treatment, outcome and relevance evaluation. Results 61 literatures were collected according to the inclusion and exclusion criteria with 70 cases and 5 TCM prescriptions. There was no significant bias in gender. The age span was large. Most ADR occurred within 1 day after administration. The involved systems/organs are extensive, mainly on the skin and its accessories. The most common therapeutic drugs were antihistamines and steroids, and other medications are mainly for symptom treatment. The turnaround time was 1 h in most cases (47%). Conclusions During the observation period, the incident population was widely distributed and there was no obvious characteristics. Medication monitoring should be reinforced to reduce the ADR incidence. -
Key words:
- COVID-19 /
- medical observation period /
- TCM /
- ADR
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1. 电离辐射的危害
随着全球经济的高速发展和科技的不断进步，核工业在军事、医疗等领域得到全面发展，但伴随而来的是对从业人员和附近居民造成严重的辐射危害。
辐射是指能量以电磁波或粒子的形式向外传播的现象，可分为电离辐射和非电离辐射。拥有足够高能量而使原子电离的辐射为电离辐射，它包括X射线、α射线、β射线、γ射线等，具有潜在的致癌性。非电离辐射能量较低，不会电离物质而会使物质内粒子运动，包括红外线、紫外线和微波等[1]。
辐射可引起全身性的放射病，几乎所有系统、器官均可发生病理性改变，其中以神经系统、消化系统和造血器官的改变最为明显，会诱发心血管疾病、糖尿病甚至癌突变。辐射对机体的损伤可分为急性和慢性放射性损伤。短时间内接受高剂量的照射，可引起机体的急性损伤，常见于核事故和放射治疗患者。剂量低于1 Gy时少数会出现轻微症状，剂量在1~10 Gy时，会出现造血型急性放射病；剂量超过10 Gy，会出现高致死率[2]。而长期接受超剂量的全身或局部照射，可引起慢性放射病，如皮肤损伤、造血障碍、白细胞减少、生育功能受损等。此外，辐射还能直接导致视力下降、视网膜脱落，诱发孕妇流产、不育、畸胎、儿童发育不足等[3]。
2 抗辐射天然产物的作用机制[4]
抗辐射药物是指在辐射前或后给予药物预防或治疗，可减轻或修复辐射损伤的药物。现有的抗辐射化学合成药物主要包括细胞因子、含硫化合物和激素类药物[5]，因其毒副作用较大而应用受限，近年来天然产物因其毒副作用小、多成分多靶点的独特优势受到广泛的关注。目前认为抗辐射天然产物的作用机制主要有以下4个方面。
2.1 防护DNA损伤
辐射损伤可破坏DNA分子的结构与功能，导致DNA碱基破坏、DNA分子间交联、DNA双链或单链断裂、糖基破坏等。此外，辐射还可导致细胞周期改变以及DNA合成抑制，直接影响细胞增殖。抗辐射天然产物可通过减轻或抑制辐射致细胞周期的缩短，避免或修复DNA损伤而起辐射防护作用。
2.2 清除自由基
人体产生的80%自由基是由水分子组成的。辐射可引起水分子生成强活性的氧化自由基，主要包括·OH、
${\rm{O}}^-_2 $ 、H2O2、·NO等，其中，·OH氧化性最强，可导致组织细胞产生脂质过氧化物[6]。人体由于自由基的产生造成的破坏主要有3个方面：破坏细胞膜；使血清抗蛋白酶失去活性；损伤基因导致细胞变异，如自由基和生物大分子的结合，导致DNA主链断裂或碱基破坏，通过氧化性降解使得多糖链断裂，形成脱氢自由基，破坏细胞膜上的多糖结构[7]。现代研究表明，大多数抗辐射天然产物具有清除多种自由基作用，能降低氧化酶活性，抑制细胞过氧化物的产生。2.3 保护免疫系统
辐射主要损伤骨髓、胸腺和脾脏等免疫器官以及淋巴细胞等。崔玉芳等[8]发现辐射对免疫系统的损伤主要表现为两个特点——早期损伤严重和后期恢复缓慢。在辐射早期脾脏T、B淋巴细胞数量迅速减少，丝裂原反应明显降低，而在受照射1年后，小鼠的免疫组织和外周血淋巴细胞凋亡率与正常水平相比仍较高，小鼠T淋巴细胞免疫功能仍未恢复。促进淋巴细胞增殖，抑制胸腺和脾脏细胞凋亡等是抗辐射损伤的有效途径。
2.4 保护造血系统
造血组织是辐射的敏感组织，机体受到辐射后，造血细胞会出现功能低下甚至死亡现象，其中，造血干细胞、粒系祖细胞、红系祖细胞是辐射攻击的主要靶细胞，外周血细胞的数量随着照射剂量的增加而减少，其形态和功能也会随之发生改变[1]。因此，改善造血微环境，促进白细胞增殖，修复骨髓造血功能等有助于保护造血系统，修复辐射损伤。
3. 抗辐射天然产物
3.1 多糖类化合物
天然多糖包括植物多糖、动物多糖和微生物多糖。它们是一类具有免疫调节、抗肿瘤、抗辐射、抗炎、抗疲劳、抗衰老作用的生物大分子[9]。关于多糖的抗辐射作用的机制尚不清楚，一般认为与多糖的抗氧化，对造血系统的保护，引起免疫系统的效应增强以及诱导产生某些细胞因子等作用有关。
3.1.1 植物多糖
研究表明，大多数植物多糖有较为显著的抗辐射作用，能提高辐射诱导损伤的防护能力，改善辐射诱导的氧化损伤。其辅助保护辐射损伤的作用机制复杂，一般推测与其修复DNA损伤、消除自由基、增强免疫功能等有关[10]。张乃珣等[11]研究发现，酸性黑木耳多糖(AAP)和红松球果多酚的联合使用可以有效地清除体内自由基，降低自由基对体内DNA造成的损伤，显著提高对60Co γ射线诱导氧化损伤的防护能力。此外，白海娜等[12]发现原花青素与黑木耳多糖（AAP-4）同样有协同防护辐射诱导氧化损伤的作用。徐俊杰等[13]研究山药多糖对低强度连续微波辐射致小鼠免疫系统功能损伤的保护作用，发现正常动物组与辐射损伤组相比，不同剂量(200、400、800 mg/kg)的山药多糖可提高巨噬细胞的吞噬指数、T淋巴细胞的增殖刺激指数和血清IgG水平，并降低血清IL-4水平。表明山药多糖能明显改善低强度连续微波辐射对小鼠免疫系统的损害。胡淼等[14]报道，预先给药黑大蒜多糖（150~600 mg/kg）可减轻X射线辐射对小鼠免疫器官和全血白细胞、血小板的影响，提高脾脏的代偿性造血增殖能力，提高抗氧化酶水平，具有较好的辐射防护作用。Zhang等[15]发现大黄多糖(RTP)通过调控Nrf2及其下游蛋白HO-1，显著降低细胞凋亡和炎症因子，从而显著改善辐射诱导的肠道损伤。
3.1.2 动物多糖
国内外学者从动物体内提取出不同种类的多糖，尤其是海洋动物，如虾蟹动物的甲壳质、河蚌多糖、鲍鱼多糖等，具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗辐射等生物活性[16]。
3.1.3 微生物多糖
研究发现微生物中，尤其生活在高压、高辐射环境中的藻类，其多糖有着较为特殊的结构与生理特性，大多有较好的抗辐射效果。Kim等[17]在探讨低分子量岩藻多糖（LMF）对中波紫外线诱导的光老化的保护作用时发现，持续15周的中高剂量（2.0、1.0 mg/cm2）LMF治疗可对受到中波紫外线照射的小鼠光老化起到明显的保护作用，可抑制皱纹形成，皮肤水肿以及中性粒细胞在光老化病灶上的聚集。杨凯业等[18]报道称铁皮石斛多糖、褐藻多糖、灵芝多糖、竹荪多糖在50 mg/L的质量浓度下的复合作用可抑制紫外线辐射诱导的皮肤细胞光老化作用。
3.2 多酚类化合物
植物多酚是广泛存在于植物体内的一类次生代谢产物，包括黄酮类、花色苷类和酚酸类。研究表明，多酚类化合物含有多个酚羟基，具有显著的清除自由基能力，能减轻自由基对机体的伤害，从而起到辐射防护作用[19]。
Lekmine[20]等评价用阿尔及利亚南部特有植物Astragalus gombiformis Pomel地上部分制备的丁醇提取物的药理活性，采用防晒系数(SPF)等评价Astragalus gombiformis Pomel的光保护作用和抗氧化能力，结果表明提取物（SPF=37.78±0.85，SPF值>30的皮肤保护产品被认为是有效的紫外线辐射过滤器）具有良好的紫外线吸收能力，推测主要与其中的黄酮类和酚酸类化合物（主要为水飞蓟素、迷迭香酸、槲皮苷和山柰酚）的紫外吸收能力和抗氧化防御能力有关，具有潜在的辐射防护能力。
3.2.1 黄酮类化合物
黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。黄酮类化合物是一类从中草药中提取的天然产物，被认为是一种有效的抗氧化剂，可以调控炎症介质的调节酶或转录因子，通过与DNA的相互作用影响氧化应激，增强基因组稳定，具有神经保护和辐射保护作用[21]。
金银花素(5,7-二羟基黄酮)是从蜂胶、蜂蜜和几种植物中提取的一种黄酮类化合物。Mansour等[22]发现给药金银花素(50 mg/kg）可提高受5 Gy红外线照射雄性Wister大鼠大脑中丙二醛(MDA)水平和半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活性，这提示金银花素具有辐射致脑损伤的神经保护作用。Kale等[23]通过组织病理评估，显示槲皮素可显著减少辐射诱导的神经元变性和炎症浸润，揭示了槲皮素对辐射致脑损伤的神经保护作用。
Li等[24]证实芹菜素（4′,5,7-三羟基黄酮）能够一定程度上修复UVB诱导的人表皮角质形成细胞(HEKs)的毛细血管扩张性共济失调的异常突变，从而抑制HEKs细胞凋亡和坏死，表明芹菜素对中波紫外线损伤的HEKs具有新型的保护作用。Prasad等[25]报道水飞蓟宾（silibinin）可以防止中波紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体的形成，通过增加抑癌基因p53水平进而促进DNA修复和（或）启动受损细胞的凋亡。
曲克芦丁（TRX）是一种黄酮类化合物，广泛存在于茶叶、咖啡、谷类食品、各种水果和蔬菜中，具有抗辐射作用，Panat[26]对其清除自由基的能力和抗细胞凋亡活性进行了系统的研究。TRX能清除超氧物、NO和其他模型稳定的自由基，从而保护受辐照的细胞。
有些英国科学家研究发现，每天喝两杯绿茶、吃一个橘子，就可以帮助“电脑族”们抵御计算机辐射[27]。而儿茶素类化合物作为茶叶中的主要功能成分，具有显著的抗辐射作用。茶树中儿茶素类化合物主要包括，儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯及表没食子儿茶素没食子酸酯8种单体。其中，表没食子儿茶素没食子酸酯生理活性较为突出，具有抗氧化性和抗细胞凋亡活性，可预防不同刺激对组织的损伤。Korystova等[28]研究发现在对辐射诱导的大鼠主动脉损伤的预防作用中，发现红茶比绿茶更加有效，即使浓度低于1 g/100 ml的红茶也能够有效预防红外线对主动脉造成的损伤。红茶中的儿茶素含量明显低于绿茶，但两种茶中的黄酮醇含量几乎相等。儿茶素、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯可增加大鼠主动脉的氧化应激，而黄酮醇可降低辐射诱导的氧化应激。因此，红茶药效的提高是由于儿茶素含量的降低使黄酮醇的正向调节作用更大程度地得到发挥所致。
3.2.2 酚酸类化合物
酚酸类化合物系指具有多羟基的芳香羧酸类化合物，主要以糖、酯以及有机酸的形式存在于植物中，现代研究表明酚酸类化合物能够清除体内多种自由基，具有良好的抗氧化活性和潜在的辐射防护作用。
Milton等[29]报道，鱼腥草细胞培养物的甲醇提取物因细胞产生酚类次生代谢物而具有潜在的光保护作用，结果显示鱼腥草细胞的甲醇提取物(310～2500 g/ml)能够显著提高受紫外线照射的3T3-Swiss白化成纤维细胞活力。提取物的LC-MS化学分析表明，其总酚和总酚酸含量（主要为没食子酸和毛蕊花苷）较高，具有特征的紫外吸收峰(第一和第二波段的峰值分别为294和330 nm)，能够抵消紫外线对皮肤的有害影响。
Abozaid等[30]报道肉桂酸纳米颗粒可作为一种辐射诱导胰腺炎的氧化还原信号通路的调节剂，首先用I-精氨酸和γ射线诱导大鼠患急性胰腺炎，口服肉桂酸纳米颗粒(CA-NPs)后，急性胰腺炎的严重程度及血清淀粉酶和脂肪酶水平均降低。同时，胰腺组织的MDA水平显著降低，谷胱甘肽的消耗显著恢复，caspase-3水平降低，可明显改善胰腺组织损伤或凋亡。因此，肉桂酸纳米颗粒对辐射诱导的急性胰腺炎具有较好的治疗潜力。Liu等[31]研究发现姜黄素（Cur）对长波紫外线辐射诱导的人皮肤成纤维细胞（HDFs）光老化具有一定的保护作用。Zhang等[32]发现白藜芦醇通过激活Sirtuin1 (Sirt1，组蛋白去乙酰化酶家族成员之一，可减轻炎症损伤)减轻辐射诱导的小鼠肠道损伤。周瑞芳等[33]研究表明，丹酚酸B可减轻γ射线辐射诱导的造血系统损伤和骨髓细胞的DNA及蛋白质的减少，恢复小鼠免疫系统的辐射损伤，具有显著的抗γ射线辐射作用。
3.2.3 花色苷
花色苷是花青素和糖以糖苷键结合而成的一种化合物，广泛存在于植物的花、果实、茎、叶和根器官的细胞液中，起到保护植物抗氧化的作用。其抗氧化和消除自由基能力可防护不同射线辐射，能够发挥独特的生理效应。
Fernandes等[34]发现花色苷家族成员（矢车菊色苷、锦葵色苷及其衍生色素）具有促进皮肤维持健康的活性，研究表明大部分化合物能够抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单孢菌菌株的生长繁殖，减少HEKs和HDF活性氧的产生，抑制皮肤降解酶的活性且无细胞毒性作用，具有一定的紫外线过滤作用。
Targhi等[35]研究黑桑花色苷对大鼠肝组织和骨髓细胞的辐射防护作用，以 60Co γ射线远距放射（3 Gy和6 Gy）建立大鼠辐射损伤模型，随后腹腔注射200 mg/kg的黑桑花色苷，结果显示黑桑花色苷可降低大鼠肝脏MDA和SOD的水平，降低γ射线照射对大鼠骨髓细胞和肝脏的遗传毒性和细胞毒性，有潜在的辐射保护作用。
3.3 皂苷类化合物
皂苷（saponin）类化合物是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，存在于人参、桔梗、刺五加等许多中草药中，在增强免疫、抗肿瘤、抗炎等方面具有显著的生物活性。研究表明人参皂苷的抗辐射机制与清除自由基、抗氧化活性，与其对心血管系统、免疫系统的保护作用以及对细胞凋亡的抑制作用有关[36]。
Wen[37]等研究黄芪甲苷对中波紫外线诱导的大鼠真皮成纤维细胞早衰的抗光老化作用，结果显示黄芪甲苷不仅能通过激活细胞外调解蛋白激酶ERK和丝裂原活化蛋白激酶p38信号抑制中波紫外线诱导的胶原-I的降解，还通过激活细胞自噬增加胶原-I的积累，从而保护中波紫外线诱导的光老化细胞，表明黄芪甲苷在抗光老化治疗中的潜在优势。
Wang等[38]分析柴胡皂苷-d (SSd)对肝癌细胞自噬活性和放射敏感性的影响，SSd通过抑制mTOR磷酸化促进肝癌细胞自噬，增加辐射诱导的肝癌细胞凋亡并且抑制肝癌细胞的增殖，为肝癌的放射增敏治疗提供了一种可能的途径。
Kim等[39]研究知母皂苷A-III（TA-III）对中波紫外线诱导的HEKs和HDF侵袭效应的保护作用时发现，TA-III在非细胞毒性剂量下（50 nmol/L）以剂量依赖的方式抑制中波紫外线诱导的环氧合酶-2（COX-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）转录和蛋白表达水平，降低中波紫外线诱导的原代皮肤细胞的侵袭，组织肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和COX-2在HEKs中的过度表达，表明其具有光保护剂的开发潜力。
3.4 其他
除了上述多糖类、多酚类以及皂苷类化合物，天然产物中的许多其他化合物同样具有良好的辐射防护作用，包括维生素类、蛋白类、无机成分、稀有元素等。
Rostami等[40]研究发现预先摄入硒和维生素E能够对X射线辐射引起的遗传损害起到一定的防护作用。段一凡等[41]报道茶叶籽不饱和脂肪酸对中波紫外线诱导的HEKs损伤具有保护作用。Jaisin等[42]研究发现胡椒碱（10～40 µmol/L）预处理可抑制中波紫外线诱导的炎症信号通路，减弱HEKs的细胞毒性并且抑制其凋亡。这提示胡椒碱的抗炎作用能保护HEKs免受中波紫外线辐射的损伤，可作为一种紫外线辐射诱导皮肤炎症的有效治疗手段。
4. 结语
近年来，国内外越来越重视辐射损伤的防护，抗辐射药物的寻找也变得十分紧迫。而与传统的化学合成药物相比，天然来源的药物具有活性高、选择性强、毒副作用小等优点，作为抗辐射药物有着广阔的开发前景。但是抗辐射天然产物的筛选方法耗时耗力，因此建立高通量、高专属性的抗辐射天然产物筛选方法意义重大。此外，对已有的天然产物进行结构改造，以期获得抗辐射活性更高或毒副作用更小的衍生物以及提高抗辐射天然产物的提取纯化效率等皆是未来抗辐射天然产物研究的重点和难点。
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表 1 治疗新冠肺炎中成药致ADR报道统计
中成药名称 文献篇数 例次（男/女） 既往过敏史[例（%）] 藿香正气胶囊 2 3（2/1） 0 藿香正气丸 4 4（2/2） 0 藿香正气水 48 56（32/24） 9（16） 藿香正气口服液 0 0 0 金花清感颗粒 0 0 0 连花清瘟胶囊 5 5（3/2） 0 连花清瘟颗粒 0 0 0 疏风解毒胶囊 2 2（0/2） 1（50） 疏风解毒颗粒 0 0 0 
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表 2 治疗新冠肺炎中成药发生ADR的年龄分布
年龄（岁） 藿香正气
胶囊藿香
正气丸藿香
正气水连花清瘟
胶囊疏风解毒
胶囊<1 0 0 4 0 0 1~10 1 0 3 0 0 11~20 1 0 7 0 0 21~30 0 0 12 1 0 31~40 0 2 11 1 1 41~50 1 1 4 1 0 51~60 0 1 5 2 0 61~70 0 0 5 0 0 71~80 0 0 2 0 0 >80 0 0 1 0 1
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表 3 中成药致ADR的不同发生时间及例次
中成药名称 ADR发生时间 <1 h 1 h~1 d 2~7 d >7 d 藿香正气胶囊 1 1 1 0 藿香正气丸 1 3 0 0 藿香正气水 44 11 0 1 连花清瘟胶囊 1 1 3 0 疏风解毒胶囊 0 1 1 0
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表 4 中成药ADR累及系统/器官的例次及构成比[例（%）]
中成药名称 皮肤及附件系统 神经系统 心血管系统 全身系统 消化系统 视觉系统 呼吸系统 藿香正气胶囊 2（67） 0 1（33） 2（67） 0 0 0 藿香正气丸 2（50） 0 0 2（50） 2（50） 1（25） 0 藿香正气水 31（55） 21（38） 38（68） 22（39） 19（34） 6（11） 25（45） 连花清瘟胶囊 5（100） 0 1（20） 2（40） 0 0 1（20） 疏风解毒胶囊 1（50） 1（50） 2（100） 1（50） 0 1（50） 0
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表 5 发生ADR病例的给药剂量及合并用药情况
中成药名称 用药剂量与占比（%） 合并用药与占比（%） 藿香正气胶囊 2粒（67）、1粒（33） 无(100) 藿香正气丸 1丸（50）、300丸（25）、未报道（25） 陈夏六君丸、甘和茶（25）、无（75） 藿香正气水 10 ml（59）、20 ml（13）、5 ml（9）、3 ml（5）、
2.5 ml（4）、未报道（4）、2 ml（2）、120 ml/d（2）、200~300 ml/d（2）、洗浴（2）头孢类（14）、甲硝唑（4）、呋喃唑酮（2）、黄连素、颠茄片（2）、肠炎宁、维生素B1（2）、无（77） 连花清瘟胶囊 4粒（100） 风寒感冒颗粒（20）、藿香正气滴丸（20）、头孢类（20）、无（40） 疏风解毒胶囊 4粒（100） 复方氨酚烷胺胶囊（50）、氢化泼尼松、布地奈德混悬液、异丙托溴铵、头孢唑肟、左氧氟沙星、多索茶碱、氨溴索（50）
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表 6 ADR患者治疗用药和转归情况
中成药名称 治疗用药与占比（%） 转归时间与占比（%） 藿香正气胶囊 抗组胺药类（67）、激素类（33） 1 h~1 d（33）、>3 d（33）、未说明（33） 藿香正气丸 胃肠动力药（25）、止吐药（25）、维生素（50）、抗组胺类（25）、葡萄糖（50）、保肝药（25） <1 h（25）、1 d~3 d（50）、>3 d（25） 藿香正气水 激素类（64）、维生素（45）、抗组胺类（43）、吸氧（38）、肾上腺素能类（21） <1 h（52）、1 h~1 d（25）、1~3 d（11）、
>3 d（7）、未说明（5）连花清瘟胶囊 抗组胺类（100）、激素类（80）、维生素（20）、吸氧（20） <1 h（40）、1 h~1 d（20）、1~3 d（40） 疏风解毒胶囊 抗组胺类（50）、激素类（50）、降血压药（50） <1 h（50）、>3 d（50）
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