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花椒（Zanthoxyli Pericarpium）是芸香科植物青椒Zanthoxylum schinifolium Sieb. et Zucc.或花椒Zanthoxylum bungeanum Maxim.的干燥成熟果皮，性味辛而温，具有温中止痛，杀虫止痒的功效，主治脘腹冷痛、呕吐泄泻、虫积腹痛[1]。生物碱是花椒属植物中普遍含有的一类重要植物次生代谢产物，具有镇痛、抗肿瘤、抑菌和消炎等作用[2-8]。研究表明，花椒生物碱可以通过多个靶点和信号通路发挥抗炎作用，是一种非常有潜力的天然抗炎物质。针对花椒生物碱开展研究，能够为开发新型抗炎药物提供了重要的先导化合物和理论依据[9-13]。
温敏水凝胶是一种智能的高分子材料，由三维聚合物网络构成，具有温敏性、可注射性、生物相容性、包封与可控释放的特点。温敏水凝胶在药物递送系统中优势显著，其常温下为流动溶胶便于注射，在体内体温触发下则转变为凝胶，实现药物原位包封，作为药物储库，能控制药物通过扩散和凝胶降解缓慢释放，显著提高局部药物浓度和疗效，同时减少毒副作用，尤其适用于肿瘤治疗和损伤修复等局部病灶给药[14-16]。大分子材料泊洛沙姆407（poloxamer 407，P407）和泊洛沙姆188（poloxamer 188，P188）具有水溶性好、毒性低、生物安全性好的特点，是目前理想可靠的医用合成温敏水凝胶基质材料，其在生物医学领域和药物递送领域得到了广泛应用[17-18]。
本研究以花椒生物碱作为模型药物，采用P407和P188作为温敏水凝胶基质，通过处方优化开发其新型制剂，制备了具有适宜相变温度的花椒生物碱温敏水凝胶，并对其体外释药效果及理化性能进行初步研究，以期为花椒生物碱的物质基础研究和进一步的综合开发利用提供科学依据。
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花椒药材（批号：20220705-2，购于陕西省渭南韩城市），经海军军医大学张成中副教授鉴定为芸香科花椒属红花椒（Zanthoxylum bungeanum Maxim）的干燥果皮。
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安捷伦Cary-100紫外-可见分光光度计（安捷伦科技有限公司）；布鲁克Tensor Ⅱ红外光谱仪（布鲁克科技有限公司）；ZEM20扫描电子显微镜（安徽泽攸科技有限公司）；RE-2000E旋转蒸发器（上海东玺制冷仪器设备有限公司）；DZF-
6050 型真空干燥箱（巩义市予华仪器有限责任公司）；XS205DU电子分析天平（梅特勒托利多科技公司）。95%乙醇（分析纯，上海泰坦科技股份有限公司）；二甲基亚砜（分析纯，上海碧云天生物技术有限公司）；泊洛沙姆407（生物试剂，上海泰坦科技股份有限公司）；泊洛沙姆188（生物试剂，北京阿词玛生物科技有限公司）；HP-20型大孔吸附树脂（沧州宝恩吸附材料科技有限公司）。
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将花椒药材粉碎，过40目筛。称取60 g过筛后的花椒粉末置于圆底烧瓶中，按照料液比1∶10的比例加入50%乙醇，进行回流提取，提取3次，每次1 h，提取液抽滤后合并，旋转蒸发浓缩后，置于4℃冰箱，备用[19]。
选用HP-20型大孔吸附树脂，上样液稀释至300 ml，树脂体积为150 ml，树脂柱径高比为1∶7，以每小时600 ml的速率动态吸附，静置1 h，随后使用300 ml 20%乙醇除杂处理，使用750 ml 80%乙醇洗脱，收集洗脱液。50℃旋转浓缩后，转移至蒸发皿中40~50℃加热至浓稠状，40℃真空干燥，研磨得到花椒生物碱有效部位的粉末，收集备用[19]。
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（1）专属性考察
取适量花椒生物碱有效部位粉末、花椒生物碱温敏水凝胶和空白温敏水凝胶溶于50%乙醇，以50%乙醇为空白对照，采用紫外-可见分光光度法进行200~400 nm全波长扫描，在最大吸收峰处进行单点测量，考察水凝胶基质是否干扰其测定。
（2）标准曲线的绘制
精密称取10 mg花椒生物碱有效部位粉末，置于25 ml量瓶中，用50%乙醇定容并摇匀，即得储备液（质量浓度为400 μg/ml），备用。分别精密量取25、112、200、285、375 μl的储备液置于10 ml量瓶中，用50%乙醇定容并摇匀，采用紫外-可见分光光度法，在最大吸收波长处测定吸光度，平行测定3次。以浓度（μg/ml）为横坐标，吸光度A为纵坐标，求得回归方程、相关系数。
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精密称取处方量的P407和P188，加入适量去离子水，在室温下采用磁力搅拌器溶解至溶液澄清。精密称定处方量的生物碱有效部位粉末，用少量DMSO溶解后加入其中。置于4℃冰箱，充分溶胀24 h后，即得透明澄清的花椒生物碱温敏水凝胶。
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采用倾斜西林瓶法[20]测定该温敏水凝胶的胶凝温度。取在4℃冰箱中溶胀好的水凝胶溶液5 ml，置于10 ml西林瓶，将西林瓶置于恒温水浴锅中，从25℃开始缓慢升温，每升高1℃恒温5 min，每隔10 s倾斜45°，观察西林瓶内凝胶溶液的流动情况。待西林瓶中的溶液不随西林瓶倾斜而流动时，将水银温度计插入测量温度，此时的温度即为胶凝温度。
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分别以P407、P188及花椒生物碱的质量浓度为考察因素，胶凝温度为评价指标。每个因素设计3个水平，按照L9（33）设计正交试验，并对实验所得数据进行方差分析，以确定花椒生物碱温敏水凝胶的最佳处方。正交试验的因素及其水平见表1。
表 1 正交试验因素水平表
水平 A因素（g/ml） B因素（g/ml） C因素（μg/ml） 1 0.18 0.010 50 2 0.20 0.015 100 3 0.22 0.020 200 注：A：P407质量浓度；B：P188质量浓度；C：花椒生物碱质量浓度。 由正交试验筛选出花椒生物碱温敏水凝胶的最优处方，并根据该处方平行制备3批花椒生物碱温敏水凝胶。以胶凝温度（即该温敏水凝胶发生构象变化，由液态变为凝胶态时的温度）为考察指标，考察该处方的工艺稳定性。
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在室温下和34℃时，分别观察花椒生物碱温敏水凝胶的颜色特征及其流动性。量取5 ml花椒生物碱温敏水凝胶，按照“2.4”的方法测定其胶凝温度。平行测定3次，计算平均值。量取5 ml花椒生物碱温敏水凝胶，置于10 ml西林瓶中，将西林瓶置于34℃恒温水浴锅中，并开始计时，每隔10 s倾斜45°，观察西林瓶内凝胶溶液的流动情况，待西林瓶中的溶液不随西林瓶倾斜而流动时，记为胶凝时间（s）[21]。平行测定3次，取平均值。
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将P407/P188空白温敏水凝胶和花椒生物碱温敏水凝胶冻干处理，即−80℃预冻24 h后，置于真空冷冻干燥机中冷冻48 h后，即得冻干品。取适量花椒生物碱温敏水凝胶的冻干品，喷金后使用扫描电子显微镜（SEM）观察其形貌。
此外，分别取适量P407、P188和空白温敏水凝胶，与干燥的溴化钾按1∶100混合并研制成粉末，压片。采用傅里叶变换红外光谱仪（FT-IR）对P407、P188及P407/P188空白凝胶进行测定。
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（1）生物黏附性
取适量所制备的花椒生物碱温敏水凝胶，分别置于塑料离心管与西林瓶中；另取适量水凝胶均匀涂布于丁腈手套及皮肤表面；再取适量水凝胶装入10 ml离心管中。将上述样品在37℃水浴中平衡10 min后，倒置离心管，将钢制砝码吸附于凝胶表面，考察水凝胶对不同材质的黏附性。
另取5 ml花椒生物碱温敏水凝胶置于50 ml离心管管盖内，垂直放入不同克重的砝码，于37℃下静置10 min。倒置管盖并开始计时，当砝码从管盖中掉落时，停止计时，并记录5ml水凝胶对该克重砝码的黏附时长。
（2）抗张强度
参照文献[22]中指关节伸展实验方法，对制备的水凝胶进行机械性能评估。
（3）自愈合性能
参照文献[23]的方法，取适量水凝胶涂敷于手背皮肤，待其成胶凝固后，将其切开并重新贴合切面，观察其在无外力辅助下能否自发融合。
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采用无膜溶出法[24]测定水凝胶的体外释放行为。取最优处方制备的花椒生物碱温敏水凝胶3 ml置于10 ml 离心管中，于37°C水浴中静置30 min使其完全胶凝。随后缓慢加入等体积（3 ml）经37°C预热的磷酸盐缓冲溶液（PBS，0.01 mol/L，pH 7.4），并将整个体系转移至37℃水浴中进行释放实验。
于设定时间点0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120 h各取出2 ml释放溶液，并立即补加上述等温等体积的新鲜PBS。取出的样品置于10 ml容量瓶中，用50%乙醇稀释定容。以相同比例的PBS-50%乙醇溶液为空白对照，在花椒生物碱的最大吸收波长下测定各个样品溶液的吸光度，计算花椒生物碱的体外累计释放率（%），并拟合释放动力学曲线。
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本研究采用回流提取法获得粗提取物后，利用大孔吸附树脂进行富集纯化，最终得到花椒生物碱有效部位，其为棕褐色、有光泽的固体粉末。经计算，最终产品的得率为10.02%（表2）。
表 2 花椒生物碱有效部位得率
药材量（m/g） 生物碱产量（m/g） 得率（%） 平均得率（%） 60.03 6.37 10.61 10.02 60.00 5.66 9.43 -
由于水凝胶基质对花椒生物碱的定量检测无干扰，因此可采用紫外-可见分光光度法对温敏水凝胶中的花椒生物碱进行含量测定，结果如图1所示。测定波长为花椒生物碱的最大吸收波长270 nm。
图 1 紫外专属性考察结果
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以花椒生物碱吸光度（A）对质量浓度（c，μg/ml）进行线性回归，得回归方程：A=0.058c－0.010 4，r=0.998 7。结果表明，花椒生物碱质量浓度为1~15 μg/ml，吸光度与质量浓度线性关系良好。
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以胶凝温度为指标，对不同处方花椒生物碱温敏水凝胶的考察结果如表3所示。分析表明，胶凝温度随基质P407浓度增大而降低，随P188浓度增大而升高。根据正交试验结果，理论最佳处方为A1B3C2，然而其胶凝温度（40℃）高于人体体表适宜温度范围（30~37℃），该处方不符合实际应用需求。
表 3 正交试验优化处方工艺的结果
编号 A B C 胶凝温度（T/℃） 1 1 1 1 36 2 1 2 3 37 3 1 3 2 40 4 2 1 3 31 5 2 2 2 32 6 2 3 1 32 7 3 1 2 26 8 3 2 1 26 9 3 3 3 28 k1 37.7 31.0 31.3 k2 31.7 31.7 32.7 k3 26.7 33.3 32.0 R 11 2 1 注：A：P407质量浓度；B：P188质量浓度；C：花椒生物碱质量浓度；k1、k2、k3分别为各水平下胶凝温度的综合平均值；R：极差。 方差分析结果（表4）显示，各因素对胶凝温度的影响顺序为：P407浓度（A）>P188浓度（B）>花椒生物碱浓度（C），且P407浓度的影响具有显著性，而P188与花椒生物碱浓度的影响不显著。这表明P407是调控胶凝温度的主导因素。
表 4 方差分析结果
方差来源 离差平方和 自由度 均方 F值 P值 A 182.0 2 91.0 273 <0.05 B 8.7 2 4.3 13 >0.05 C 2.7 2 1.3 4 >0.05 注：A：P407质量浓度；B：P188质量浓度；C：花椒生物碱质量浓度。 因此，为降低胶凝温度，提高P407浓度，调整处方为A2B3C2，即：20%（g/ml）P407，2%（g/ml）P188和100 μg/ml花椒生物碱。
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根据正交试验筛选出的最优处方，平行制备了3批水凝胶以验证工艺稳定性。测得三批样品的胶凝温度分别为32℃、33℃、33℃，符合人体体表温度范围（30~37℃），且3批间数据差异小，表明该处方工艺稳定、重现性良好。
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该花椒生物碱温敏水凝胶表现出典型的温度响应性，室温下为液体，当环境温度升至33℃以上时，即可转变为浅黄色透明的半固体凝胶，而将此凝胶置于4°C低温环境时，可发生胶溶，恢复为透明液体。胶凝温度测定结果如表5所示，花椒生物碱温敏水凝胶的平均相转变温度（胶凝温度）为32.6℃，平均胶凝时间为143.3 s。以上结果表明，该水凝胶具有适宜且可控的温敏胶凝特性。
表 5 花椒生物碱温敏水凝胶的胶凝温度和胶凝时间
测定项目 1 2 3 均值±SD（n=3） 胶凝温度（T/℃） 32 33 33 32.6±0.6 胶凝时间（t/s） 150 130 150 143.3±11.6 -
SEM扫描结果如图2所示，图2A（1）是空白温敏水凝胶的表面微观结构，图2A（2）是其断面微观结构；图2B（1）是花椒生物碱温敏水凝胶的表面微观结构，图2B（2）是花椒生物碱温敏水凝胶的断面微观结构。SEM图像显示，温敏水凝胶具有丰富的层状和网状结构，有利于药物的负载与缓释[25]。相比之下，负载花椒生物碱的水凝胶其三维网络结构明显更加致密，这可能是由于花椒生物碱分子填充了水凝胶的网络空腔，并与高分子链发生相互作用，改变了网络的交联状态，间接表明本研究已成功制备了携载有花椒生物碱的温敏水凝胶。
图 2 温敏水凝胶的SEM微观图像
P407、P188和空白温敏水凝胶的FT-IR光谱如图3所示，空白温敏水凝胶具有P407和P188中的-C-H伸缩振动吸收峰（2 886 cm−1），以及醚键-C-O-C-的不对称伸缩振动吸收峰（1 113 cm−1）。FT-IR光谱显示，空白温敏水凝胶的红外特征峰为其基质材料（P407与P188）的叠加，且未出现新的特征吸收峰，表明各组分间以物理方式结合，相容性良好。
图 3 P407、P188和空白温敏水凝胶的傅里叶变换红外光谱图
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花椒生物碱温敏水凝胶展现出良好的力学性能与自愈合能力。该水凝胶具有良好的生物黏附性，如图4A所示，它能够牢固地吸附于丁腈、玻璃、塑料、人体皮肤乃至钢制砝码等多种材料表面；黏附力测试结果如图4B所示，其黏附时长随负载砝码克重的增加而逐渐下降，显示出一定的承重潜力。同时，水凝胶具备较好的柔性与可拉伸性，如图4C所示，贴附于指关节的水凝胶能够随关节的弯曲伸展而自由变形，不妨碍正常关节活动，对使用者影响甚微。此外，该水凝胶还拥有高效的自愈合能力，如图4D所示，被切开的两部分在接触后无需外力即可自发融合，能在约5 min内恢复黏合状态，证明了其快速自我修复的特性。
图 4 花椒生物碱温敏水凝胶展现出良好的力学性能与自愈合能力
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花椒生物碱温敏水凝胶中花椒生物碱的体外释放曲线如图5所示。花椒生物碱在释放初期存在快速释放现象，24 h的体外释放率为28.94%，在后续数天内能够缓慢持续释放药物，此释放模式证实了该水凝胶在实现药物快速起效的同时，具备良好的长效缓释特性。由表6可知，花椒生物碱温敏水凝胶的体外释放更符合Higuchi方程。
图 5 花椒生物碱温敏水凝胶的体外释放曲线
表 6 花椒生物碱温敏水凝胶释药行为拟合方程
释放模型 拟合方程 决定系数R2 零级方程 y = 0.364 1 t ＋11.686 0 0.832 9 一级方程 y=0.628 5（1−e−0.008 2 t） 0.942 6 Higuchi方程 y = 4.358 2 t1/2 ＋4.291 4 0.961 6 注：y表示t（h）时刻的累计释放率（%）。 -
本研究采用P407和P188作为温敏水凝胶基质，成功制备了载花椒生物碱的温敏水凝胶。在质量浓度对胶凝温度的影响试验中，将P407浓度从18%（g/ml）提升至20%（g/ml），胶凝温度从40℃优化至适于人体应用的32.6℃，胶凝温度随着P407质量浓度的升高而降低，可能是由于 P407在水溶液中的胶凝机制所致[26-28]。通过正交试验优化，凝胶的最优处方确定为20%（g/ml）P407、2%（g/ml）P188和100 μg/ml花椒生物碱。
本研究制备的花椒生物碱温敏水凝胶在4~25℃为液体，当环境温度大于33℃时即可形成凝胶，最优制备工艺下制备的3批花椒生物碱温敏水凝胶的平均胶凝温度为32.6℃，平均胶凝时间为143.3 s，符合应用要求。此外，通过力学性能试验的考察，证实该研究制备的花椒生物碱温敏水凝胶，兼具良好生物黏附性与自愈合能力，可紧密贴合皮肤与关节并在受损后自行修复，显著延长作用时间。温敏水凝胶的形成对花椒生物碱的体外释放起到一定的缓释作用，体外释放符合 Higuchi方程，表明花椒生物碱的释放主要受扩散控制，且释放过程相对稳定，初始24 h内存在突释效应，随后进入持续数天的缓释阶段，确保药物在体内持续、稳定地释放，从而达到治疗效果[29]。
综上所述，本研究表明花椒生物碱温敏水凝胶具有良好的力学性能和缓释效果，为局部抗炎等场景的给药提供了新型制剂选择，展现出良好的应用潜力。
Preparation and properties of Zanthoxylum alkaloids thermosensitive hydrogel
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摘要:
目的 制备花椒生物碱温敏水凝胶，优化制备工艺并进行相关性能研究。 方法 以胶凝温度为考察指标，采用正交试验优化温敏水凝胶基质中泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的浓度，从而确定最优的处方工艺。对最优处方制备的花椒生物碱温敏水凝胶，从外观形态、胶凝温度、胶凝时间、微观结构表征、力学性能及体外释放等方面进行研究。 结果 花椒生物碱温敏水凝胶的最佳制备工艺条件：20%（g/ml）泊洛沙姆407、2%（g/ml）泊洛沙姆188和100 μg/ml花椒生物碱；胶凝温度为32.6℃，平均胶凝时间为143.3 s；水凝胶室温下呈透明液体状，温度高于33℃时转变成半固体的凝胶态。实验结果表明，本研究已成功制备携载有花椒生物碱的泊洛沙姆407/泊洛沙姆188温敏水凝胶，其具有良好的生物黏附性、自愈合性能及抗张力。 结论 此花椒生物碱温敏水凝胶具有良好的力学性能和缓释效果，展现出良好的应用前景。 Abstract:Objective To prepare Zanthoxylum alkaloid thermosensitive hydrogel, optimize the preparation process and conduct related performance studies. Methods Zanthoxylum alkaloids were obtained by reflux extraction, followed by enrichment and purification using macroporous adsorption resin. Poloxamer 407 and Poloxamer 188 were used as substrates to prepare the thermosensitive hydrogel of Zanthoxylum alkaloids, and the preparation process was optimized by orthogonal design. The quality of the hydrogel was systematically evaluated based on its gelation temperature, gelation time, Fourier transform infrared （FTIR） spectroscopy, scanning electron microscopy （SEM） images, mechanical properties, and in vitro release profile. Results The optimal preparation conditions for the Zanthoxylum alkaloid thermosensitive hydrogel were: 20% （g/ml） poloxamer 407, 2% （g/ml） poloxamer 188 and 100 μg/ml Zanthoxylum alkaloid. The gelation temperature was 32.6℃, and the average gelling time was 143.3 s. The hydrogel appeared as a transparent liquid at room temperature and was transformed into a semi-solid gel state when the temperature exceeded 33°C. Experimental results confirmed the successful preparation of poloxamer 407/poloxamer 188 thermosensitive hydrogel loaded with Zanthoxylum alkaloids, which exhibited good bio adhesion, self-healing properties, and tensile strength. Conclusion The Zanthoxylum alkaloid thermosensitive hydrogel demonstrated favorable mechanical properties and a sustained-release effect, showing promising potential for further development and application. -
表 1 正交试验因素水平表
水平 A因素（g/ml） B因素（g/ml） C因素（μg/ml） 1 0.18 0.010 50 2 0.20 0.015 100 3 0.22 0.020 200 注：A：P407质量浓度；B：P188质量浓度；C：花椒生物碱质量浓度。 
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表 3 正交试验优化处方工艺的结果
编号 A B C 胶凝温度（T/℃） 1 1 1 1 36 2 1 2 3 37 3 1 3 2 40 4 2 1 3 31 5 2 2 2 32 6 2 3 1 32 7 3 1 2 26 8 3 2 1 26 9 3 3 3 28 k1 37.7 31.0 31.3 k2 31.7 31.7 32.7 k3 26.7 33.3 32.0 R 11 2 1 注：A：P407质量浓度；B：P188质量浓度；C：花椒生物碱质量浓度；k1、k2、k3分别为各水平下胶凝温度的综合平均值；R：极差。
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表 4 方差分析结果
方差来源 离差平方和 自由度 均方 F值 P值 A 182.0 2 91.0 273 <0.05 B 8.7 2 4.3 13 >0.05 C 2.7 2 1.3 4 >0.05 注：A：P407质量浓度；B：P188质量浓度；C：花椒生物碱质量浓度。
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表 5 花椒生物碱温敏水凝胶的胶凝温度和胶凝时间
测定项目 1 2 3 均值±SD（n=3） 胶凝温度（T/℃） 32 33 33 32.6±0.6 胶凝时间（t/s） 150 130 150 143.3±11.6
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表 6 花椒生物碱温敏水凝胶释药行为拟合方程
释放模型 拟合方程 决定系数R2 零级方程 y = 0.364 1 t ＋11.686 0 0.832 9 一级方程 y=0.628 5（1−e−0.008 2 t） 0.942 6 Higuchi方程 y = 4.358 2 t1/2 ＋4.291 4 0.961 6 注：y表示t（h）时刻的累计释放率（%）。
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