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瑞马唑仑是一种超短效的静脉镇静剂，是在咪达唑仑的结构上引入了一个丙酸甲酯侧链而成。瑞马唑仑为水溶性，对血管壁无刺激作用，无注射痛[1]。瑞马唑仑在体内被非特异性酯酶（羧酸酯酶1）快速水解为唑仑丙酸（CNS7054）和甲醇（图1），唑仑丙酸与γ-氨基丁酸A（GABAA）受体的亲和力仅为瑞马唑仑的1/320～1/410，且无明显的药理学效应，长时间输注或高剂量静脉推注不会引起药物蓄积，而唑仑丙酸最终会经羟基化、葡萄糖醛酸化代谢而排出[2]。瑞马唑仑的代谢不依赖于肝肾功能，而是通过一级药动学的方式迅速从体内消除，因此具有较高的安全性[3]。瑞马唑仑通过增强γ-氨基丁酸A（GABAA）受体活性，诱导细胞膜超极化，从而增加氯离子内流，抑制神经活性[4]。
图 1 瑞马唑仑和羧酸代谢物CNS7054的化学结构
瑞马唑仑在临床应用中表现出卓越的有效性和安全性，众多临床研究已证实其在程序性镇静、全身麻醉诱导及维持领域具有广泛应用潜力[5]。然而，为了在不同患者群体和临床环境下安全有效地使用瑞马唑仑，仍需积累更多的临床经验和循证方法，特别是在给药和药物处理等方面。本文综述了瑞马唑仑在临床应用的最新研究成果，包括其药理学特性、有效性、安全性、临床应用、老年患者用药、对围术期不良反应的影响，以及氟马西尼拮抗等，旨在为瑞马唑仑的临床应用提供理论依据。
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在选择苯二氮䓬类药物进行程序性镇静时，瑞马唑仑是一种新的选择，与其他常用镇静剂相比，它具有药动学和药效学优势[6]。在临床Ⅰ期研究中，对健康中国志愿者单次递增剂量和连续输注瑞马唑仑用以研究其安全性、药动学和药效学特性，发现瑞马唑仑的半衰期范围为（34.1±8.1）～（59.8±20.5）min。最初在0.05 mg/kg的剂量下观察到镇静功能，≥0.075 mg/kg的剂量在注射后1～2 min内达到峰值，镇静作用更深、更快。持续输注2 h，瑞马唑仑表现出比咪达唑仑更深的镇静和更快的复苏。对于全身麻醉，诱导期间的给药剂量在0.1～0.2 mg/（kg·min），维持剂量为1 mg/（kg·h），术后镇静0.25 mg/（kg·h）是最佳的给药方案，但在有显著疾病负担的老年患者或ASAⅢ 级手术患者中可以考虑降低剂量[7, 8]。瑞马唑仑的药代动力学和药效学特点是清除率高（1.15±0.12）L/min、稳态分布体积小（35.4±4.2）L且终末半衰期短（70±10）min，持续输注更长时间后的瑞马唑仑药代动力学与大剂量给药后的药代动力学相似[9]。Chae 等的研究评价了与静脉注射的疗效和安全性相关的剂量-反应关系，意识丧失的ED50和ED95剂量分别为0.11 mg/kg和0.14 mg/kg ，呼吸抑制的剂量分别为0.19 mg/kg和0.27 mg/kg。在所有年龄组中，意识丧失和呼吸抑制之间都有足够的安全边际，但95%的60岁患者需要使用0.19 mg/kg的瑞马唑仑剂量才能导致意识丧失，建议根据患者的年龄调整剂量[10]。在虚弱和非虚弱老年患者中，瑞马唑仑抑制气管插管反应的ED95分别为0.297 mg/kg（95% CI: 0.231～0.451 mg/kg）和0.331 mg/kg（95% CI: 0.272～0.472 mg/kg），两组CI重叠，且瑞马唑仑抑制虚弱和非虚弱老年患者气管插管相关心血管反应的ED95无差异[11]。另一项研究描述其在肾功能和肝功能受损受试者中的药动学特性和安全性，与健康志愿者相比，患有严重肝损伤的受试者的清除率降低38.1%，导致轻微的功能恢复延迟（健康受试者8.0 min、中度肝损伤12.1 min、严重肝损伤16.7 min）。在肾功能损害时，血浆清除率与健康受试者相当[12]。
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内镜诊断和治疗技术的可靠性和高效性使其得到了广泛的应用。无痛内镜诊疗通过减少或避免诊疗过程中可能出现的不适症状，提高了患者的舒适性和配合度。瑞马唑仑在内镜手术患者中显示出较高的手术成功率（>80%），患者对其具有良好耐受性，且与安慰剂相比诱导和苏醒时间明显缩短[4]。2023年，两项多中心、随机对照临床试验探究了瑞马唑仑与丙泊酚联合用药在消化内镜检查中的安全性和有效性，二者联合用药提供了与丙泊酚单药治疗相当的疗效，能够使患者快速诱导和苏醒并提供足够的镇静深度，同时也可减少身体运动，不抑制循环和呼吸功能，不影响睡眠，是胃镜医生和麻醉医生的首选方案[13, 14]。Li 等评估了瑞马唑仑联合艾氯胺酮用于门诊结肠镜检查的疗效和安全性，发现瑞马唑仑联合艾氯胺酮与丙泊酚的疗效相似，但瑞马唑仑联合艾氯胺酮治疗的患者注射疼痛较少，血流动力学更稳定，但诱导和苏醒时间较长[15]。Fan 等的研究表明，瑞马唑仑在宫腔镜手术中可以安全有效地用于镇静，持续时间短（<30 min），对心血管和呼吸系统影响小，镇静深度适当，不良事件发生率低，且无注射疼痛[16]。Lee等研究发现，在内镜逆行胰胆管造影（ERCP）患者中，瑞马唑仑与丙泊酚的疗效和安全性相近[17]。另一项研究对比分析了在接受ERCP治疗过程中，采用两种药物联合阿芬太尼进行镇静的安全性和有效性，研究结果显示在深度镇静条件下接受择期ERCP治疗的患者中，采用瑞马唑仑-阿芬太尼联合给药组的患者低氧发生率显著降低，并表现出一定的血流动力学优势[18]。纤维支气管镜在肺支气管疾病的早期诊断和治疗过程中具有显著优势。一项研究比较了瑞马唑仑与丙泊酚联合阿芬太尼应用于无痛支气管镜检查的安全性和有效性，研究结果显示瑞马唑仑联合阿芬太尼方案在检查过程中呼吸抑制发生率较低，有利于维护患者自主呼吸，从而降低检查期间呼吸抑制的风险。此外，该方案在低血压和咳嗽发生率方面优于丙泊酚，且躯体运动反应与丙泊酚相当[19]。Zhang等研究了瑞马唑仑与丙泊酚在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者药物诱导睡眠内镜（DISE）的疗效和安全性，发现瑞马唑仑与丙泊酚在DISE的镇静效果上并无显著差别。然而，与丙泊酚相比，瑞马唑仑降低了低氧血症的发生率，展现出更高的安全性，同时具有更好的血流动力学稳定性和更低的不良反应风险，如心动过缓和呼吸频率下降[20]。
综上所述，瑞马唑仑在内镜检查的安全性与丙泊酚几乎相同，但无注射痛、具有更稳定的血流动力学优势，低氧血症的发生率更低，且与其他麻醉镇静药物具有良好的协同性（表1）。
表 1 瑞马唑仑在内镜检查下镇静的主要临床试验
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Wei等[13] 2023 中国 随机、多中心、双盲、阳性对照试验 304 18～80 瑞马唑仑联合丙泊酚在上消化道内镜检查中的安全性和
有效性联合给药的不良事件较少，与瑞马唑仑单药治疗相比，镇静效果更好，内镜医生满意度更高 Wang等[14] 2023 中国 多中心、随机平行对照、单盲临床试验 256 18～70 瑞马唑仑联合丙泊酚在胃镜检查中的安全性和有效性 瑞马唑仑和丙泊酚的联合用药能使患者快速诱导，提供足够的镇静深度，减少身体运动，不抑制循环和呼吸功能，不影响睡眠，是胃镜医生和麻醉师的首选方式 Li等[15] 2023 中国 前瞻性、随机、对照临床试验 150 35～65 瑞马唑仑联合艾氯胺酮用于门诊结肠镜检查的疗效和安全性 瑞马唑仑联合艾氯胺酮在门诊结肠镜检查中的疗效与丙泊酚相似，瑞马唑仑联合艾氯胺酮虽然延长诱导和觉醒时间，但注射疼痛减轻，血流动力学更
稳定Fan等[16] 2023 中国 单中心随机
对照83 20～60 宫腔镜检查期间瑞马唑仑与丙泊酚的比较：安全性和有效性
分析瑞马唑仑避免了丙泊酚镇静产生的注射疼痛，镇静前注射经验更好，具有稳定的血流动力学优势，本研究患者呼吸抑制率较低 Lee等[17] 2023 韩国 前瞻性、随机、单盲、单中心
研究108 >18 在内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）中使用瑞马唑仑与丙泊酚的非劣效性研究 瑞马唑仑在没有抢救药物治疗的情况下成功完成ERCP方面并不逊于丙泊酚。不良事件的发生率具有可比性。瑞马唑仑是一种安全有效的替代丙泊酚的ERCP镇静，扩大了临床医生的选择并改善患者的预后 Dong等[18] 2023 中国 单中心，随机，双盲，对照研究 518 18～85 比较瑞马唑仑与丙泊酚联合阿芬太尼在ERCP 手术期间的镇静作用 瑞马唑仑在深度镇静下呼吸抑制事件较少，比丙泊酚联合阿芬太尼具有血流动力学优势 Zhang等[19] 2023 中国 前瞻性、随机、对照临床试验 192 18～65 瑞马唑仑联合阿芬太尼用于纤维支气管镜检查并维持自主呼吸的疗效 与丙泊酚相比，瑞马唑仑联合阿芬太尼用于无痛纤维支气管镜检查能更好地保护患者的自主呼吸，降低检查期间呼吸抑制的发生率 Zhang等[20] 2023 中国 前瞻性、单中心、随机 64 18～60 瑞马唑仑和丙泊酚用于药物诱导睡眠内窥镜检查的比较 瑞马唑仑对药物诱导睡眠内窥镜具有令人满意的镇静效果，比丙泊酚低氧血症发生率更低，安全性更高 -
随着时代的发展，患者从舒适、安全麻醉的角度考虑，希望在无痛、轻松、舒适的条件下进行手术，并能快速、安全地出院，对麻醉医生提出了更高的要求。瑞马唑仑是成功应用于临床实践的新型静脉麻醉剂，这主要得益于其在血流动力学稳定性方面相较于丙泊酚的显著优势。瑞马唑仑作为一种具备药理学特性的软性药物，有望在一定程度上取代丙泊酚，成为未来全身麻醉的静脉麻醉剂[2]。
Gao等研究丙泊酚对颈动脉内膜切除术患者全麻诱导时脑氧饱和度和脑血流动力学的影响和安全性，结果显示麻醉诱导后两组患者局部脑氧饱和度（SrO2）均显著升高，意识丧失后SrO2均显著下降，各组间SrO2相对变化的平均值无差异，两组间各时间点的平均血流速度、阻力指数、心率、心排血指数的差异均无统计学意义[21]。Hu等旨在比较不同剂量的瑞马唑仑和依托咪酯对心脏手术患者麻醉诱导的血流动力学影响，结果证实与依托咪酯相比，低剂量瑞马唑仑（0.2 mg/kg）用于心脏病患者的麻醉诱导时，不仅可以提供稳定的血流动力学参数，而且引起的不良反应更少[22]。Huang等在比较瑞马唑仑与依托咪酯在气管插管时对平均动脉压的影响，研究结果显示，在联合使用芬太尼的情况下，瑞马唑仑组的平均动脉压和心率较依托咪酯组低，诱导后低血压发生率较高，导致在麻醉诱导期间瑞马唑仑组需要更多的麻黄碱[23]。另外两项临床试验证实，瑞马唑仑与丙泊酚在腹腔镜胆囊切除术及日间手术中均能有效地确保患者安全地诱导和维持麻醉，瑞马唑仑在血流动力学变化及注射痛方面表现更为出色，但瑞马唑仑组的麻醉后苏醒时间较长[24, 25]。Yue等研究了瑞马唑仑与丙泊酚联合艾司氯胺酮在流产手术的效果，与丙泊酚相比，瑞马唑仑/艾司氯胺酮联合用药起效快、恢复迅速，血流动力学副作用轻微，不良事件少，这种联合用药可以替代全身麻醉用于流产手术[26]。在接受心房颤动消融术的患者中，使用瑞马唑仑与地氟醚的全身麻醉可显著降低血管活性药物需求，改善血液动力学稳定性，而不会增加术后并发症[27]。
与咪达唑仑或丙泊酚相比，多项随机临床试验已经证明了瑞马唑仑作为全身麻醉药的安全性和有效性。然而，在广泛推广瑞马唑仑用于全身麻醉之前，应关注患者的术后恢复。Choi等通过一项随机非劣效试验比较了基于瑞马唑仑和基于丙泊酚的全凭静脉麻醉对术后恢复质量的差异，在接受甲状腺切除术的女性患者中，基于瑞马唑仑的全凭静脉麻醉（TIVA）后的恢复质量（QoR）非劣效于基于丙泊酚的TIVA。瑞马唑仑可以作为一种获得良好QoR的麻醉方法的选择，与接受基于丙泊酚TIVA的患者体验相当[28]。但也有研究得出了不同的结论，Mao等比较了瑞马唑仑和丙泊酚在泌尿外科手术患者术后恢复方面的全麻效果，在术后第1天，患者在瑞马唑仑全麻下的恢复质量暂时下降，但在手术后第3天可恢复到与丙泊酚麻醉水平大致相当的水平。在QoR-15量表的5个维度中，瑞马唑仑组患者躯体舒适度和情感状态得分均低于丙泊酚组。研究证明，瑞马唑仑全身麻醉暂时损害了接受泌尿外科手术的患者的恢复质量[29]。今后还需要对其它类型的手术进行进一步的临床试验，以确认瑞马唑仑对患者康复的长期影响。
综上所述，瑞马唑仑在全身麻醉中与其它麻醉药物具有良好的协同效果，联合用药具有起效快、苏醒快、医患满意度高等优势。但术中低血压和心率的改变不同研究呈现出不同的结论，仍有待于更大规模的进一步研究（表2）。
表 2 瑞马唑仑在全身麻醉中的临床应用
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Gao等[21] 2023 中国 随机平行对照 43 60～75 瑞马唑仑与丙泊酚全麻诱导对老年颈动脉内膜切除术患者脑血流量和血氧饱和度的影响 瑞马唑仑在老年人群全身麻醉诱导过程中可以安全有效地给药，与丙泊酚相比，它在血流动力学变化方面具有优势 Hu等[22] 2023 中国 单中心、前瞻性、随机、双盲试验 117 18～65 瑞马唑仑与依托咪酯对心脏外科血流动力学的随机对照研究 与依托咪酯相比，低剂量瑞马唑仑
（0.2 mg/kg）用于心脏病患者的麻醉诱导时，不仅可以提供稳定的血液动力学参数，而且引起的不良反应更少Huang等[23] 2023 中国 前瞻性、单中心、单盲、随机临床试验 138 18～60 在气管插管时存在芬太尼的情况下，瑞马唑仑与依托咪酯诱导的平均动脉压差异 与依托咪酯相比，瑞马唑仑组患者平均动脉压和心率较低。瑞马唑仑组患者诱导后低血压发生率较高，且在麻醉诱导时更频繁使用麻黄碱 Luo等[24] 2023 中国 单中心随机、单盲、阳性对照、平行试验 115 18～75 瑞马唑仑与丙泊酚在日间手术患者中的疗效和安全性 与丙泊酚相比，瑞马唑仑在日间手术中可以快速诱导和恢复，但在没有氟马西尼的情况下恢复时间延长。在低血压和注射疼痛方面，瑞马唑仑的安全性优于异丙酚 Lee等[25] 2023 韩国 前瞻性、单中心、随机、单盲、对照研究 108 20～80 腹腔镜胆囊切除术中瑞马唑仑-瑞芬太尼和丙泊酚-瑞芬太尼的比较 瑞马唑仑和丙泊酚为腹腔镜胆囊切除术患者提供了安全的诱导和维持麻醉。麻醉后的恢复时间比丙泊酚组的恢复时间要长。瑞马唑仑的血流动力学变化较少，但仍需进一步研究 Yue等[26] 2023 中国 双盲、随机对照试验 200 18～65 瑞马唑仑与丙泊酚联合艾氯胺酮进行流产手术 低剂量瑞马唑仑与艾氯胺酮联合使用效果良好，诱导和苏醒迅速，但血流动力学副作用和不良事件轻微。它可以作为全麻手术流产的替代方法 Nam等[27] 2023 韩国 回顾性队列
研究117 ≥18 瑞马唑仑对全麻下心房颤动心脏消融术期间血液动力学变化的影响 在接受心房颤动消融术的患者中，使用瑞马唑仑与地氟醚的全身麻醉可显著降低血管活性药物需求，改善血液动力学稳定性，且不会增加术后并发症 Choi等[28] 2022 韩国 前瞻性、双盲、随机对照、非劣效性试验 140 20～65 瑞马唑仑和丙泊酚全静脉麻醉对术后恢复质量的比较 基于瑞马唑仑的全身静脉麻醉提供了与丙泊酚相似的恢复质量。瑞马唑仑和丙泊酚可互换用于女性甲状腺手术患者的全身麻醉 Mao等[29] 2022 中国 前瞻性、双盲、随机对照的临床试验 136 18～84 瑞马唑仑与丙泊酚对泌尿外科手术患者全麻术后恢复质量的比较 与丙泊酚相比，瑞马唑仑全身麻醉可以提供更稳定的血流动力学，但也会导致泌尿外科手术患者的恢复质量暂时
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根据世界卫生组织的数据显示，全球范围内的老龄人口呈现出快速增长的趋势，老年患者的发病率也随着人口老龄化的增加而增加。衰老引起的生理变化可影响老年人对药物的敏感性增加，老年人发生不良事件，如术后认知功能障碍（POCD）、低氧血症、低血压、心律失常和食管反流的风险增加。
Yang等研究瑞马唑仑对接受骨科手术的老年成年患者术后谵妄的影响，此研究纳入了320名年龄在60岁以上的经美国麻醉医师协会判定身体状态为Ⅰ～Ⅲ级的接受骨科手术的患者，瑞马唑仑组术后精神错乱发生率15.6%，丙泊酚组术后发生率12.4%，两组患者的精神错乱发作时间、发病持续时间、精神错乱亚型均无显著性差异[30]。Liao等比较瑞马唑仑和右美托咪定对老年胃癌患者术后POCD的影响，104例老年患者（年龄65～80岁）接受腹腔镜下胃癌根治性切除术被分为瑞马唑仑、右美托咪定和生理盐水3组。结果显示，术后3 d和7 d，与生理盐水组相比，两组患者的MMSE和MoCA评分均较高，POCD的发生率均有所降低，表明瑞马唑仑与右美托咪定在降低老年患者根治性胃癌切除术后POCD的发生率方面同样有益，可能是由于炎症反应减少所致[31]。在另一项髋关节手术的临床试验中，研究人员发现，老年患者在接受低剂量瑞马唑仑0.1 mg/（kg·h）静脉注射联合全身麻醉时，有助于缓解患者应激、疼痛、改善认知功能，并降低炎症反应，这种新型复合麻醉策略在临床实践中具有推广价值[32]。通过一项双中心、前瞻性、随机对照研究，Liu等探讨了瑞马唑仑对老年胃肠道内镜检查患者低氧血症发生率的影响，研究结果表明，在60～80岁的患者群体中，相较于丙泊酚，尽管在镇静过程中需增加补充剂量，瑞马唑仑仍能有效改善老年患者的中度低氧血症（即85%≤SpO2<90%）和低血压风险[33]。Sekiguchi等对中老年患者在全麻诱导期内的血流动力学进行了比较分析，患者接受瑞马唑仑12 mg/（kg·h）或丙泊酚（3 μg/ml，TCI）联合瑞芬太尼诱导麻醉，试验结果显示，在麻醉诱导过程中，瑞马唑仑组与丙泊酚组在血流动力学方面并无显著差异，据此，研究认为，在全麻诱导过程中，不仅麻醉剂的选择至关重要，而且麻醉剂的剂量和使用方法同样对血液动力学稳定性产生重大影响[34]。Lee等比较了老年全膝关节置换术患者使用瑞马唑仑或七氟醚术后急性肾损伤发生率。结果表明，对于术中生命体征可能下降的患者，可推荐使用瑞马唑仑，然而，瑞马唑仑稳定的血流动力学不足以预防术后急性肾损伤，应进一步进行瑞马唑仑的大规模、双盲、随机对照试验[35]。Deng等探讨术中瑞马唑仑镇静对老年患者全关节置换术后睡眠质量的影响。108名老年患者被随机分为瑞马唑仑组或常规组（右美托咪定），采用理查兹·坎贝尔睡眠问卷（RCSQ）评估睡眠质量。结果显示，对于在椎管内麻醉下进行全关节置换术的老年患者，术中瑞马唑仑可安全有效地用于镇静，但术后有效手术时的睡眠质量仍不确定[36]。Kuang等探讨瑞马唑仑对老年肺叶切除术患者术后认知功能、术中血流动力学和氧合的影响。术前1 d和术后7 d分别采用神经心理测试来评估认知功能。结果显示，瑞马唑仑（相对于丙泊酚）可减轻标准神经心理测试测量的术后短期认知功能障碍程度，更好地优化术中血流动力学，并改善单肺通气期间的氧合[37]。
综上所述，瑞马唑仑可以改善老年患者术后认知功能，不增加术后精神错乱的风险，同时可以稳定老年患者术中血流动力学，降低低血压和低氧血症的风险（表3）。
表 3 瑞马唑仑对老年患者的影响
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Yang等[30] 2023 中国 单中心、前瞻性随机对照临床试验 300 ≥60 瑞马唑仑对接受骨科手术的老年成年患者术后谵妄的影响 在接受骨科手术的老年患者中，与丙泊酚相比，瑞马唑仑全身麻醉与术后精神错乱的发生率的增加无关 Liao等[31] 2023 中国 随机平行对照 104 65～80 比较瑞马唑仑与右美托咪定对老年胃癌患者术后早期认知功能障碍（POCD）的影响 瑞马唑仑在降低血压方面与右美托咪定相似。老年患者根治性胃癌切除术后早期 POCD 的发生率可能与炎症反应减少有关 Sun等[32] 2023 中国 随机对照试验 120 ≥60 全身麻醉时补充瑞马唑仑可减轻老年患者髋关节手术后的压力和认知障碍 在接受髋关节手术的老年患者中，全身麻醉时补充瑞马唑仑在减轻应激和认知功能障碍方面有显著的益处 Liu等[33] 2023 中国 双中心、前瞻性、随机对照
研究216 60～80 瑞马唑仑对接受胃肠内镜检查的老年患者低氧血症发生率的影响 本研究探讨瑞马唑仑与丙泊酚在老年患者胃肠内镜检查中的安全性。尽管在镇静期间增加了补充剂量，瑞马唑仑改善了老年患者发生中度低氧血症（即85%≤SpO2 < 90%）和低血压的风险 Sekiguchi
等[34]2023 日本 单中心、随机、对照试验 40 45～80 中老年患者瑞马唑仑与靶控丙泊酚全身麻醉诱导期间血流动力学的比较 麻醉诱导时瑞马唑仑组与靶控丙泊酚组的血流动力学无明显差异。因此，麻醉药的选择以及麻醉药的剂量和使用对诱导麻醉时的血流动力学稳定性都很重要。临床医生应在诱导瑞马唑仑和丙泊酚麻醉时监测低血压 Lee等[35] 2023 韩国 随机对照试验 78 ≥65 老年全膝关节置换术患者使用瑞马唑仑或七氟醚术后急性肾损伤发生率的比较 对于术中生命体征可能下降的患者，可推荐使用瑞马唑仑。然而，瑞马唑仑的稳定血流动力学并不足以影响急性肾损伤的预防 Deng等[36] 2023 中国 随机对照试验 108 ≥65 术中瑞马唑仑对全关节置换术后老年患者术后睡眠质量的
影响在接受全关节置换术的老年患者中，术中瑞玛唑仑并没有显著改善术后睡眠质量。但事实证明，对这些患者进行适度镇静是有效和安全的。 Kuang
等[37]2023 中国 前瞻性、双盲、随机、对照研究 88 ≥65 丙泊酚与瑞马唑仑对接受肺叶切除术的老年患者单肺通气（OLV）期间的认知功能、血流动力学和氧合的影响 瑞马唑仑（与丙泊酚相比）可以减轻标准神经心理学测试测得的短期术后认知功能障碍的程度，更好地优化术中血流动力学，并改善 OLV 期间的氧合 -
围术期低体温、低血压、低氧血症、术后颤抖、谵妄、苏醒期躁动、术后恶心呕吐（PONV）等都是常见的不良反应。Wang等比较瑞马唑仑和丙泊酚在非插管全身麻醉下接受冷刀宫颈锥切术患者中的心肺安全性，与丙泊酚-阿芬太尼联合用药相比，瑞马唑仑联合阿芬太尼降低了心肺不良事件的发生率[38]。Lee等研究瑞马唑仑与七氟醚对全身麻醉下腹腔镜妇科手术患者术后颤抖的影响，与七氟醚相比，瑞马唑仑对低温和术后寒战的麻醉维持效果优于七氟醚[39]。瑞马唑仑可能不像其他苯二氮䓬类药物那样，对术后认知和精神错乱产生有害影响[40]。Kaneko等研究瑞马唑仑对全身麻醉下经导管主动脉瓣植入术后谵妄发生率的影响，本研究表明，接受瑞马唑仑治疗的患者的谵妄发生率低于接受丙泊酚治疗的患者，就术后谵妄而言，瑞马唑仑可能对经股-经导管主动脉瓣置换术有益[41]。Zhang等研究丙泊酚或瑞马唑仑联合艾司氯胺酮对胃肠镜检查期间肥胖患者低氧血症发生率的影响，与丙泊酚相比，瑞马唑仑可以降低肥胖患者在胃肠道内镜检查中严重低氧血症的发生率[42]。Duan等比较瑞马唑仑和丙泊酚对老年髋关节置换术患者苏醒期躁动的影响，与丙泊酚相比，瑞马唑仑降低了苏醒期激动的发生率，同时保持了更稳定的血流动力学参数，降低了术后不良事件的发生率[43]。常规使用血管紧张素轴阻断剂的患者易患低血压，Song等比较了经血管紧张素轴阻滞治疗的患者使用瑞马唑仑或丙泊酚降低诱导后低血压的总发生率，与丙泊酚相比，瑞马唑仑的降压作用更小，诱导后低血压发生率更低[44]。瑞马唑仑于2020年首次被批准作为成人全麻药，目前仍没有儿科标签。Kimoto等研究使用瑞马唑仑作为儿童气管内全身麻醉的辅助药物，结果显示，接受瑞马唑仑作为全身气管内麻醉辅助治疗的儿童表现出血流动力学变异性，在某些情况下可能需要使用麻黄碱进行治疗，术中接受瑞玛唑仑治疗的患者表现出快速苏醒的反应性且已符合出院标准[45]。术后恶心呕吐是一种令人痛苦和不愉快的术后并发症，所使用的全麻药的类型是一个可能性的潜在危险因素。Suzuki等通过回顾性研究比较了瑞马唑仑和丙泊酚之间的术后恶心、呕吐发生率，分析显示，接受瑞马唑仑全身静脉全麻的患者比接受丙泊酚的患者恶心和呕吐的发生率更高[46]。但也有研究得出相反的结论，Kim等比较瑞马唑仑与七氟醚在鼓室成形术合并乳突切除术后恶心呕吐的发生率，研究表明瑞马唑仑可以降低术后早期恶心呕吐的发病率[47]。Matsumoto等比较瑞马唑仑和丙泊酚作为全麻药对腹腔镜妇科手术后恶心和呕吐发生率的疗效，结果表明瑞马唑仑在预防术后恶心和呕吐方面可能与丙泊酚一样有效[48]。
综上所述，与丙泊酚相比，瑞马唑仑低血压、低氧血症和精神错乱的发生率较低，瑞马唑仑对低温和术后寒战的麻醉维持效果优于七氟醚。对于术后恶心呕吐的不良反应，不同研究得出的结论不一致，研究结果需要在更大规模的前瞻性随机对照试验中得到证实（表4）。
表 4 瑞马唑仑对围术期不良反应的影响
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Wang等[38] 2023 中国 单盲、随机、平行组临床试验 204 18～65 宫颈锥切术中瑞马唑仑与丙泊酚的心肺不良事件 在接受宫颈锥切术患者中，与丙泊酚-阿芬太尼麻醉相比，瑞马唑仑-阿芬太尼麻醉可降低术中心肺不良事件的发生率 Lee等[39] 2023 韩国 前瞻性随机对照 74 19～65 与七氟醚相比，瑞马唑仑对全身麻醉下接受腹腔镜妇科手术的患者术后颤抖的影响 瑞马唑仑对低温和术后寒战的麻醉维持效果优于七氟醚 Kaneko
等[41]2023 日本 单中心回顾性和探索性研究 98 — 瑞马唑仑对全身麻醉下经导管主动脉瓣植入术（TAVI）后谵妄发生率的影响 就术后谵妄而言，瑞马唑仑可能有益于TF-TAVI；但是，必须在广泛的前瞻性研究中进一步评估其有用性 Zhang等[42] 2023 中国 前瞻性、随机、双盲、对照试验 264 18～65 无阿片类丙泊酚或瑞马唑仑平衡麻醉对肥胖患者消化道内镜低氧血症发生率的影响 与丙泊酚联合艾氯胺酮相比，瑞马唑仑联合艾氯胺酮可以降低肥胖患者在胃肠道内镜检查中严重低氧血症的发生率 Duan等[43] 2023 中国 临床、随机、对照研究 60 60～75 瑞马唑仑和丙泊酚对老年髋关节置换术患者苏醒期躁动的影响 与丙泊酚相比，瑞马唑仑进一步降低了老年髋关节置换术中出现躁动的发生率。且其对血流动力学的影响较小，术后不良事件的发生率
较低Song 等[44] 2023 韩国 单盲、平行组、随机对照试验 81 19-65 常规给予血管紧张素轴阻断的患者使用瑞马唑仑或丙泊酚诱导后低血压 在常规接受血管紧张素轴阻断的患者中，瑞马唑仑诱导后低血压的发生率低于丙泊酚 Kimoto
等[45]2023 日本 — 418 0～18 瑞马唑仑作为儿童全身麻醉的辅助药物 接受瑞马唑仑作为气管内全身麻醉的辅助治疗的儿童表现出血流动力学的可变性，这在某些情况下可能需要使用麻黄碱进行治疗。术中接受瑞马唑仑治疗的患者，迅速恢复反应能力，并能达到出院标准 Suzuki
等[46]2023 日本 倾向评分匹配、回顾性、观察
性、单中心
队列研究1239 >20 瑞马唑仑和丙泊酚治疗术后恶心呕吐（PONV）的比较 瑞马唑仑麻醉的PONV发生率高于丙泊酚麻醉。本研究的结果需要在更大规模的前瞻性随机对照试验中得到证实 Kim等[47] 2023 韩国 前瞻性、平行组、单盲、平衡随
机化206 19～65 瑞马唑仑和丙泊酚对口腔颌面手术患者术后恶心呕吐的比较 与丙泊酚相比，瑞马唑仑并没有增加术后恶心呕吐的发生率和严重
程度Matsumoto等[48] 2023 日本 双中心、前瞻性、随机对照试验 60 20～80 瑞马唑仑对术后恶心呕吐的影响与腹腔镜妇科手术后丙泊酚相似 瑞马唑仑在预防术后恶心呕吐方面可能与丙泊酚一样有效；然而还需要进一步的研究来确定这两种药物之间可能存在的差异 -
先前的研究一致报道，在没有氟马西尼的情况下，瑞马唑仑全身静脉麻醉后的意识恢复比使用丙泊酚要慢。Lee等比较了瑞马唑仑联合氟马西尼、丙泊酚麻醉治疗开放甲状腺切除术恢复情况，结果表明，与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组的首次睁眼时间和拔管时间明显更快，其他术后结果均无明显差异。将氟马西尼与基于瑞马唑仑的全身静脉麻醉相结合，提供了快速和可靠的意识恢复[49]。Chen等研究瑞马唑仑诱导镇静后的精神运动恢复及氟马西尼作为解药的疗效。结果显示，瑞马唑仑组镇静后的精神运动恢复比咪达唑仑更快，但在清醒镇静2 h后对神经生理学功能和认知的中度和短期残余作用表明，需要对患者在出院前进行心理运动评估[50]。Pan等通过一项前瞻性随机对照试验，比较在刚性支气管镜下接受气管内手术的患者中瑞马唑仑-氟马西尼与丙泊酚麻醉后的苏醒时间，研究发现瑞马唑仑-氟马西尼的苏醒时间比丙泊酚更短，不会出现显著的血流动力学变化或不良事件，这在气道阻塞或气管食管瘘患者以及随时有气道阻塞或通气功能障碍风险的患者中具有显著优势[51]。Sato等通过回顾性临床研究比较在苏醒期使用氟马西尼拮抗剂的瑞马唑仑麻醉和丙泊酚麻醉的手术患者的拔管回忆发生率，与丙泊酚麻醉相比，瑞马唑仑麻醉不会增加拔管回忆的发生率[52]。Oh等比较丙泊酚或瑞马唑仑联合氟马西尼逆转全静脉麻醉患者的苏醒情况，以瑞马唑仑为基础的全身静脉麻醉加氟马西尼逆转可能有效缩短苏醒时间，但在麻醉后监测治疗室中观察到显著的再镇静发生率。需要进一步的研究来确定常规使用氟马西尼的适当剂量和时间，并将再次镇静的风险降至最低[53]。另一项研究显示瑞马唑仑与氟马西尼的全身静脉麻醉恢复速度较丙泊酚快，但联合用药可能导致延迟性精神运动能力下降。麻醉后需密切观察瑞马唑仑的残留效应，特别是被拮抗时[54]。Wu等通过Meta分析，对瑞马唑仑联合氟马西尼与丙泊酚镇静麻醉后的苏醒状况进行了系统评价，现有证据表明，相较于丙泊酚，瑞马唑仑与氟马西尼的联合应用可加速全身麻醉后的苏醒，并降低呼吸抑制的风险。然而，在临床实践中采用此种组合时，需重视再次镇静的高风险因素[55]。
综上所述，以瑞马唑仑为基础的麻醉加氟马西尼逆转可能有效缩短苏醒时间，提供快速可靠的意识和精神运动恢复，且不会增加拔管回忆的发生率，也不会出现显著的血流动力学变化或不良事件。但瑞马唑仑与氟马西尼联合用药可导致延迟性精神运动能力下降。麻醉后需要仔细观察瑞马唑仑的中度至持久残留效果，尤其是当被氟马西尼拮抗时。需要在出院前进行心理运动评估（表5）。
表 5 瑞马唑仑的特效拮抗药
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Lee等[49] 2023 韩国 前瞻性、单盲、随机试验 57 18～70 瑞马唑仑与氟马西尼和丙泊酚麻醉用于开放性甲状腺切除术的恢复情况比较 将氟马西尼与基于瑞马唑仑的全身静脉麻醉结合使用，可提供快速、可靠的意识恢复 Chen等[50] 2020 中国 随机、双盲、双向交叉研究 87 18～55 瑞马唑仑诱导的镇静作用后精神运动的恢复和氟马西尼解毒剂的有效性 瑞马唑仑治疗组从镇静后的精神运动恢复更快。瑞马唑仑在2h有意识镇静后的中度和短期残留效应提示需要在出院前进行精神运动评估 Pan等[51] 2022 中国 前瞻性随机对照研究 30 >18 瑞马唑仑-氟马西尼与丙泊酚用于支气管镜检查的比较 与丙泊酚相比，使用瑞马唑仑氟马西尼的刚性支气管镜患者全身麻醉后的恢复时间更短，没有显著的血液动力学变化和不良事件或药物之间的差异。瑞马唑仑-氟马西尼比丙泊酚能更快地从麻醉中恢复 Sato等[52] 2022 日本 回顾性临床
研究163 — 苏醒期间使用氟马西尼拮抗作用的瑞马唑仑麻醉后拔管的回忆 瑞马唑仑麻醉后拔管回忆的发生率与丙泊酚麻醉后的发生率无明显
差异Oh等[53] 2023 韩国 前瞻性、平行组、单盲、平衡随
机化206 19～75 丙泊酚与瑞马唑仑在全身麻醉后苏醒情况上的比较 与丙泊酚相比，瑞马唑仑并没有增加术后恶心呕吐的发生率和严重
程度Shimizu
等[54]2023 日本 随机对照试验 108 ≥65 比较瑞马唑仑和丙泊酚在全身静脉麻醉后精神运动恢复方面的作用 术中瑞马唑仑没有显著改善接受全关节置换术的老年患者的术后睡眠质量。但它被证明对这些患者的适度镇静是有效和安全的 -
多项研究表明，相较于目前临床常应用的镇静药物咪达唑仑、丙泊酚、右美托咪定等，瑞马唑仑在程序性镇静、麻醉诱导和维持等方面具有良好的效果和优势，其在与静脉麻醉药和阿片类镇痛药联合用药方面均显示出较好的呼吸循环稳定性[56]。然而，瑞马唑仑是否可以用于婴幼儿、妊娠期患者、超高龄老年人、ICU危重症患者、肥胖、抑郁症、癫痫患者等特殊人群的麻醉还需要进一步研究；用药后不良反应的发生如苏醒延迟、躁动、低氧血症、低血压、术后恶心呕吐、精神错乱等也值得关注。未来应该进一步开展多中心、大样本量研究，阐明瑞马唑仑的安全性、有效性、最佳剂量、潜在不良反应、与阿片类镇痛药的相互作用、长期使用是否会有耐受性、有无戒断症状等。
Research progress on the clinical application of remazolam
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摘要: 瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮䓬类药物，通过作用于γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体而产生镇静作用。瑞马唑仑起效快、半衰期短、清除率高、体内无蓄积、注射疼痛发生率低、对肝肾功能、呼吸及血流动力学影响较轻，且可被氟马西尼迅速逆转。综述瑞马唑仑在程序性镇静、全麻诱导与维持等领域的临床研究进展，旨在为其临床应用提供依据。Abstract: Remazolam is a new ultra-short-acting benzodiazepine that produces sedation by acting on γ-aminobutyric acid type A（GABAA）receptors. Remazolam has characteristics of rapid onset of action, short half-life, high clearance, and no accumulation in the body. It also has a low incidence of injection pain and mild effects on hepatic and renal function, respiration, and haemodynamics. Additionally, it can be rapidly reversed by flumazenil. The clinical research progress on remazolam in the areas of procedural sedation, induction, and maintenance of general anesthesia were reviewed to provide references for its clinical application.
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Key words:
- remazolam /
- procedural sedation /
- anaesthesia /
- benzodiazepines
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卡培他滨是一种新型的氟尿嘧啶类口服药，它是5-氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物。卡培他滨口服给药方便、依从性好、疗效确切，是治疗结直肠癌的基石药物，但在治疗过程中产生的不良反应（手足综合征等）极大地影响了患者的治疗。手足综合征（HFS）是卡培他滨引起的不良反应中较为特殊的反应，也是卡培他滨在治疗过程中的药物剂量限制性不良反应，主要表现为皮肤红肿、水泡、出血、疼痛。合并使用环氧合酶、尿素霜、维生素B6、奥美拉唑也不能完全阻断手足综合征的发生[1-3]；合并使用中草药如白芍、桂枝、甘草等可降低手足综合征的发生率[4]。口服卡培他滨的患者手足综合征发生率高达60%[1]，严重降低患者用药依从性，严重手足综合征（约17%）的患者只能减少药物摄入量乃至停止服用药物，影响化疗按期、足量进行[5-6]。明确手足综合征的发生机制和有效干预对卡培他滨安全有效的应用具有重要价值。目前手足综合征模型的建立还没有统一的金标准，本实验尝试用ICR小鼠灌胃卡培他滨后建立手足综合征模型，为卡培他滨致手足综合征模型的建立及机制研究提供参考。
1. 材料与方法
1.1 动物与药品
雄性ICR小鼠，SPF级，5周龄左右，共42只小鼠，小鼠由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。经上海中医药大学动物伦理委员会批准，实验动物伦理审查号为PZSHUTCM210715004。将小鼠随机编号1~42号，对照组ICR小鼠6只，实验组ICR小鼠36只。卡培他滨（商品名希罗达，上海罗氏制药有限公司，规格：0.5 g/片，国药准字号H20073024）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na）(国药集团)；离心管（Titan公司）；动物解剖手术器材（瑞沃德公司）；消毒酒精、棉花球、锡箔纸（国药集团）。
1.2 饲养条件与环境
造模前小鼠先饲养1周，保证充足的水源与饲料，42只ICR小鼠自由摄取食物，环境湿度保持区间50%~60%（±5%），控制温度在(23±1) ℃，调节光照为12 h（6: 30至18: 30光照），其余时间为光暗周期。定期观察小鼠培养环境，定期为小鼠更换垫料，清理排泄物。
1.3 给药剂量、方式及周期
卡培他滨0.5 g/片，溶解于10 ml CMC-Na（0.5%）中，制得50 mg/ml悬浊液备用。实验组ICR小鼠（36只），灌胃给药，按275 mg/kg（即小鼠0.15 ml/30g）连续灌胃14 d，2次/d（按照卡培他滨临床给药方案1 250 mg/kg，2次/d的剂量换算）。对照组ICR小鼠（6只），灌胃给予CMC-Na（0.5%）溶液，按照4 ml/kg剂量连续的灌胃14 d，2次/d。
1.4 手足综合征阳性判断标准
1.4.1 小鼠手足综合征观察
取ICR小鼠的后足跖部皮肤组织，用生理盐水冲洗并擦干，以多聚甲醛（4%）对小鼠组织进行固定，石蜡包埋切片，使用苏木精-伊红对小鼠组织染色（H&E染色），使用普通光镜（比例尺5 μm）检测（注：染色呈现蓝色的为表皮层，该层位于淡粉色的角质层和淡蓝色的真皮层之间）。每天肉眼观察，若小鼠出现足跖部特征性改变，立即拍照并记录手足综合征发生时间，每3 d拍照记录小鼠足跖部皮肤变化情况。
1.4.2 小鼠体重观察
实验组与对照组自由饲养1周后称重，记录原始体重，灌胃给药后每3 d对所有实验小鼠称重一次并记录体重变化。
1.4.3 手足综合征阳性参考标准
标准参考美国国家癌症研究所（NCI）关于手足综合征的分级规定，建模实验中若实验小鼠足跖部的皮肤呈现了红色斑块、组织肿胀、角质层脱屑、溃疡、角质层厚度明显增加及其他明显体征者均可判定为手足综合征阳性。
1.5 样本收集方案
1.5.1 手足综合征阳性ICR小鼠的血浆和足趾部皮肤组织样本制备
对于手足综合征阳性的小鼠，在出现手足综合征后，经眼眶采样，用1.5 ml离心管（肝素钠抗凝）取血约0.5 ml，12 000 r/min离心10 min，收集血浆约0.25 ml，置于−80 ℃冰箱冷冻保存。采集小鼠血样后按照实验动物伦理要求规范处死小鼠，用手术剪取小鼠手足部皮肤，生理盐水冲洗后用锡纸包裹住样本并标号。所有样本置于−80 ℃冰箱冷冻保存，所有操作在1 h内完成。
1.5.2 手足综合征阴性ICR小鼠的血浆和足趾部皮肤组织样本制备
小鼠经过14 d给药未出现手足综合征阳性反应，则认定该类小鼠为造模失败小鼠，在第15天对该类小鼠统一进行眼眶采血和足趾部皮肤组织样本收集，方法同“1.5.1”。对照组小鼠在第15天收集样本，方法同“1.5.1”。
1.6 统计分析
数据采用平均值±标准差（mean±SD）表示，组与组之间根据数据分布状态比较采用学生t检验或秩检验，P<0.05认为有统计学差异。制图采用Excel或Graphpad 8.0软件。
2. 结果与讨论
2.1 小鼠体重变化及生存状态
通过对比对照组与实验组ICR小鼠体重变化，发现对照组ICR小鼠，灌胃14 d后，体重明显增加；而实验组ICR小鼠，灌胃14 d后，体重明显降低。表1和图1 为14 d内ICR小鼠的体重变化，实验过程中实验组小鼠死亡3只。
表 1 实验周期内小鼠体重变化情况（m/g，$ \bar{x}\pm s $ ）组别 n 0 d 7 d 14 d 对照组 6 28.54±0.71 32.56±0.88 34.66±1.07 实验组 33 29.07±0.76 26.84±1.74*** 23.15±2.31*** *** P<0.001，与对照组比较。 2.2 小鼠手足综合征病理观察
与对照组ICR小鼠相比，19只实验组小鼠的足底皮肤明显出现红斑、肿涨并出现少许水泡（图2），认为该小鼠出现手足综合征，按照伦理要求将小鼠处死，收集足底皮肤组织样本和血浆样本。
2.3 小鼠足底皮肤H&E染色
将ICR小鼠四肢皮肤用4%多聚甲醛固定后进行H&E染色（因苏木精呈碱性，细胞核内的染色质与胞质内的核酸显紫蓝色；伊红呈酸性，细胞质和细胞外基质中的成分显红色），如图3显示。与正常ICR小鼠相比，手足综合征阳性小鼠皮肤表皮层增厚，角质层呈现粉红色，真皮层呈现浅蓝色，表皮层处在二者之间呈现蓝色。发生HFS小鼠皮肤颗粒层变薄，基底层和棘层间细胞数量减少。正常小鼠角质层明显较薄。
2.4 小鼠手足综合征发生率
ICR小鼠共39只（对照组6只，实验组33只），19只实验组ICR小鼠出现手足综合征阳性症状，发生率为57.58%。实验组ICR小鼠灌胃给药1周，出现手足综合征阳性小鼠与未出现手足综合征小鼠相比：实验组小鼠足底皮肤颜色变深（深红色），少量小鼠四肢掌心有透明水泡样组织出现；在灌胃给药10 d后，实验组小鼠出现手足综合征阳性症状，四肢出现了红斑、脱屑、水泡（红斑出现最多，脱屑其次，水泡最少）等情况。
2.5 卡培他滨及其代谢产物暴露浓度分析
将收集的血浆样本按照前期报道的方法进行卡培他滨及其5种代谢产物（5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷、去氧氟尿苷、5'-氟-2'-脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、5-氟二氢嘧啶-2,4-二酮[7]）定量（ng/ml，mean±SD）。结果发现，发生手足综合征小鼠与未发生手足综合征小鼠相比，卡培他滨浓度(ng/ml)分别为(58.08±44.54)和(39.23±26.98)，5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷浓度(ng/ml)分别为(
6047.42 ±3331.94 )和(4442.77 ±2140.44 )，去氧氟尿苷浓度(ng/ml)分别为(2899.28 ±1821.15 )和(2018.81 ±1037.86 )，5'-氟-2'-脱氧尿苷浓度(ng/ml)分别为(112.89±36.85) 和(122.23±19.16)，5-氟尿嘧啶浓度(ng/ml)分别为(46.86±23.08)和(38.33±20.62)，5-氟二氢嘧啶-2,4-二酮浓度(ng/ml)分别为(24.45±14.79)和(27.34±17.84)。卡培他滨及其代谢产物在发生和未发生手足综合征小鼠体内暴露水平均无明显差异（P>0.05，图4）。
图 4 卡培他滨及其代谢产物暴露浓度分析注：Cap：卡培他滨；5-DFCR：5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷；5-DFUR：去氧氟尿苷；2-DFUR：5'-氟-2'-脱氧尿苷；5-FU：5-氟尿嘧啶；FUH2：5-氟二氢嘧啶-2,4-二酮。3. 讨论
体内药物暴露水平同药物疗效和不良反应密切相关。目前药物暴露水平常用的参数有曲线下面积（AUC）、稳态浓度（css）、峰浓度（cmax）、谷浓度（cmin）等。有研究发现[8]，根据5-FU的AUC调整给药剂量后，患者血液系统出现3~4级不良反应发生率从之前的17.5%下降为 7.6%（P<0.05），黏膜炎的发生率也从5%降低为0%（P<0.01），总生存时间显著增加，从原来的16个月延长到22个月（P<0.01）。因此，5-FU在体内浓度可能成为预测疗效及不良反应的潜在预警生物标志物之一[9-10]。本研究中未发现卡培他滨及其代谢产物同手足综合征具有相关性，但Daher Abdi在20名75岁以上老年患者中发现，卡培他滨及其代谢产物在发生手足综合征患者体内暴露水平明显较高[11]，但体外研究表明，5-FU同手足综合征无明显关联[12]。另有研究表明，手足皮肤局部较高表达的胸苷磷酸化酶可产生局部较高浓度的5-FU，同卡培他滨引发的手足综合征密切相关[13]。总之，卡培他滨引发手足综合征的机制仍需进一步研究。
在卡培他滨致手足综合征模型的建立方面，黎鹏等灌胃给予SD大鼠200~400 mg/d，2次/d，用药1~2周（1周后停药3 d），建立了卡培他滨致手足综合征模型，并认为200 mg/kg的剂量，灌胃2周可较好地建立手足综合征模型（造模成功率77.5%）[14]。但有研究显示，卡培他滨在大鼠体内的代谢过程与人体不同，因大鼠体内胞苷脱胺酶活性较低，5-DFCR通过糖基化生成其他产物，产生的5-FU较少，而卡培他滨在小鼠体内的代谢过程与人体基本相同，可能是最好的动物模型[15-16]；Hiromoto [3]等利用ICR小鼠，灌胃给予200 mg/kg，1次/d，5次/周的方法建立手足综合征模型，3周建立手足综合征模型，但成功率未报道。He和Chen等给予ICR小鼠灌胃200 mg/kg，1次/d，连续灌胃30 d后，6只小鼠中仅有1只未发生手足综合征[17]。前期预实验中，采用灌胃200 mg/kg，2次/d的方法在ICR小鼠上建立手足综合征模型，灌胃1周后，6只小鼠仅有1只发生手足综合征。因此，根据临床卡培他滨用药剂量（1 250 mg/kg，2次/d）换算小鼠剂量为275 mg/kg，2次/d，既缩短了给药时间，又提高了建模成功率（57.6%），且较少有小鼠死亡（3只）。
4. 小结
本实验成功建立了卡培他滨致手足综合征的ICR小鼠模型，在给药时长、造模成功率方面均有一定优势。卡培他滨及其代谢产物在小鼠体内暴露浓度同手足综合征发生可能无关。手足综合征的发生机制仍需进一步研究。
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表 1 瑞马唑仑在内镜检查下镇静的主要临床试验
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Wei等[13] 2023 中国 随机、多中心、双盲、阳性对照试验 304 18～80 瑞马唑仑联合丙泊酚在上消化道内镜检查中的安全性和
有效性联合给药的不良事件较少，与瑞马唑仑单药治疗相比，镇静效果更好，内镜医生满意度更高 Wang等[14] 2023 中国 多中心、随机平行对照、单盲临床试验 256 18～70 瑞马唑仑联合丙泊酚在胃镜检查中的安全性和有效性 瑞马唑仑和丙泊酚的联合用药能使患者快速诱导，提供足够的镇静深度，减少身体运动，不抑制循环和呼吸功能，不影响睡眠，是胃镜医生和麻醉师的首选方式 Li等[15] 2023 中国 前瞻性、随机、对照临床试验 150 35～65 瑞马唑仑联合艾氯胺酮用于门诊结肠镜检查的疗效和安全性 瑞马唑仑联合艾氯胺酮在门诊结肠镜检查中的疗效与丙泊酚相似，瑞马唑仑联合艾氯胺酮虽然延长诱导和觉醒时间，但注射疼痛减轻，血流动力学更
稳定Fan等[16] 2023 中国 单中心随机
对照83 20～60 宫腔镜检查期间瑞马唑仑与丙泊酚的比较：安全性和有效性
分析瑞马唑仑避免了丙泊酚镇静产生的注射疼痛，镇静前注射经验更好，具有稳定的血流动力学优势，本研究患者呼吸抑制率较低 Lee等[17] 2023 韩国 前瞻性、随机、单盲、单中心
研究108 >18 在内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）中使用瑞马唑仑与丙泊酚的非劣效性研究 瑞马唑仑在没有抢救药物治疗的情况下成功完成ERCP方面并不逊于丙泊酚。不良事件的发生率具有可比性。瑞马唑仑是一种安全有效的替代丙泊酚的ERCP镇静，扩大了临床医生的选择并改善患者的预后 Dong等[18] 2023 中国 单中心，随机，双盲，对照研究 518 18～85 比较瑞马唑仑与丙泊酚联合阿芬太尼在ERCP 手术期间的镇静作用 瑞马唑仑在深度镇静下呼吸抑制事件较少，比丙泊酚联合阿芬太尼具有血流动力学优势 Zhang等[19] 2023 中国 前瞻性、随机、对照临床试验 192 18～65 瑞马唑仑联合阿芬太尼用于纤维支气管镜检查并维持自主呼吸的疗效 与丙泊酚相比，瑞马唑仑联合阿芬太尼用于无痛纤维支气管镜检查能更好地保护患者的自主呼吸，降低检查期间呼吸抑制的发生率 Zhang等[20] 2023 中国 前瞻性、单中心、随机 64 18～60 瑞马唑仑和丙泊酚用于药物诱导睡眠内窥镜检查的比较 瑞马唑仑对药物诱导睡眠内窥镜具有令人满意的镇静效果，比丙泊酚低氧血症发生率更低，安全性更高 
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表 2 瑞马唑仑在全身麻醉中的临床应用
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Gao等[21] 2023 中国 随机平行对照 43 60～75 瑞马唑仑与丙泊酚全麻诱导对老年颈动脉内膜切除术患者脑血流量和血氧饱和度的影响 瑞马唑仑在老年人群全身麻醉诱导过程中可以安全有效地给药，与丙泊酚相比，它在血流动力学变化方面具有优势 Hu等[22] 2023 中国 单中心、前瞻性、随机、双盲试验 117 18～65 瑞马唑仑与依托咪酯对心脏外科血流动力学的随机对照研究 与依托咪酯相比，低剂量瑞马唑仑
（0.2 mg/kg）用于心脏病患者的麻醉诱导时，不仅可以提供稳定的血液动力学参数，而且引起的不良反应更少Huang等[23] 2023 中国 前瞻性、单中心、单盲、随机临床试验 138 18～60 在气管插管时存在芬太尼的情况下，瑞马唑仑与依托咪酯诱导的平均动脉压差异 与依托咪酯相比，瑞马唑仑组患者平均动脉压和心率较低。瑞马唑仑组患者诱导后低血压发生率较高，且在麻醉诱导时更频繁使用麻黄碱 Luo等[24] 2023 中国 单中心随机、单盲、阳性对照、平行试验 115 18～75 瑞马唑仑与丙泊酚在日间手术患者中的疗效和安全性 与丙泊酚相比，瑞马唑仑在日间手术中可以快速诱导和恢复，但在没有氟马西尼的情况下恢复时间延长。在低血压和注射疼痛方面，瑞马唑仑的安全性优于异丙酚 Lee等[25] 2023 韩国 前瞻性、单中心、随机、单盲、对照研究 108 20～80 腹腔镜胆囊切除术中瑞马唑仑-瑞芬太尼和丙泊酚-瑞芬太尼的比较 瑞马唑仑和丙泊酚为腹腔镜胆囊切除术患者提供了安全的诱导和维持麻醉。麻醉后的恢复时间比丙泊酚组的恢复时间要长。瑞马唑仑的血流动力学变化较少，但仍需进一步研究 Yue等[26] 2023 中国 双盲、随机对照试验 200 18～65 瑞马唑仑与丙泊酚联合艾氯胺酮进行流产手术 低剂量瑞马唑仑与艾氯胺酮联合使用效果良好，诱导和苏醒迅速，但血流动力学副作用和不良事件轻微。它可以作为全麻手术流产的替代方法 Nam等[27] 2023 韩国 回顾性队列
研究117 ≥18 瑞马唑仑对全麻下心房颤动心脏消融术期间血液动力学变化的影响 在接受心房颤动消融术的患者中，使用瑞马唑仑与地氟醚的全身麻醉可显著降低血管活性药物需求，改善血液动力学稳定性，且不会增加术后并发症 Choi等[28] 2022 韩国 前瞻性、双盲、随机对照、非劣效性试验 140 20～65 瑞马唑仑和丙泊酚全静脉麻醉对术后恢复质量的比较 基于瑞马唑仑的全身静脉麻醉提供了与丙泊酚相似的恢复质量。瑞马唑仑和丙泊酚可互换用于女性甲状腺手术患者的全身麻醉 Mao等[29] 2022 中国 前瞻性、双盲、随机对照的临床试验 136 18～84 瑞马唑仑与丙泊酚对泌尿外科手术患者全麻术后恢复质量的比较 与丙泊酚相比，瑞马唑仑全身麻醉可以提供更稳定的血流动力学，但也会导致泌尿外科手术患者的恢复质量暂时
下降
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表 3 瑞马唑仑对老年患者的影响
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Yang等[30] 2023 中国 单中心、前瞻性随机对照临床试验 300 ≥60 瑞马唑仑对接受骨科手术的老年成年患者术后谵妄的影响 在接受骨科手术的老年患者中，与丙泊酚相比，瑞马唑仑全身麻醉与术后精神错乱的发生率的增加无关 Liao等[31] 2023 中国 随机平行对照 104 65～80 比较瑞马唑仑与右美托咪定对老年胃癌患者术后早期认知功能障碍（POCD）的影响 瑞马唑仑在降低血压方面与右美托咪定相似。老年患者根治性胃癌切除术后早期 POCD 的发生率可能与炎症反应减少有关 Sun等[32] 2023 中国 随机对照试验 120 ≥60 全身麻醉时补充瑞马唑仑可减轻老年患者髋关节手术后的压力和认知障碍 在接受髋关节手术的老年患者中，全身麻醉时补充瑞马唑仑在减轻应激和认知功能障碍方面有显著的益处 Liu等[33] 2023 中国 双中心、前瞻性、随机对照
研究216 60～80 瑞马唑仑对接受胃肠内镜检查的老年患者低氧血症发生率的影响 本研究探讨瑞马唑仑与丙泊酚在老年患者胃肠内镜检查中的安全性。尽管在镇静期间增加了补充剂量，瑞马唑仑改善了老年患者发生中度低氧血症（即85%≤SpO2 < 90%）和低血压的风险 Sekiguchi
等[34]2023 日本 单中心、随机、对照试验 40 45～80 中老年患者瑞马唑仑与靶控丙泊酚全身麻醉诱导期间血流动力学的比较 麻醉诱导时瑞马唑仑组与靶控丙泊酚组的血流动力学无明显差异。因此，麻醉药的选择以及麻醉药的剂量和使用对诱导麻醉时的血流动力学稳定性都很重要。临床医生应在诱导瑞马唑仑和丙泊酚麻醉时监测低血压 Lee等[35] 2023 韩国 随机对照试验 78 ≥65 老年全膝关节置换术患者使用瑞马唑仑或七氟醚术后急性肾损伤发生率的比较 对于术中生命体征可能下降的患者，可推荐使用瑞马唑仑。然而，瑞马唑仑的稳定血流动力学并不足以影响急性肾损伤的预防 Deng等[36] 2023 中国 随机对照试验 108 ≥65 术中瑞马唑仑对全关节置换术后老年患者术后睡眠质量的
影响在接受全关节置换术的老年患者中，术中瑞玛唑仑并没有显著改善术后睡眠质量。但事实证明，对这些患者进行适度镇静是有效和安全的。 Kuang
等[37]2023 中国 前瞻性、双盲、随机、对照研究 88 ≥65 丙泊酚与瑞马唑仑对接受肺叶切除术的老年患者单肺通气（OLV）期间的认知功能、血流动力学和氧合的影响 瑞马唑仑（与丙泊酚相比）可以减轻标准神经心理学测试测得的短期术后认知功能障碍的程度，更好地优化术中血流动力学，并改善 OLV 期间的氧合
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表 4 瑞马唑仑对围术期不良反应的影响
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Wang等[38] 2023 中国 单盲、随机、平行组临床试验 204 18～65 宫颈锥切术中瑞马唑仑与丙泊酚的心肺不良事件 在接受宫颈锥切术患者中，与丙泊酚-阿芬太尼麻醉相比，瑞马唑仑-阿芬太尼麻醉可降低术中心肺不良事件的发生率 Lee等[39] 2023 韩国 前瞻性随机对照 74 19～65 与七氟醚相比，瑞马唑仑对全身麻醉下接受腹腔镜妇科手术的患者术后颤抖的影响 瑞马唑仑对低温和术后寒战的麻醉维持效果优于七氟醚 Kaneko
等[41]2023 日本 单中心回顾性和探索性研究 98 — 瑞马唑仑对全身麻醉下经导管主动脉瓣植入术（TAVI）后谵妄发生率的影响 就术后谵妄而言，瑞马唑仑可能有益于TF-TAVI；但是，必须在广泛的前瞻性研究中进一步评估其有用性 Zhang等[42] 2023 中国 前瞻性、随机、双盲、对照试验 264 18～65 无阿片类丙泊酚或瑞马唑仑平衡麻醉对肥胖患者消化道内镜低氧血症发生率的影响 与丙泊酚联合艾氯胺酮相比，瑞马唑仑联合艾氯胺酮可以降低肥胖患者在胃肠道内镜检查中严重低氧血症的发生率 Duan等[43] 2023 中国 临床、随机、对照研究 60 60～75 瑞马唑仑和丙泊酚对老年髋关节置换术患者苏醒期躁动的影响 与丙泊酚相比，瑞马唑仑进一步降低了老年髋关节置换术中出现躁动的发生率。且其对血流动力学的影响较小，术后不良事件的发生率
较低Song 等[44] 2023 韩国 单盲、平行组、随机对照试验 81 19-65 常规给予血管紧张素轴阻断的患者使用瑞马唑仑或丙泊酚诱导后低血压 在常规接受血管紧张素轴阻断的患者中，瑞马唑仑诱导后低血压的发生率低于丙泊酚 Kimoto
等[45]2023 日本 — 418 0～18 瑞马唑仑作为儿童全身麻醉的辅助药物 接受瑞马唑仑作为气管内全身麻醉的辅助治疗的儿童表现出血流动力学的可变性，这在某些情况下可能需要使用麻黄碱进行治疗。术中接受瑞马唑仑治疗的患者，迅速恢复反应能力，并能达到出院标准 Suzuki
等[46]2023 日本 倾向评分匹配、回顾性、观察
性、单中心
队列研究1239 >20 瑞马唑仑和丙泊酚治疗术后恶心呕吐（PONV）的比较 瑞马唑仑麻醉的PONV发生率高于丙泊酚麻醉。本研究的结果需要在更大规模的前瞻性随机对照试验中得到证实 Kim等[47] 2023 韩国 前瞻性、平行组、单盲、平衡随
机化206 19～65 瑞马唑仑和丙泊酚对口腔颌面手术患者术后恶心呕吐的比较 与丙泊酚相比，瑞马唑仑并没有增加术后恶心呕吐的发生率和严重
程度Matsumoto等[48] 2023 日本 双中心、前瞻性、随机对照试验 60 20～80 瑞马唑仑对术后恶心呕吐的影响与腹腔镜妇科手术后丙泊酚相似 瑞马唑仑在预防术后恶心呕吐方面可能与丙泊酚一样有效；然而还需要进一步的研究来确定这两种药物之间可能存在的差异
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表 5 瑞马唑仑的特效拮抗药
作者 年份 国别 研究设计 受试者数量 年龄 主要目的 主要结论 Lee等[49] 2023 韩国 前瞻性、单盲、随机试验 57 18～70 瑞马唑仑与氟马西尼和丙泊酚麻醉用于开放性甲状腺切除术的恢复情况比较 将氟马西尼与基于瑞马唑仑的全身静脉麻醉结合使用，可提供快速、可靠的意识恢复 Chen等[50] 2020 中国 随机、双盲、双向交叉研究 87 18～55 瑞马唑仑诱导的镇静作用后精神运动的恢复和氟马西尼解毒剂的有效性 瑞马唑仑治疗组从镇静后的精神运动恢复更快。瑞马唑仑在2h有意识镇静后的中度和短期残留效应提示需要在出院前进行精神运动评估 Pan等[51] 2022 中国 前瞻性随机对照研究 30 >18 瑞马唑仑-氟马西尼与丙泊酚用于支气管镜检查的比较 与丙泊酚相比，使用瑞马唑仑氟马西尼的刚性支气管镜患者全身麻醉后的恢复时间更短，没有显著的血液动力学变化和不良事件或药物之间的差异。瑞马唑仑-氟马西尼比丙泊酚能更快地从麻醉中恢复 Sato等[52] 2022 日本 回顾性临床
研究163 — 苏醒期间使用氟马西尼拮抗作用的瑞马唑仑麻醉后拔管的回忆 瑞马唑仑麻醉后拔管回忆的发生率与丙泊酚麻醉后的发生率无明显
差异Oh等[53] 2023 韩国 前瞻性、平行组、单盲、平衡随
机化206 19～75 丙泊酚与瑞马唑仑在全身麻醉后苏醒情况上的比较 与丙泊酚相比，瑞马唑仑并没有增加术后恶心呕吐的发生率和严重
程度Shimizu
等[54]2023 日本 随机对照试验 108 ≥65 比较瑞马唑仑和丙泊酚在全身静脉麻醉后精神运动恢复方面的作用 术中瑞马唑仑没有显著改善接受全关节置换术的老年患者的术后睡眠质量。但它被证明对这些患者的适度镇静是有效和安全的
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