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头癣、体癣、手癣等皮肤病多由浅部真菌感染引起，发病率高，可达全部皮肤病的25%左右。常用的市售制剂存在多个问题，首先，药效不全面。浅部真菌感染常合并有细菌感染[1-2]，因此单纯给予抗真菌药物无法根治疾病。其次，耐药性。市售复方酮康唑乳膏虽然结合了抗真菌和抗细菌药物，但选用的硫酸新霉素易导致细菌产生耐药性。最后，皮肤安全性。为产生抗过敏作用，市售复方酮康唑乳膏中添加了丙酸氯倍他索，但易导致皮肤烧灼感、瘙痒刺痛和皮肤萎缩，长期大面积用药可导致高血糖、尿糖等不良反应[3]。对此，前期研究制备并优化了新型复方酮康唑软膏，含有酮康唑、莫匹罗星和糠酸莫米松[4]。其中，莫匹罗星是新型抗菌药物，通过结合细菌异亮氨酸转RNA合成酶，阻断异亮氨酸的供给，导致细菌死亡，具有广谱、高效、不易发生过敏、不易发生交叉耐药和多重耐药等优势[5-6]。糠酸莫米松属于强效糖皮质激素，皮肤不良反应极为少见。
在此基础上，本课题重点研究自制的复方酮康唑软膏的体外抑菌作用，并对其皮肤刺激性和变态反应进行考察，从而证明自制制剂的有效性和安全性，并说明选择3种药物的合理性。
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生物安全柜（HFsafe1200型，上海力申科学仪器有限公司）；隔水式恒温培养箱（303-6B型，南通科学仪器厂）；霉菌培养箱（MJ-160型，上海跃进医疗器械厂）；LDZX-40KBS立式压力蒸汽灭菌器（上海申安医疗器械厂）。
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自制复方酮康唑软膏（第九〇〇医院药学科制备，含酮康唑，莫匹罗星，糠酸莫米松，批号20171220）；复方酮康唑乳膏（含酮康唑，丙酸氯倍他索，硫酸新霉素，批号1408028，上海宝龙药业有限公司）；莫匹罗星软膏（含莫匹罗星，批号20161006，人福医药有限公司）；酮康唑乳膏（含酮康唑，批号150302，福建太平洋制药有限公司）。
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红色毛癣菌CMCC(F)T1a、须癣毛癣菌CMCC(F)T5a、断发毛癣菌CMCC(F)T4b、犬小孢子菌CMCC(F)M3d、石膏样小孢子菌CMCC(F)M2c、裴氏着色真菌CMCC(F)M2c，均购自中国医学科学院皮肤病研究所。
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参考前期研究制备软膏[4]，酮康唑、莫匹罗星和糠酸莫米松的含量依次为2%、2%和0.1%。同时，制备缺酮康唑的阴性对照软膏、缺莫匹罗星的阴性对照软膏分别用于抗真菌试验、抗细菌试验。
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取直径9 cm的培养皿，加入20 ml培养液，制成培养基平板。细菌用营养琼脂培养基，37 ℃培养1~3 d；真菌用沙堡弱培养基，28 ℃培养5~7 d。菌落形成后，挑取一定量的菌落，加入1 ml灭菌蒸馏水，充分混合均匀。采用紫外分光光度计调整菌悬液浊度为0.5，相当于5×10 CFU/ml。用无菌棉签蘸取菌悬液，均匀涂布于实验用培养基平皿表面。
采用定性滤纸制成直径7 mm的圆形纸片、经灭菌，尔后分别浸入空白软膏（不含药）、自制复方酮康唑软膏、以及市售的复方酮康唑乳膏、酮康唑乳膏和莫匹罗星软膏的甲醇溶液中，待药液完全浸润纸片后，取出纸片放置于已涂布菌悬液的培养基表面。细菌置隔水式恒温培养箱37 ℃培养3 d，真菌置霉菌培养箱28 ℃培养7 d。观察各药敏纸片周围抑菌圈，并测定其直径值（长径与短径的平均值, mm），每株菌同时做3个平板。
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实验计量数据用平均值±标准差（
${{\overline x}}\pm s$ ）表示，采用SPSS 19.0统计软件对数据进行单因素方差分析（两两间比较用LSD法），以P<0.05表示有统计学差异[7-9]。 -
实验结果表明，莫匹罗星软膏和空白软膏的纸片均被真菌包围，而其余3种制剂的纸片均产生了明显的抑菌圈。自制软膏、市售的酮康唑乳膏和复方酮康唑乳膏的抑菌圈直径相当（P>0.05），对不同真菌的抑菌圈直径大小为：断发毛癣菌>石膏样小孢子菌>裴氏着色真菌>须癣毛癣菌>犬小孢子菌>红色毛癣菌。由此可知，各制剂的抑菌圈直径大小顺序为：自制复方酮康唑软膏=复方酮康唑乳膏=酮康唑乳膏>莫匹罗星软膏=阴性对照软膏。提示自制复方酮康唑软膏对真菌的抑菌活性与市售单成分酮康唑乳膏、复方成分的复方酮康唑乳膏相当，结果见表1。
表 1 自制与市售制剂对几种皮肤真菌抑菌试验结果（抑菌圈直径/mm）
真菌 自制制剂复方酮康唑软膏 市售制剂 缺酮康唑阴性对照软膏 酮康唑乳膏 复方酮康唑乳膏 莫匹罗星软膏 须癣毛癣菌 32.14±0.74 32.34±0.42 32.55±0.38 7.00±0.00 7.00±0.00 红色毛癣菌 17.15±0.15 17.11±0.18 16.99±0.03 7.00±0.00 7.00±0.00 断发毛癣菌 48.02±0.04 48.23±0.17 48.16±0.14 7.00±0.00 7.00±0.00 犬小孢子菌 30.06±0.05 30.03±0.06 29.97±0.19 7.00±0.00 7.00±0.00 石膏样小孢子菌 38.10±0.07 38.05±0.15 38.08±0.09 7.00±0.00 7.00±0.00 裴氏着色真菌 34.07±0.35 33.84±0.57 34.04±0.10 7.00±0.00 7.00±0.00 -
在2种细菌的培养皿中，各组对铜绿假单胞菌均未产生抑菌圈；对金黄色葡萄球菌，空白软膏和市售的酮康唑乳膏未产生抑菌圈，其余制剂产生了明显的抑菌圈。自制软膏与市售莫匹罗星软膏的抑菌圈直径均为20 mm左右（P>0.05），且均显著大于复方酮康唑乳膏（P<0.01）。由此可知，各制剂的抑菌圈直径大小顺序为：自制酮康唑软膏=莫匹罗星软膏>复方酮康唑乳膏>酮康唑乳膏=阴性对照组软膏，结果见表2。
表 2 自制与市售制剂对两种细菌的抑菌试验结果（抑菌圈直径/mm）
细菌 自制制剂复方酮康唑软膏 市售制剂 缺莫匹罗星阴性对照软膏 酮康唑乳膏 复方酮康唑乳膏 莫匹罗星软膏 金黄色葡萄球菌 20.76±0.14 7.02±0.01 13.19±0.08 20.74±0.09 7.01±0.01 铜绿假单胞菌 7.00±0.00 7.01±0.02 7.01±0.01 7.00±0.01 7.01±0.01 -
取雌雄各半的健康家兔4只，于试验前24 h，在家兔背部脊柱两侧对称划定左、右各3 cm×3 cm的相同区域。用电剪刀剔除兔毛后，用硫化钠溶液进行脱毛处理，并于脱毛24 h后，检查去毛处皮肤是否损伤，排除损伤皮肤。采用同体左右侧自身对比法，设给药组（自制复方酮康唑软膏）与对照组（空白软膏）。家兔背部左侧皮肤涂布空白软膏，右侧皮肤涂布0.5 g复方酮康唑软膏，然后用一层玻璃纸和二层纱布覆盖，再用胶布和绷带加以固定。
采用封闭实验，贴敷时间为4 h。实验结束后除去受试药品并用温水清洁给药部位，在自然光线下观察皮肤反应。于清洗后的1、24、48、72 h观察涂抹部位皮肤反应，按表3进行皮肤刺激反应评分，并计算受试动物积分的平均值，按表4判断皮肤刺激强度。
表 3 皮肤刺激反应评分
皮肤反应 具体表现 分值 红斑和
焦痂无 0 非常轻的红斑，勉强可见 1 明显的红斑 2 中度至重度的红斑 3 重度红斑（鲜红色）至轻度焦痂形成（深层损伤） 4 水肿 无 0 非常轻度的水肿，勉强可见 1 轻度水肿（边缘清晰） 2 中度水肿（皮肤隆起约1 mm） 3 重度水肿（皮肤隆起大于1 mm，超过涂抹区域） 4 表 4 皮肤刺激强度分级
积分均值 强度 0～<0.5 无刺激性 0.5～<2.0 轻刺激性 2.0～<6.0 中刺激性 6.0～8.0 强刺激性 观察发现，实验组仅有1只家兔出现勉强可见的轻微红斑，其余均未出现红斑、充血、水肿等刺激症状。根据表3评分，对照组皮肤刺激反应平均积分值为0，而实验组的分值小于0.5（表5），根据表4可认为复方酮康唑软膏单次给药对皮肤无刺激性。
表 5 自制复方酮康唑软膏皮肤单次刺激性试验评分结果
时间 (h) 对照组 实验组 No.1 No.2 No.3 No.4 总积分 平均分 No.1 No.2 No.3 No.4 总积分 平均分 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 24 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0.25 48 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0.25 72 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0.25 -
多次刺激性试验中家兔的处理方法和初次给药方法与“2.3.1”项下相同，不同的是，对照组和给药组每天涂抹1次，给药时间持续涂抹14 d。从第2天开始，每次涂抹前修剪毛，用温水清除残留受试物1 h后观察，按表3评分。最后按公式每天每只动物平均积分=红斑和水肿积分总和/（受试动物×14），计算平均积分，以表4判断皮肤刺激强度分级。
多次给药后定期观察发现，对照组的家兔在各时间均未出现红斑、充血和水肿等皮肤刺激。实验组有2只家兔在8、12、13和14 d时出现极轻微的红斑，平均分值为0.25，在其余时间所有家兔无红斑、充血等刺激症状（表6），根据表4可认为复方酮康唑软膏多次给药对皮肤无刺激性。
表 6 自制复方酮康唑软膏皮肤多次刺激性试验评分结果
时间(d) 左侧 右侧 No.1 No.2 No.3 No.4 总积分 平均分 No.1 No.2 No.3 No.4 总积分 平均分 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0.25 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0.25 13 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0.25 14 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0.25 -
采用豚鼠为试验动物，试验前约24 h，将豚鼠背部左侧2 cm×2 cm区域的毛剔短后，用硫化钠溶液进行脱毛处理。脱毛后24 h，检查去毛处皮肤是否损伤，有损伤的皮肤不宜进行试验。
试验分为2个阶段，首先在诱导接触阶段，将约0.5 g样品涂于豚鼠皮肤上，用一层玻璃纸和二层纱布覆盖，再以胶布封闭固定6 h；第7天和14天同法重复一次。在激发接触阶段，于末次诱导接触后14~28 d，将约0.2 g的样品涂于豚鼠背部右侧2 cm×2 cm去毛区（接触前24 h脱毛），然后用一层玻璃纸和二层纱布覆盖，再以无刺激胶布固定6 h。激发接触后24 h和48 h观察皮肤反应，按表3评分，当受试组动物出现皮肤反应积分≥2时，认为该动物出现皮肤变态反应(阳性)，按表7判定受试物的致敏强度。
表 7 致敏强度分级
致敏率（%） 分级 过敏反应强度 0~8 Ⅰ 弱致敏 9~28 Ⅱ 轻度致敏 29~64 Ⅲ 中度致敏 65~80 Ⅳ 强致敏 81~100 Ⅴ 极强致敏 将豚鼠随机分为3组，实验组和阳性对照组均含20只豚鼠，阴性对照组含10只豚鼠。实验组采用上述的复方酮康唑软膏，阳性对照组和阴性对照组的处理方法与实验组基本相同，但阳性对照组采用2,4-二硝基氯代苯为样品，而阴性对照组在诱导接触时不给予任何样品，在激发接触时给予自制复方酮康唑软膏。实验结果如表8所示，自制复方酮康唑软膏致敏率为0，无皮肤变态反应。
表 8 自制复方酮康唑软膏对豚鼠皮肤变态反应试验结果
组别 动物数（只） 观察时间(h) 皮肤反应强度评分 阳性动物数（只） 致敏率(%) 0 1 2 3 4 阴性对照 10 24 10 0 0 0 0 0 0 48 10 0 0 0 0 0 0 给药组 20 24 20 0 0 0 0 0 0 48 20 0 0 0 0 0 0 阳性对照 20 24 3 3 11 3 0 14 70 48 2 4 13 1 0 14 70 -
在单次、多次刺激性试验和皮肤变态反应试验之后，将试验动物处死，并取左右侧皮肤，经4%多聚甲醛固定、脱水、透明、浸蜡、包埋及切片后，进行HE染色，最后在倒置相差显微镜下观察皮肤。如图1、2、3所示，在单次、多次刺激性试验和皮肤变态反应试验中，给予自制软膏后，皮肤的各层结构完整，与对照组的正常皮肤组织基本一致。
图 1 单次刺激性实验兔子表皮HE染色（×100）
图 2 多次刺激性实验兔子表皮HE染色（×200）
图 3 皮肤变态反应实验豚鼠表皮HE染色（×100）
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浅部真菌病主要由毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属引起[13-14]，其中红色毛癣菌和须癣毛癣菌是手、足癣中最常见的真菌，70%以上的病例中均可检出[15]，本研究中抗真菌实验选择的菌种均为皮肤癣菌病的最常见的致病菌。酮康唑是抑制真菌的常用药物，本实验显示，自制软膏抗真菌活性与市售制剂相当，特别是在断发毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样小孢子菌方面表现出较强的杀菌活性。
在抗细菌方面，常见浅表局限性皮肤及软组织感染，其引起的病原菌相对简单和明确，主要是金葡菌和化脓性链球菌[16]。限于实验室条件，本实验仅选取现有的金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌两种细菌为试验菌种。实验显示，铜绿假单胞菌不在莫匹罗星抗菌谱中；而含有莫匹罗星的自制软膏在抗金黄色葡萄球菌活性上大大优于市售酮康唑类产品，说明莫匹罗星是本处方较为理想的选择。
浅部真菌感染经治疗后极易复发的重要原因之一是合并细菌感染。有报道称将市售的复方酮康唑乳膏与莫匹罗星软膏交替使用，可对真菌性皮肤溃疡患者有更好的治疗作用[17]。本研究表明自制复方酮康唑软膏兼具显著的抗真菌和细菌作用，优于多数市售制剂，且单次给药和多次给药的刺激性试验和皮肤变态反应试验表明，自制软膏具有良好的安全性。
自制复方酮康唑软膏的药物组成为浅部真菌感染提供了一种更加简便、有效的治疗手段。综合药效结果和安全性结果，自制软膏有望成为在皮肤浅部真菌感染疾病中，替代市售制剂成为更加优越的选择。
Study on pharmacodynamics and safety of self-made compound ketoconazole ointment
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摘要:
目的 评价自制复方酮康唑软膏的药效学和安全性。 方法 采用纸片扩散法，选取6种真菌和2种细菌，考察自制软膏及3种市售制剂对抑菌圈直径的影响。另外，采用单次和多次给药的皮肤刺激性，及皮肤变态反应，评价自制软膏的安全性。 结果 自制软膏与含酮康唑的市售制剂类似，均对6种真菌产生了显著的抑菌圈。对铜绿假单胞菌，各制剂均未产生抑菌圈；对金黄色葡萄球菌，自制软膏与市售莫匹罗星软膏的抑菌圈相似，且显著大于其他市售制剂。给予自制软膏后，皮肤刺激反应评分均小于0.5，致敏率为0，组织结构与正常皮肤无差异。 结论 自制的复方酮康唑软膏的抑菌性能优于多数市售制剂，且具有良好的皮肤安全性，有望用于皮肤浅部真菌感染的治疗。 Abstract:Objective To evaluate the pharmacodynamics and safety of the self-made compound ketoconazole ointment. Methods Using the disk diffusion test, 6 kinds of fungi and 2 kinds of bacteria were selected to investigate the effect of the self-made ointment and 3 commercial products on the diameter of the bacteriostatic circle. In addition, the skin irritation and skin allergies of the single and multiple applications were used to evaluate the safety of the self-made ointment. Results The self-made ointment was similar to the commercial products containing ketoconazole. They all showed remarkable bacteriostatic circle against the 6 kinds of fungi. For pseudomonas aeruginosa, none of the preparations contributed to visible bacteriostatic circle. For staphylococcus aureus, the bacteriostatic circle of the self-made ointment was similar to that of commercial mupirocin ointment and was significantly larger than other commercial products. After the treatment with the self-made ointment, the score of the skin irritation was below 0.5 and the sensitization rate was 0. There was no difference in tissue structure between treated and normal skin. Conclusion The self-made compound ketoconazole ointment has better safety and better antibacterial property than the commercial products. It is expected to be used for the treatment of superficial skin fugle infections. -
Key words:
- ketoconazole /
- mupirocin /
- mometasone furoate /
- ointment /
- antibacterial property /
- safety
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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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表 1 自制与市售制剂对几种皮肤真菌抑菌试验结果（抑菌圈直径/mm）
真菌 自制制剂复方酮康唑软膏 市售制剂 缺酮康唑阴性对照软膏 酮康唑乳膏 复方酮康唑乳膏 莫匹罗星软膏 须癣毛癣菌 32.14±0.74 32.34±0.42 32.55±0.38 7.00±0.00 7.00±0.00 红色毛癣菌 17.15±0.15 17.11±0.18 16.99±0.03 7.00±0.00 7.00±0.00 断发毛癣菌 48.02±0.04 48.23±0.17 48.16±0.14 7.00±0.00 7.00±0.00 犬小孢子菌 30.06±0.05 30.03±0.06 29.97±0.19 7.00±0.00 7.00±0.00 石膏样小孢子菌 38.10±0.07 38.05±0.15 38.08±0.09 7.00±0.00 7.00±0.00 裴氏着色真菌 34.07±0.35 33.84±0.57 34.04±0.10 7.00±0.00 7.00±0.00 
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表 2 自制与市售制剂对两种细菌的抑菌试验结果（抑菌圈直径/mm）
细菌 自制制剂复方酮康唑软膏 市售制剂 缺莫匹罗星阴性对照软膏 酮康唑乳膏 复方酮康唑乳膏 莫匹罗星软膏 金黄色葡萄球菌 20.76±0.14 7.02±0.01 13.19±0.08 20.74±0.09 7.01±0.01 铜绿假单胞菌 7.00±0.00 7.01±0.02 7.01±0.01 7.00±0.01 7.01±0.01
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表 3 皮肤刺激反应评分
皮肤反应 具体表现 分值 红斑和
焦痂无 0 非常轻的红斑，勉强可见 1 明显的红斑 2 中度至重度的红斑 3 重度红斑（鲜红色）至轻度焦痂形成（深层损伤） 4 水肿 无 0 非常轻度的水肿，勉强可见 1 轻度水肿（边缘清晰） 2 中度水肿（皮肤隆起约1 mm） 3 重度水肿（皮肤隆起大于1 mm，超过涂抹区域） 4
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表 5 自制复方酮康唑软膏皮肤单次刺激性试验评分结果
时间 (h) 对照组 实验组 No.1 No.2 No.3 No.4 总积分 平均分 No.1 No.2 No.3 No.4 总积分 平均分 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 24 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0.25 48 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0.25 72 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0.25
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表 6 自制复方酮康唑软膏皮肤多次刺激性试验评分结果
时间(d) 左侧 右侧 No.1 No.2 No.3 No.4 总积分 平均分 No.1 No.2 No.3 No.4 总积分 平均分 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0.25 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0.25 13 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0.25 14 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0.25
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表 8 自制复方酮康唑软膏对豚鼠皮肤变态反应试验结果
组别 动物数（只） 观察时间(h) 皮肤反应强度评分 阳性动物数（只） 致敏率(%) 0 1 2 3 4 阴性对照 10 24 10 0 0 0 0 0 0 48 10 0 0 0 0 0 0 给药组 20 24 20 0 0 0 0 0 0 48 20 0 0 0 0 0 0 阳性对照 20 24 3 3 11 3 0 14 70 48 2 4 13 1 0 14 70
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