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山楂酸（MA）属于五环三萜类化合物（图1），又名马斯里酸、2α-羟基齐墩果酸，主要存在于油橄榄、山楂等天然植物中，在桔梗、藿香等传统草药中的含量也很丰富。MA多从油橄榄中提取，也可以齐墩果酸为原料半合成制备，目前已经形成成熟的合成路线，实现MA商业化供应[1]。MA具有抗癌、抗炎、心脏保护和肝保护等多种药理作用，临床应用前景广阔。本文综述了MA药理作用和机制的最新研究进展，以期为MA未来的开发利用提供参考依据。
图 1 山楂酸化学结构式
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癌症是全球第二大死亡疾病，抗癌药物的研发因临床需求增加而不断发展。2010—2020年，我国首次获得新药临床研究审批（IND）批准的创新药在抗肿瘤领域占62%，但大多数尚处于Ⅰ期临床阶段[2]。大量研究表明，MA可抑制多种肿瘤细胞增殖、侵袭，并诱导细胞凋亡，其机制涉及多条细胞内信号通路，总结见表1。
表 1 山楂酸抑制不同癌细胞的作用机制
癌细胞类型 作用机制 参考文献 结肠癌 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），负反馈调节雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路 [3] 触发Caco-2细胞外源性凋亡途径，诱导HT-29细胞线粒体凋亡 [4] 调节细胞骨架，抑制肿瘤细胞增殖 [5] 肺癌 诱导线粒体凋亡，抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达 [6] 调控微小RNA（miRNA），诱导肿瘤细胞凋亡 [7] 胰腺癌 下调热休克蛋白HSPA8，诱导癌细胞自噬 [8] 下调热休克蛋白HSP7C，诱导癌细胞凋亡 [9] 宫颈癌 诱导DNA损伤，调节参与DNA损伤和修复的蛋白表达 [10] 抑制白细胞介素-6（IL-6） [11] 胃癌 上调AMPK/mTOR信号通路，促进癌细胞自噬 [12] 抑制Janus激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路，诱导癌细胞凋亡 [13] 乳腺癌 通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路影响细胞周期，改变线粒体膜电位和活性氧（ROS）水平，导致癌细胞凋亡 [14] 胶质瘤 抑制癌细胞增殖、侵袭和迁移，通过MAPK信号通路诱导癌细胞凋亡 [15] 神经母细胞瘤 靶向MAPK/细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，并激活胱天蛋白酶(caspase)，促进癌细胞凋亡 [16] 鼻咽癌 抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、mTOR磷酸化水平，诱导癌细胞自噬 [17] 除此之外，MA与一些抗癌药物联用还能有效缓解肿瘤耐药性，增强药效。MA可抑制HT-29人结肠癌细胞DNA损伤修复能力，逆转肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的耐药性[18]。MA与多西他赛联用，可以降低三阴性乳腺癌细胞对多西他赛的耐药性[19]。MA通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，可增强吉西他滨对胆囊癌细胞的抗癌作用[20]。虽然MA对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，能够调控癌细胞多条信号级联传导，但目前体内研究不充分，其确切的作用靶点尚不清楚。
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MA在不同炎症模型中显示出强效的保护作用，主要与抑制NF-κB和STAT3信号通路相关。在炎症反应中巨噬细胞起着重要作用。研究发现，MA可以作用于巨噬细胞发挥抗炎作用。MA不仅可以增强巨噬细胞募集并促进其向M1极化，还抑制RAW264.7小鼠腹腔巨噬细胞STAT3、JAK1磷酸化，缓解脂多糖（LPS）诱导的炎症反应[21,22]。MA也可以使Toll样受体失活，通过糖皮质激素受体下调白三烯来促进组织形成并抑制滑膜炎症，预防胶原诱导的关节炎[23]。此外，MA还能够阻断PI3K/AKT/NF-κB信号通路，从而减轻炎症介质，减少细胞外基质降解，保护骨关节[24]。不仅如此，MA亦可以通过影响NF-κB/环氧化酶-2（COX-2）的表达、抑制蛋白激酶C（PKC）和磷脂酶A2（PLA2）的活性，调节花生四烯酸代谢，抑制炎症反应。
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MA对癫痫、阿尔兹海默症等中枢神经系统疾病具有治疗潜力。癫痫的发病机制与海马组织发生氧化和炎症反应相关。MA可减少癫痫小鼠模型中海马组织炎症因子的释放，降低谷氨酸水平，缓解癫痫发作[25]。此外，MA的抗癫痫活性还与抑制钠电流有关[26]。阿尔兹海默病是中枢神经系统进行性疾病，目前尚无逆转神经元丢失和疾病进程的治疗药物。有研究表明，MA可作为乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶抑制剂，靶向治疗阿尔兹海默症，还可以激活海马中脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路，增强认知功能，逆转东莨菪碱诱导的记忆障碍[27]。MA还对多种神经损伤模型具有保护作用，包括皮质神经元氧糖剥夺损伤模型、LPS诱导的星形胶质细胞炎症损伤模型等。在缺血性脑损伤模型中，MA还能改善神经胶质功能，促进突触发生和轴突再生[28]。
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MA可缓解心肌肥厚、心肌炎和心肌梗死等心脏疾病。MA能够通过调节甲基转移酶-3（METTL3）介导的N6-甲基腺嘌呤（m6A）甲基化并抑制AKT/ERK信号通路，有效缓解心肌肥厚[29,30]。在心肌缺血再灌注损伤模型中，MA抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路，抑制炎症反应和细胞凋亡[31]；激活沉默信息调节因子（SIRT1）/AMPK信号通路，减少心室组织氧化损伤[32]；促进自噬通量，减少心肌细胞的凋亡和坏死[33]。MA对心肌梗死的保护作用主要与其降脂、抗氧化特性有关，通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）改善心肌坏死[34]。
高血糖诱导的炎症和内皮损伤是动脉粥样硬化等心血管疾病的发病机制之一。MA能够抑制高糖诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中ROS和促炎因子的生成，改善血管内皮炎症和损伤[35]。除此之外，MA还能够抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化，减少单核细胞与内皮细胞的黏附，下调清道夫受体，促进血管胆固醇清除[36]。
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MA对非酒精性脂肪肝和急性肝损伤具有保护作用。MA可降低高脂饮食引起的小鼠肝脏的脂质积累，调节SIRT1/AMPK信号通路，改善肝脏脂肪变性[37]。MA还能够通过抗炎、抑制肝细胞凋亡等方式，减轻非酒精性脂肪肝的肝脏病变[38]。MA可显著降低肝脏中丙二醛（MDA）含量，增加过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽还原酶（GR）含量，保护急性酒精性肝病患者[39]。在四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠急性肝损伤模型中，MA能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）信号通路，抑制NF-κB p65表达，促进氧自由基清除，减少炎症反应[40]。除此之外，MA还能够通过调节NF-κB和Nrf2信号通路，预防LPS/D-氨基半乳糖（D-galactosamine, D-GalN）诱导的小鼠急性肝损伤[41]。
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MA具有肾保护作用，对肾损伤、糖尿病肾病和肾纤维化均有治疗效果。在小鼠缺血再灌注急性肾损伤模型中，MA可抑制ERK、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38磷酸化，缓解肾损伤[45]。同时，体外研究还发现，MA可以抑制MAPK信号通路，减少过氧化氢（H2O2）诱导NRK-52E大鼠近端肾小管上皮细胞的凋亡[45]。在链脲佐菌素（STZ）诱导的小鼠糖尿病模型中，20 mg/kg MA可激活AMPK/SIRT1信号通路，显著减轻糖尿病小鼠肾脏的氧化应激和炎症损伤，保护肾脏结构和功能[46]。在单侧输尿管结扎诱导的肾纤维化模型中，MA可显著降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白（vimenti）等纤维化标志物的表达，靶向TGF-β/Smad信号通路，并特异性抑制衔接蛋白MyD88，改善肾间质纤维化[47]。
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除了上述药理作用外，MA在抗氧化应激、抗病毒和治疗骨质疏松等方面的研究也有很多。
MA的抗氧化作用主要作用于酶类抗氧化系统。在H2O2诱导BRL-3A大鼠肝细胞氧化损伤模型中，MA可激活p38 MAPK/Nrf2/血红素氧合酶1（HO-1）信号通路，降低ROS、MDA水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和CAT活力，抑制细胞氧化应激[48]。
MA及其衍生物对多种病原体具有杀伤作用。研究发现，MA酰胺衍生物可以穿透并破坏金黄色葡萄球菌细胞膜，还可以降低细菌导管内抗生素膜形成能力[49]。此外，结构中含有氨基酸残基和共轭二肽的MA衍生物能够抑制1型人类免疫缺陷病毒活性，被氯化异恶咗修饰的MA衍生物对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）显示出良好的抗病毒活性[50]。
除此之外，MA还可以治疗骨质疏松，改善骨骼肌质量。在泼尼松致大鼠骨质疏松模型中，MA可使骨中钙盐和羟脯氨酸（Hyp）含量上升，增加骨密度，缓解骨质疏松[51]。MA还可以激活mTOR复合物1（mTORC1）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5），促进骨骼肌肥大[52]。此外，MA还能够诱导胰岛素样生长因子1（Igf1）表达，下调Atrogin-1、Murf1和Tgfb基因，防止去神经支配导致的腓肠肌质量和骨骼肌力量的降低，有效缓解肌肉萎缩[53]。
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作为天然小分子活性化合物，MA可以抗肿瘤、抗炎、抗氧化和调节血糖，对中枢神经系统、心脏、肝脏和肾脏均具有保护作用，未来可以应用于癌症和多种器官相关疾病的预防与治疗。目前，MA抗癌作用的研究多集中于抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡和自噬，但对原癌基因和抑癌基因、机体免疫功能和肿瘤微环境等的调控作用却鲜有报道，后续还需进行深入研究。另一方面，MA的抗肿瘤作用提示其可能存在细胞毒性，但在MA保护中枢神经系统、心血管、肝脏等研究中，均未涉及对MA毒副作用的研究。MA广泛的药理作用，提示其可能具有多个作用靶点。可以采用化学探针或高选择性配体等方法筛选MA作用靶点，并配合基因敲除或基因沉默等技术比较MA对不同靶点的选择性和活性强度，为MA药理作用的进一步研究和应用提供更加充分的依据。
Research progress on the pharmacological effects of maslinic acid
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摘要: 山楂酸是一种五环三萜类化合物，广泛存在于油橄榄和山楂等多种天然植物中。山楂酸具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、心血管保护、神经保护等药理作用。针对山楂酸的药理活性研究进展及其作用机制进行综述，为其进一步开发和应用提供参考依据。Abstract: Maslinic acid is a pentacyclic triterpenoid that is widely found in natural plants such as olives and hawthorns. Maslinic acid has anti-tumor, anti-inflammation, anti-oxidation, antibacterial, cardiovascular protection, neuroprotection, and other pharmacological effects. In this paper, the research progress of pharmacological activities and the mechanism of action of maslinic acid were reviewed, which provides the basis for the development and utilization of maslinic acid in the future.
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Key words:
- maslinic acid /
- pharmacological activity /
- mechanism of action
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白蔹为葡萄科蛇葡萄属植物白蔹的干燥块根，首载于《神农本草经》。白蔹是最早用于疮痈、烫伤[1]治疗的药物，具有解毒、生肌的功效。资料显示，白蔹在皮肤创伤治疗中的使用频率较高。随着白蔹药理研究的不断深入，发现白蔹还具有抗菌、抗病毒[2-6]、免疫调节及促进溃疡快速愈合等作用。
在2015版《中国药典》中，白蔹的质量标准只有定性分析而无定量分析。白蔹成分检测中发现其含大黄素等蒽醌类活性成分[7]，且白蔹中大黄素的定量测定方法文献资料[8-9]较少。本实验采用反相高效液相色谱法，建立白蔹药材中大黄素含量测定方法，为白蔹的质量控制标准提供方法和依据。
1. 试药与仪器
1.1 试药
大黄素对照品（中国食品药品检定研究院，批号：110756-201512，经面积归一化法计算含量为99.1%）；甲醇（烟台远东精细有限公司，批号：160706）为色谱纯，水为超纯水，磷酸（莱阳市双双化工有限公司，批号：2010246）为分析纯，硫酸（淄博市淄川区张庄化学试剂厂，批号：950626）为分析纯。白蔹饮片（安国市弘发中药材饮片有限公司，批号：131001），经淄博市中医院药品供应科主任魏星教授鉴定为葡萄科蛇葡萄属植物白蔹Ampelopsis japonica(Thunb.) Makino的干燥块根。
1.2 仪器
Lab Alliance PC 3000 高效液相色谱仪（美国科学系统公司），紫外检测器（北京普析通用仪器有限责任公司）；LD310-2R电子天平（沈阳龙腾电子有限公司）；FA/JA系列电子天平（上海上平仪器有限公司）；RE-201D型恒温水浴锅、RE-201D型旋转蒸发器（郑州博科仪器设备有限公司）；766-3型远红外快速干燥箱（江苏省南通县金余电器配件厂）。
2. 方法与结果
2.1 色谱条件
Apollo-C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为甲醇−0.2%磷酸溶液（85:15），流速1.0 ml/min，检测波长220 nm，进样量20 μl。在此条件下，大黄素与相邻色谱峰分离度良好，无干扰，理论塔板数为2 000。对照品与供试品色谱图见图1。
2.2 溶液的配制
2.2.1 对照品溶液的制备
取大黄素对照品（含量为99.1%）约10 mg，精密称定，置于1 000 ml 容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得浓度为9.91 μg /ml 的大黄素对照品储备液，备用。
2.2.2 供试品溶液的制备
取过5目筛的白蔹药材粉末，置烘箱内（70±2）℃，2 h烘干。精密称量30 g，用10倍量质量分数20%的硫酸在50 ℃条件下回流水解2 h。过滤，取滤渣。滤渣用纯化水洗至中性（pH=7），烘干。称其质量，记录。再以8倍量体积的95%乙醇在82 ℃条件下回流提取2次，每次1 h，过滤，合并乙醇提取液，减压蒸馏，浓缩至无醇味，加乙醇溶解并定容于10 ml容量瓶中，即得供试品溶液。
2.3 方法学考察
2.3.1 线性关系考察
分别精密量取“2.2.1”项下制备的大黄素对照品溶液各125、250、500、1 000、2 000、4 000 μl，分别置10 ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，配制成6种不同浓度的对照品溶液。依次精密吸取对照品溶液各20 μl注入高效液相色谱仪中，记录峰面积。以峰面积Y为纵坐标，对照品溶液浓度X为横坐标，进行线性回归，得回归方程为Y = 53 962X − 966. 46，r = 0.999 7；结果表明大黄素在0.124～3.968 μg/ml浓度范围内线性关系良好。
2.3.2 精密度试验
精密量取对照品溶液20 μl，按“2.1”项下色谱条件连续进样6次，测定峰面积。大黄素峰面积RSD为1.7%。仪器精密度良好，符合要求。
2.3.3 重复性试验
精密称取同一批号样品6份，按“2.2.2”项下方法平行制备样品溶液，在“2.1”项色谱条件下，分别进样，测定大黄素的峰面积，RSD为1.2%（n= 6），结果表明本方法重复性良好。
2.3.4 稳定性试验
按“2.1”项下色谱条件，分别精密量取在室温（10~30 ℃）下放置0、2.5、5、7.5、10、24 h的同一份供试品溶液各20 μl进样测定，记录大黄素的峰面积，6次进样结果表明，供试品溶液在24 h内基本稳定，RSD为1.5%。
2.3.5 加样回收率试验
取同一批次（批号：20170704）已知含量的白蔹药材样品9份，分别按相当于样品溶液中大黄素含量的80%（n=3）、100%（n=3）、120%（n=3）加入“2.3.1”项下制备的对照品溶液，按“2.2”项下色谱条件进行测定。计算回收率，结果见表1。
表 1 白蔹药材样品加样回收率试验结果样品含有量（m/mg） 加样量（m/mg） 测得量（m/mg） 回收率（%） 平均回收率（%） RSD
（%）0.225 0.180 0.399 96.7 99.7 2.5 0.225 0.180 0.403 98.9 0.225 0.180 0.409 102.0 0.225 0.225 0.446 98.2 0.225 0.225 0.458 103.6 0.225 0.225 0.447 98.7 0.225 0.270 0.503 103.0 0.225 0.270 0.494 99.6 0.225 0.270 0.487 97.0 2.3.6 样品测定
取不同批次白蔹药材样品，分别按“2.3.2”项下方法制备样品溶液，按“2.2”项下色谱条件测定峰面积，连续进样3次，以外标法计算含量，测定结果见表2。
表 2 白蔹样品大黄素含量测定结果(n=3)批号 含量（μg/g） RSD（%） 20170622 17.845 1.16 20170626 19.113 2.07 20170704 15.002 2.50 3. 讨论
3.1 色谱条件的选择
3.1.1 检测波长的选择
笔者所查文献[8-10]中，测量大黄素所用波长有254、290 nm等。通过实验发现，不同的波长影响其重现性及灵敏度。通过对大黄素标准品甲醇溶液全波段（200～400 nm）紫外扫描可见:其在220、254、260、272、278 nm处均具有特征吸收。通过综合比较上述波长处大黄素峰的峰形及峰面积，220 nm处波长的峰形较好、干扰少、峰面积较大，故选定220 nm作为白蔹药材中大黄素的测定波长。
3.1.2 流动相的选择
大黄素的化学名为1'3'8-三羟基-6-甲基蒽醌，具有一定的极性和酸性。所查文献中，大黄素含量测定的流动相体系有多种。在实验过程中发现，流动相对色谱峰的保留时间及分离度有较大影响。故本实验在选择流动相时，考察了不同比例的甲醇-水，乙腈-水，甲醇:0.1%磷酸溶液[8-10]，甲醇:0.5%磷酸溶液[11]，甲醇:0.2%磷酸溶液，甲醇:0.02%磷酸溶液，甲醇:1% 冰醋酸[12]等不同溶剂系统，结果表明，相同条件下，甲醇:0.2%磷酸溶液（85:15）为流动相时，可以达到基线分离，出峰时间较短，峰形较好。
3.1.3 流速与进样量的选择
在流动相及波长选定的条件下，考察了不同流速（0.5~2.0 ml/min）对出峰时间的影响，当流速小于1.0 ml/min时，保留时间延长，使流动相的用量增加，会造成试剂的浪费；当流速大于1.0 ml/min时，保留时间缩短，但大黄素的峰会与杂质峰产生重叠，影响分离度及重现性。本实验选择1.0 ml/min作为流速。
在样品浓度一定的条件下，考察了不同进样体积（10～30 μl）的影响。实验结果表明，进样体积小于20 μl时，重现性及灵敏度均下降；大于20 μl时，杂质峰明显。当进样量为20 μl时，峰的对称性得到保证。因此，本实验选择20 μl为进样量。
3.2 样品提取方法的选择
已有文献[8]对白蔹中大黄素的提取方法采用甲醇提取及三氯甲烷萃取法。通过实验发现这种方法稳定性差、步骤烦琐，且所用试剂毒性较大。本实验在上述提取方法的基础上，参照大黄药材中大黄素的提取方法[10]，通过4因素（粒度、溶剂剂量、溶剂浓度、提取时间）3水平的正交设计确定了白蔹中大黄素的提取方法。结果表明，采用过5目筛的白蔹粉末，先用20%的硫酸在50 ℃条件下回流酸水解2 h，滤渣用纯化水洗至中性。再用8倍量体积的95%乙醇，水浴回流2 h能够达到较好的提取效果。白蔹中含大黄素等游离蒽醌，还含有结合型蒽醌[13-14]。先进行酸水解，使结合型蒽醌水解，结果大黄素的含量有所提高。白蔹具有的抗菌性与其中的大黄素[15-16]有关，大黄素是白蔹的活性成分。本提取方法克服了以往相关文献报道方法的不足，分离度好、重现性好、结果准确，因此大黄素作为白蔹药材中指标成分有一定可行性，为完善白蔹药材的质量控制标准提供了方法和依据。新药临床试验的质量是药品上市后安全、有效的保障[17]，所以临床试验过程中的质量控制尤为重要。包括相似性评价（外观检测和观感评估测试）、安全性评价（常规安全性检测）、适用性评价（薄层鉴别、HPLC、指标成分测定和药理实验）和最终制剂的质量标准。临床试验过程中的质量控制所要评价的范围更广、要求更为严格，是为了确保临床数据的真实、准确、完整和可靠，为下一步临床应用提供依据，对提高医疗水平具有重大意义。
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表 1 山楂酸抑制不同癌细胞的作用机制
癌细胞类型 作用机制 参考文献 结肠癌 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），负反馈调节雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路 [3] 触发Caco-2细胞外源性凋亡途径，诱导HT-29细胞线粒体凋亡 [4] 调节细胞骨架，抑制肿瘤细胞增殖 [5] 肺癌 诱导线粒体凋亡，抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达 [6] 调控微小RNA（miRNA），诱导肿瘤细胞凋亡 [7] 胰腺癌 下调热休克蛋白HSPA8，诱导癌细胞自噬 [8] 下调热休克蛋白HSP7C，诱导癌细胞凋亡 [9] 宫颈癌 诱导DNA损伤，调节参与DNA损伤和修复的蛋白表达 [10] 抑制白细胞介素-6（IL-6） [11] 胃癌 上调AMPK/mTOR信号通路，促进癌细胞自噬 [12] 抑制Janus激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路，诱导癌细胞凋亡 [13] 乳腺癌 通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路影响细胞周期，改变线粒体膜电位和活性氧（ROS）水平，导致癌细胞凋亡 [14] 胶质瘤 抑制癌细胞增殖、侵袭和迁移，通过MAPK信号通路诱导癌细胞凋亡 [15] 神经母细胞瘤 靶向MAPK/细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，并激活胱天蛋白酶(caspase)，促进癌细胞凋亡 [16] 鼻咽癌 抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、mTOR磷酸化水平，诱导癌细胞自噬 [17] 
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