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黑色素瘤由遗传和环境等因素诱导的表皮黑色素细胞恶变引起，是最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤[1]。近年来黑色素瘤成为发病率增长最快的恶性肿瘤，发病率的年增长高达3%~5%。我国黑色素瘤年发病率虽然明显低于西方国家，但仍呈现较快的增长势头[2-3]。早期黑色素瘤治疗方式以手术为主，而对于我国黑色素瘤患者而言，由于早期诊断不足、亚型的分布异于西方国家，需要系统治疗的患者群体比例较高。晚期或转移性黑色素瘤的治疗策略包括：化学疗法、放射疗法、靶向疗法和免疫疗法。化疗与放疗因其非特异性和治疗抗性，在晚期黑色素瘤治疗中的意义有限。根据特定突变基因的靶向疗法应用广泛，但易产生耐药性，在治疗的数月内即导致复发[4]。晚期黑色素瘤的发病率较高，在美国癌症新发病例中排名第五。仅在2022年，美国有99 780例新发黑色素瘤病例，其中死亡病例7 650例[5]。由于黑色素瘤较高的发病率以及晚期黑色素瘤的治疗抗性，因此寻找新型有效的晚期黑色素瘤治疗方法成为了目前黑色素瘤治疗学的研究重点。
黑色素瘤是典型的高突变负荷肿瘤，具有高免疫原性特征[6]，对免疫疗法较为敏感。在众多免疫疗法中，治疗性疫苗目的在于诱导针对肿瘤表达抗原的免疫识别，可以有效抑制黑色素瘤的转移与复发，并且毒性较低，这种优势是其他疗法所不具备的[7]。随着对肿瘤抗原呈递和免疫反应生物学的理解，研究者开始关注于针对特异抗原的疫苗设计优化。
由于树突状细胞（DC）可产生激活T细胞的全部信号，在肿瘤免疫反应的启动、编程和调节中起着关键作用，因此肿瘤治疗性DC疫苗成为了黑色素瘤治疗性疫苗的研究热点。本文将肿瘤治疗性DC疫苗在黑色素瘤中的研究及应用现状进行归纳整理，并对其局限性以及可能的改进策略进行探讨。
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肿瘤治疗性疫苗通过让免疫细胞识别肿瘤特异性抗原，调动人体的免疫系统来打击肿瘤细胞，在免疫机制上它跟传统的预防性疫苗有相似之处，是一种针对肿瘤的免疫疗法。目前共有4种类型的疫苗用于治疗黑色素瘤，其中包括基于肿瘤细胞的疫苗、基于肽的疫苗和基于基因的疫苗以及基于DC的疫苗[8- 9]。
DC作为主要的抗原递呈细胞是近年来肿瘤疫苗的研究热点[10]。由于DC是促进T细胞免疫效应的关键一环[11]，在针对肿瘤的免疫反应中，DC采用多种机制摄取肿瘤相关抗原（TAA），通过在淋巴组织中迁移，并调节促炎因子及趋化因子的生成，最终调控T细胞的归巢，引发适应性免疫[12]。肿瘤抗原和DC作为基于DC的治疗性肿瘤疫苗发挥作用的主要成分，在组成疫苗时有两种形式，一种是提取患者体内原代DC，在体外携载抗原后，作为疫苗回输体内。这类负载抗原的疫苗比仅由抗原和佐剂组成的疫苗诱导更强的免疫反应[10]。另外一种是通过诱导 DC 在体内摄取肿瘤抗原[13]，由此增强黑色素瘤转移患者的CD8+ T细胞和CD4+ T细胞反应[14]。因此，肿瘤抗原和DC是治疗性肿瘤疫苗发挥作用过程中必不可少的元素。
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肿瘤表面的MHC抗原引发T细胞的活化与增殖，从而启动针对肿瘤细胞的免疫反应。MHC I类抗原呈递通常激活CD8+ T细胞，而MHC II类抗原呈递激活CD4+ T细胞[14]。通过疫苗诱导的免疫反应使肿瘤得到缓解并形成针对肿瘤的长期免疫记忆，抑制复发以达到产生最佳免疫效应[12]。疫苗佐剂通常会刺激抗原呈递细胞（antigen-presenting cell, APC）上的模式识别受体 (pattern recognition receptor, PRR)。这些PRR可识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）等激活APC，增加抗原传递，从而激活NK、T细胞等免疫效应细胞。疫苗佐剂与肿瘤相关抗原共同作用可改善特异性免疫反应，从而增强抗肿瘤疗效[15- 16]。
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DC是最重要的APC[17]，包括多种不同功能的亚型。常规DC（cDC）负责呈递抗原，是肿瘤疫苗发挥作用的重要环节。cDC促进肿瘤部位的CD4+ T细胞和 CD8+ T 细胞迁移到淋巴系统并建立免疫记忆[18]。未成熟cDC最初停留在淋巴组织之外，可通过Toll样受体 (TLR)信号，响应来自肿瘤细胞的DAMP成为成熟cDC[19]。成熟cDC专门从事抗原摄取以及向幼稚T细胞的呈递抗原，参与形成第一信号（MHC-抗原肽-TCR复合物）以及第二信号（APCs膜上的共刺激因子），以激活肿瘤特异性T细胞[20]。不同亚型cDC细胞激活的T细胞不同， cDC1是主要的cDC亚型[21]，通常将内源性抗原捕获并加工成抗原肽/MHC I分子以激活CD8+ T细胞，在迁移到淋巴结后cDC1将产生重要的抗肿瘤细胞因子IL-12；cDC2主要负责将外源性抗原肽捕获并加工成抗原肽/MHC II 分子以激活CD4+ T细胞，并分泌IL-10、IL-12、IL-23和TNF-β[22]等细胞因子。
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目前基于DC的治疗性肿瘤疫苗构建策略主要有：①常规的肿瘤治疗性疫苗；②靶向体内DC的肿瘤治疗性疫苗； ③体外DC过继的肿瘤治疗性疫苗。
常规的肿瘤治疗性疫苗涉及蛋白质或长肽形式的抗原加上有助于 DC 成熟的佐剂，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）[23]，但这种方法缺乏靶向性，需使用对DC具有高亲和力的重组载体或有利于靶向DC的新型佐剂来增强靶向性。
靶向体内DC的策略包括向宿主注射与抗原结合的抗DC抗体（如抗C型凝集素）并递送适当的成熟刺激物。这种方法会触发并增强免疫，但是由于某些患者的DC及其受体可能会发生改变，因此易导致免疫耐受[24]。
体外DC过继的肿瘤治疗性疫苗首先分离患者外周血单核细胞或者骨髓中的CD34+前体细胞，体外诱导分化为未成熟DC，然后加载肿瘤抗原并经促炎细胞因子活化，最后注射回宿主体内激活抗肿瘤特异性免疫[25-26]。
黑色素瘤治疗性DC疫苗已开展了多项临床试验（表1）。与辐照灭活的肿瘤细胞疫苗相比，治疗性DC疫苗在黑色素瘤患者中具有更好的预后[27]；经过基因修饰而分泌GM-CSF的DC疫苗在预防黑色素瘤肺转移方面也优于常规的肿瘤细胞疫苗[28]。
表 1 黑色素瘤治疗性DC疫苗的临床试验
DC疫苗方案 临床试验编号 临床试验阶段 开始日期 临床试验结果 DC-疫苗 NCT01042366 Ⅱ期 2002年 因进展缓慢而终止，不良反应发生率较高 自体肿瘤细胞的抗原DC疫苗 NCI-V01-1646 Ⅱ期 2003年 治疗耐受性良好，在54例患者的临床试验中，30例患者5年生存率高达54% DC-疫苗 NCT00125749 Ⅰ期 2005年 中位生存率提高 自体肿瘤细胞的抗原DC疫苗 NCT00436930 Ⅱ期 2007年 与肿瘤细胞疫苗相比，DC疫苗组的生存率较优，中位生存时间15.9个月，2年生存率为72% 自体肿瘤细胞的抗原DC疫苗 NCT00948480 Ⅱ期 2009年 注射疫苗的患者中位生存期延长22.9个月，死亡风险降低70% 基于pDC的疫苗 NCT01690377 Ⅰ期 2012年 14例患者中有4例获得长期无进展生存(12 ~ 35个月)，且其中3例与T细胞应答增强有关 免疫检查点抑制剂和基于DC的
疫苗NCT02678741 Ⅰ/Ⅱ期 2016 年 与免疫检查点抑制剂联合应用导致疫苗有效性
增强含有肽的天然髓系 DC 疫苗 NCT02993315 Ⅲ期 2016年 在进行中 派姆单抗、环磷酰胺和DC疫苗 NCT03092453 Ⅰ期 2017年 在进行中 自体全肿瘤细胞裂解物诱导的自体 DC 联合化疗药物环磷酰胺
NCT03671720Ⅰ期 2018年 在进行中 -
黑色素瘤的治疗性疫苗的应用已显示出良好前景，但该类疫苗效力的进一步提高仍面临着瓶颈，部分临床试验中产生的令人失望的结果可能是由于DC不成熟所致。未成熟DC无法进行有效迁移，而且MHC II和共刺激分子的表达也会随之减少，导致DC无法有效刺激 T 细胞，最终降低疫苗疗效。因此，诱导DC成熟及迁移成为了改进肿瘤治疗性DC疫苗效力的主要策略。
刺激DC成熟的一种方法是使用CD40抗体。CD40是DC上的一种共刺激受体，可促进DC成熟和CD8+ T细胞激活。此外，Toll样受体激动剂可以刺激DC的模式识别受体以促进抗原加工后呈递给T细胞。黑色素瘤疫苗佐剂中常用的TLR3激动剂聚肌苷-聚胞苷酸（poly-I∶C），这种TLR3激动剂诱导DC成熟以产生具有更强细胞毒作用的CD8+ T和NK细胞[15]。将CD40抗体添加到TLR3激动剂与新抗原组合的疫苗中可促进新抗原特异性T细胞在肿瘤微环境中的增殖，该策略仍需要在人体中进行评估[29]。疫苗与PGE2联用可提高DC活力及迁移能力。另一方面，PGE2会抑制DC分泌IL-12，在缺乏IL-12的情况下会诱导FoxP3+调节性T细胞(Tregs)产生，形成免疫抑制的肿瘤微环境[30]，该策略不利于疫苗后续的免疫效应。虽然通过淋巴细胞成熟的DC的迁移能力不如通过PGE2刺激的DC[30]，但这一方法可避免免疫抑制作用，用针对CD3/CD28的抗体刺激的自体淋巴细胞数量，可以增加IFN-γ和TNF-α的产生，进一步刺激DC表达CD80、CD83和CCR7，有助于DC的成熟及迁移。
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免疫治疗中另一个不容忽视的问题是肿瘤免疫抑制微环境。CpG是一种富含胞嘧啶和鸟嘌呤的寡脱氧核苷酸片段，为TLR9的激动剂，可诱导DC成熟和增加共刺激标志物以及促炎细胞因子表达，从而改善肿瘤内免疫抑制微环境[15, 31]。与cDC相比，pDC更倾向于增强先天免疫细胞的细胞活性，将pDC应用于治疗性肿瘤疫苗，也可改善肿瘤免疫抑制微环境。pDC表达高水平的CXCR3以及CCR5配体，可吸引更多的NK细胞、CD8+ T细胞、CD56+ T细胞和γδT细胞。黑色素瘤患者在接种受病毒刺激的pDC疫苗后，免疫效应细胞的数量大量增加，提高了患者总生存率。pDC与cDC两个DC亚群结合，将pDC的对Th1型化学吸引特性与 cDC的激活效应T细胞的特性结合起来，协同提高疫苗效力[32]。
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使用来自患者自体的肿瘤相关抗原可带来更好的临床结果[33- 34]。自体TAA可以从自体肿瘤细胞的裂解物、mRNA和自体肿瘤细胞系的mRNA、裂解物中获得。使用患者自体肿瘤衍生突变肽的DC疫苗增强了T细胞对TAA反应的潜力，可识别来自于患者本身全部的肿瘤新抗原[35]，大大降低了黑色素瘤转移的可能性。
提高肿瘤治疗性DC疫苗的疗效也依赖于递送抗原的方法。采用纳米系统递送抗原，可起到延长疫苗的生物活性、增强疫苗的生物利用度、防止抗原降解和可控的抗原释放等作用。纳米系统通过包埋或吸附等方式携载抗原，携载方式的不同会影响DC亚群的分化[36]。阳离子脂质体是较常用的纳米技术，阳离子脂质体在介导DC成熟、抗原向MHC I类分子的呈递中显示出了适用性，可与佐剂或单克隆抗体结合进一步增强疗效[37]。
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疫苗和免疫检查点抑制剂的联合应用将对黑色素瘤产生更好的疗效[38]。针对CTLA-4、PD-1和PD-L1的单克隆抗体在肿瘤治疗中的临床应用是免疫疗法的一项重大进展。包括伊匹单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗在内的单克隆抗体可阻断抗肿瘤免疫反应的抑制[39]。
与肿瘤治疗性DC疫苗联合效果较好的是抗CTLA-4抗体，后者通过解除CTLA-4对CD28-CD80共刺激信号的抑制作用来促进初始免疫反应。TriMixDC-MEL是负载了黑色素瘤抗原的TriMixDC疫苗，利用电穿孔法导入激活TLR4的mRNA，可以优化DC的免疫刺激能力[40]。一项临床试验将TriMixDC-MEL与伊匹单抗（CTLA-4抗体）联合应用于晚期黑色素瘤患者，该组合在具备良好安全性的同时取得了高效且持久的抗肿瘤免疫效应[41]。利用电穿孔方法制备基于mRNA的治疗性DC疫苗可减少生成细胞产品所需的操作，是制备这类黑色素瘤治疗性DC疫苗常用的方法[41-42]。
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在多项黑色素瘤的研究中发现，DC可捕获、处理和呈递抗原，调动免疫细胞参与抗肿瘤，具有启动免疫反应、激活抗肿瘤的T 细胞、调节并维持免疫反应的功能，弥合先天免疫和获得性免疫之间的差距[17, 43]，这也成为了DC疫苗的潜在益处。虽然DC疫苗是抑制黑色素瘤转移的有效手段，但是20多年前基于DC的疫苗的首次尝试的结果并不理想。DC的不成熟以及肿瘤微环境的免疫障碍是DC疫苗应用中所需要解决的主要问题。为增强其疗效可采用以下方法：适当的疫苗佐剂刺激DC成熟或迁移、增强效应T细胞功能的免疫激动剂，选择合适的抗原载体招募更多的免疫细胞以改善肿瘤内部的免疫微环境、采用自体肿瘤作为抗原或改进抗原的递送等。此外，DC疫苗与免疫检查点抑制剂联合治疗的方法对黑色素瘤也行之有效。
总之，治疗性DC疫苗在预防或延迟黑色素瘤复发和转移中展现了独特优势，在个性化医疗非常有前景，具备临床安全性上的优势，未来DC方面疫苗在黑色素瘤以及其他肿瘤治疗领域将有更好的应用。
Research progress on therapeutic DC vaccine against melanoma
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摘要: 黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，易发生早期转移和治疗后复发。治疗性肿瘤疫苗是新兴的免疫疗法，具有毒性低以及可抑制肿瘤转移的特点。目前已有多个针对黑色素瘤治疗性疫苗的研究，其中黑色素瘤治疗性树突状细胞（DC）疫苗引起了广泛关注。虽然肿瘤治疗性DC疫苗在黑色素瘤中的疗效已被多项研究证实，但该类疫苗存在免疫效应不足、单独使用疗效不佳等问题，仍具有较大的改进空间。本文对黑色素瘤的治疗性DC疫苗的研究现状进行了综述，并对肿瘤治疗性DC肿瘤的研究重点及优化策略进行展望。Abstract: Melanoma is the most aggressive skin malignant tumor, which is prone to early metastasis and relapse after treatment. Therapeutic tumor vaccines are new immunotherapies, which have the advantages of low toxicity and inhibiting tumor metastasis. Melanoma has a high mutation load and a large number of specific antigens. Currently, various types of tumor vaccines have been developed for melanoma, especially those based on dendritic cells (DC). Although the efficacy of therapeutic DC vaccines in melanoma has been confirmed by a number of studies, these vaccines still have problems such as insufficient immune effect and poor efficacy when used alone, and there is still a large room for improvement. In this paper, the current research status of therapeutic DC vaccines for melanoma was reviewed, and the research key points and optimization strategy of therapeutic DC tumor were prospected.
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Key words:
- melanoma /
- therapeutic tumor vaccine /
- dendritic cell /
- immunotherapy
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烟草流行是世界有史以来面临的最大公共卫生威胁之一，全球每年有800多万人由于烟草而死亡[1]，吸烟不仅是各种非传染性疾病常见的主要风险因素，尤其是慢性呼吸道疾病、心血管疾病、癌症和糖尿病，同时会影响周围人的健康，而且对个人和国家的经济及社会形象产生负面影响[2]。据估计，每年全球消耗治疗烟草相关疾病的费用约1.4万亿美元[1]。
戒烟是降低非传染性疾病风险的最重要有效的干预措施之一。随着公共卫生工作的防范与发展，60%的烟草使用者希望戒烟[3]，但只有约35%能够获得全面的戒烟服务，患者的戒烟意愿突显了在医疗系统内扩大戒烟可及服务及优先开展戒烟治疗的重要性[4-5]。
1. 药师参与戒烟的价值及其发展进程
1.1 药师参与戒烟的价值
由于尼古丁的成瘾性，依靠吸烟者以自我管理的方式戒烟实施困难。事实证明，医疗保健专业人员提供的戒烟干预措施比自助式戒烟更有效[6]。药师的工作职责是为公众调配处方、提供用药指导与建议、解答用药咨询等，被认为是为公众提供戒烟服务的最佳专业人员，不仅能够指导其正确使用戒烟替代药品及提供相关建议，同时也可以给予戒烟行为上的专业支持[6-7]。
药师及其药房团队提供的戒烟服务有助于帮助吸烟者戒烟 [8]。葡萄牙进行的一项研究发现，接受药师服务的患者相较于对照组会参加更多社区药房主导的用药咨询（χ2=59.994，P<0.001）、更多电话会议（χ2=17.845，P<
0.0013 ），因此戒烟成功率更高[9]。新加坡一家三级转诊皮肤病中心进行的一项单中心回顾性研究评估了由药师领导的结构化戒烟诊所的疗效，表明药师及其药房团队主导的患者咨询服务能有效为戒烟者提供行为支持[10]。1.2 药师参与戒烟政策支持的发展进程
1.2.1 世界卫生组织的号召与行动
1998年，世界卫生组织（WHO）首次认识到药师在帮助个人戒烟和防止潜在使用者方面的关键作用[11]。2003年为应对全球烟草流行，WHO成员国通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》（WHO FCTC）[12-13]，要求缔约方采取有效措施促进戒烟。WHO FCTC是促进公众健康的一个里程碑，自2005年生效以来，WHO FCTC已有183个缔约方，涵盖90%以上的世界人口[14]。
为了扩大实施WHO FCTC中关于减少烟草需求的条款，WHO在2007年还启动了一项具有成本效益的实用行动MPOWER系列措施[15]。MPOWER措施中的策略与WHO FCTC相一致，已证明在挽救生命和降低医疗卫生费用方面卓有成效[1]。然而随着WHO FCTC的成功实施，一些中低收入国家也面临着来自烟草产业对其干扰的重大障碍[16-17]。药师可以在克服这些问题及现有制度和行业体系结构进行重大变革中发挥一定作用，为促进烟草控制和戒烟工作做出应有的贡献[18]。2019年WHO发布的全球烟草流行报告中，强调了药师为吸烟者戒烟提供帮助，并高度鼓励成员国就此采取行动[19]。
目前，151个国家至少实施了WHO FCTC及MPOWER措施中的一项，150个国家的烟草使用率正在下降。2000年，全世界大约1/3的成年人吸烟，然而，到2022年这一数字已大幅下降约1/5，这反映出各国在减少全球烟草消费方面取得了相当大的进展[20]。
1.2.2 国际药学会的响应与行动
2003年，国际药学会（FIP）发布了关于药师在促进无烟未来中的作用的政策声明。2007年出版的《遏制烟草流行病：药学的全球作用》和2015年出版的《建立无烟社区：药师实用指南》均强调了药师在戒烟服务方面的重要贡献。
2023年，FIP出版《支持戒烟和治疗烟草依赖：药师手册》强调药师在为寻求戒烟患者提供系统服务方面的关键作用，是药师支持个人戒烟过程中可参考的综合性实用资源。其涵盖了最新的循证实践、技术和策略，以帮助患者戒烟并减少复吸。该手册详细介绍了以药师为主导的支持戒烟所需的专业知识和实践技能，以及药师可干预的因素（包括非传染性疾病风险因素，如运动不足、不健康饮食习惯和过量饮酒等）及相关措施。随着近年来替代品电子烟使用的增多趋势，出于对电子烟安全性的担忧，同年FIP又发布了《关于电子烟使用对公众健康和经济的影响以及药房工作人员对消除电子烟贡献的声明》[21]。
2024年，WHO和FIP就药师在戒烟中的作用发表了一份新的联合声明，重申了药师在帮助吸烟者戒烟中发挥的关键作用。该声明中，WHO和FIP敦促各个国家烟草控制组织和国家药学协会制定并实施戒烟计划，同时在该计划和各国卫生系统服务的背景下，让药师参与到与烟草的斗争工作中[22]。
2. 药师提供戒烟服务的可行性
2.1 患者的偏好
有研究表明患者更愿意社区药师参与戒烟服务[23]，同时社区药师也有能力开展戒烟服务[24]。美国一家三级护理医院进行的一项研究表明，药师无论是在患者入院还是出院时，都可以对患者开展戒烟宣教与指导，在了解患者疾病与用药史、药物核对和出院咨询工作流程中与患者讨论吸烟问题，通过患者住院期间开展戒烟治疗并不断完善方案，达到有效戒烟的目的[25]。
2.2 赋予药师戒烟药物处方权
英国在新型冠状病毒流行期间进行的一项研究表明，药师可以通过远程咨询为戒烟患者开具处方，提供有效的戒烟服务。目前，英国国家医疗服务体系（NHS）正在支持现有药师（包括社区药房药师）获得处方资格，根据患者需要开具戒烟药物从而促进戒烟服务开展。计划到2026年，在英国完成药学学位的毕业生将在监管机构注册为独立处方权药师， 进而扩大了可以提供戒烟服务药师的范围[26]。
美国药师有权根据合作处方协议或通过州范围的协议拥有自主处方权或授权开具处方。处方医生将开启、修改和停止药物治疗以及开具实验室检查的权利委托给药师。药师在完成继续教育课程后，可以根据国家法律法规授予的权限开具某些药物[27]。
2.3 开展药师戒烟服务培训
药师的戒烟培训应包括基于行为支持的社区药师培训课程，通过戒烟服务个体化随访识别障碍并提供积极的强化措施，可以有效提高患者戒烟率，进而提高其生活质量[28]。El Hajj等[29]在卡塔尔进行的一项随机对照试验评估了戒烟培训计划对药师技能和能力的影响，共有86名社区药师（干预组54名，对照组32名）完成了6个目标结构化临床检查病例。研究结果表明，强化戒烟培训显著提高了社区药师提供戒烟服务的技能和能力。
在一项评估埃塞俄比亚药师和药学学生对吸烟/戒烟的知识和态度的横断面调查中，与未接受过戒烟培训的人相比，接受过培训人员的平均知识和态度得分明显更高[30]。Greenhalgh等[31]通过定性和混合方法进行的描述性综合和真实世界调查表明，精心设计的戒烟培训课程将药师从生物医学和产品导向的角度，转变为以公共卫生和患者为中心的角度方面发挥至关重要的作用。
2.4 跨专业合作对于加强药师在戒烟中角色的影响
促进戒烟的跨专业合作可以提高患者的戒烟率。一项探索医疗卫生保健专业人员与社区药师之间跨专业合作的研究表明，将社区药师为患者提供戒烟服务纳入患者护理项目是很有价值的，社区药房开展戒烟支持服务可以填补现有医院戒烟与家庭戒烟之间的空白。跨专业合作不仅为患者和医疗保健专业人员之间的有效沟通提供了途径，同时通过医疗保健专业人员汇总的患者电子健康记录，可以提高患者用药治疗的安全性[32]。
根据Greenhalgh等[31]的说法，增加药师和其他医疗从业者之间的跨专业互动是社区药房提供有效戒烟服务的先决条件。药师专业的能力增强了临床医生对药师的信任，因此，明确且精准的转诊途径，特别是当地全科医生将戒烟患者转诊给药师，对于跨专业开展戒烟服务是必要的。
Bouchet-Benezech等[33]在法国进行的一项研究表明，与其他医疗保健专业人员的合作是发挥药师在戒烟服务中作用的关键之一。药师为戒烟者提供的尼古丁替代治疗处方没有得到社会医疗保险体系的支持，因此建议药师与具有尼古丁替代治疗处方权的其他医疗保健专业人员合作。
3. 药师开展戒烟服务的效益
3.1 健康相关的获益
吸烟是非传染性疾病的主要可变风险因素之一。药师主导的戒烟干预措施可以显著影响吸烟者的戒烟率，并在改善其健康状况方面发挥关键作用[34]。
Peletidi等[35]的调查研究表明，以社区药师主导的戒烟服务可以降低与吸烟相关慢病的发病率和病死率。Bouchet-Benezech等[33]为评估法国社区药房药师提供戒烟服务的可行性而进行的一项研究显示，在第6个月，23.3%的参与者参加了随访，其中75%的参与随访者自第一次随访以来一直保持戒烟状态，超过一半的参与者持续了90 d，从第二次随访开始，所有参与者的身心健康综合得分与基线相比都有所提高。
药师作为一线医疗保健提供者，在戒烟工作中发挥着关键作用，可以在更大范围内对个体和公共健康产生重大影响。社区药房的戒烟服务应该被纳入国家公共卫生保健政策，这对于促进社区服务的健康有积极的促进作用[36]。
3.2 经济相关的获益
Peletidi等[35]在英国进行的一项系统综述强调了将药房主导的戒烟服务与对照组进行比较的研究，提供了强有力的证据证明药房主导的服务具有很高的成本效益。药房主导的服务要求每位戒烟者在为期4周的方案中支付772英镑的补充成本，而对照组基于集体小组的服务需要1 612英镑的戒烟补充成本。同时接受药房主导的戒烟服务，每周一对一的支持结合尼古丁替代疗法的治疗，与对照组接受集体戒烟治疗药物相比具有更高的有效戒烟率。此外，药房主导的服务每生命质量调整年的增量成本为2 600英镑，而对照组为4 800英镑。
社区药师是提供戒烟服务的一种可获得的、未充分利用的但具有成本效益的资源[24,28,35]。一项随机试验旨在比较两个药师主导的戒烟计划（强化版与简化版）之间的戒烟率以及这些计划与基于文献的对照组之间的成本效益，揭示了强化版药师主导的戒烟计划是3种策略中最具成本效益的干预措施。强化版比简化版多花费了14 000美元（每100名参与者），但14人戒烟成功，取得10.8个生命年的获益额；强化版比对照组多花费35 300美元（每100名参与者），但29名戒烟者取得22.4个生命年的获益，每增加一名戒烟者多花费1 217美元，戒烟的增量成本效果比为1 576美元 [32]。
2000年，一项在英格兰进行的研究从提供者和NHS的角度比较了普通牙科诊所、普通医疗诊所（GMP）、社会药房和NHS戒烟服务（NHS SSS）中戒烟服务的成本效益，研究结果表明“成本效益高”的服务是在社区药房开展戒烟服务[37]。
由此可见，药师主导的戒烟服务不仅有效且极具成本效益，医疗卫生管理者及政策制定者可以基于此就最佳资源分配做出合理决策[24]。
4. 药师在提供戒烟服务方面发挥作用的障碍
然而，有证据表明，药师在承担戒烟服务提供者这一角色存在障碍，这影响了将全面戒烟服务纳入实践的可行性。障碍包括缺乏充分的培训、缺乏适当的转诊结构、社区药房环境中的时间限制、公众对药剂师提供戒烟服务缺乏认识、药房缺乏私人咨询区以及缺乏提供服务的报销[33]。
4.1 缺乏专业临床戒烟知识与技能
在许多国家，药师缺乏戒烟知识和技能以及缺乏培训被认为是药师在提供戒烟服务方面发挥作用的常见障碍[6,30,32,35,38-39]。Erku等[30]在埃塞俄比亚进行的一项由410名参与者（213名药学学生和197名药师）的横断面调查，提出药师在戒烟服务方面存在临床知识不足和实践技能差距。澳大利亚进行的另一项研究分析了250名大四药学专业学生、51名药师和20名戒烟教育工作者在当前基于证据的药房戒烟干预实践中的表现，得出了药学学生及药师与戒烟教育工作者之间存在较大的临床或药物治疗服务方面的差距[34]。药师由于缺乏戒烟相关教育与培训导致在戒烟服务中缺乏自信，从而阻碍了与患者的有效沟通，降低了提供的戒烟服务的质量[35,39]。在约旦，大多数药师认为，由于培训不到位导致对戒烟治疗的了解不足，致使药师无法提供足够的戒烟干预措施[40]。
4.2 缺乏劳务报酬与戒烟药物处方权
缺乏戒烟计划或劳务报酬也是许多有意愿药师提供戒烟服务的一个障碍[31-33,39-40]。美国的一篇研究论文探讨了药师在护理过渡期间（住院到出院回家期间）如何衔接戒烟服务，得出支付报酬对维持任何医疗服务（包括药师提供的戒烟服务）至关重要。由于药师不被视为戒烟服务的提供者，因此美国大多数州的药师没有资格通过医疗补助获得提供戒烟服务的劳务报酬，通过商业保险获得报销的也很少见。缺乏鼓励药师向烟草使用者提供戒烟干预措施的计划和政策，药师没有戒烟药物处方权也大大阻碍了戒烟服务的开展[35]。研究表明，授予药师戒烟服务提供者身份或药师拥有戒烟药物处方权，并在医保政策中明确劳务报酬的支付标准，可能是解决该问题的最佳方式[40]。
4.3 缺乏戒烟环境及服务时间上的保障
社会药店缺乏相对私人空间为患者进行戒烟咨询服务也是障碍之一[6,33]。药店是否设有专门的可以为患者提供面对面戒烟服务咨询的区域，为患者咨询营造一个轻松舒适的环境，对于提高患者戒烟依从性是非常重要的影响因素[33]。药师实施戒烟服务与履行其他职责在时间上的矛盾也是限制戒烟服务工作开展的障碍之一[34-35]。根据Peletidi等[35]的系统调查结果显示，缺乏时间是所有参与戒烟服务者，包括患者在内的共性问题。日本对11家社区药房进行的一项随机研究显示，由于时间和精力有限，许多药房没有将戒烟服务纳入其日常运营范围[32]。
4.4 缺乏戒烟需求与服务
在法国、约旦和尼日利亚等一些国家，对戒烟服务的需求不足被视为药师开展戒烟服务的障碍[9,33,40]。由于缺乏戒烟服务，泰国的戒烟率很低，因此需要在药店开展戒烟服务，为药师提供机会[36]。为了解决这一问题，Bouchet等[33]评估了法国社区药房实施药师提供的戒烟方案的可行性，并建议向社区药房顾客有效推广戒烟服务，以解决需求不足的问题。
4.5 社区药房开展戒烟服务的问题
社会药房在烟草控制政策中的参与度较低[9]，原因是医疗机构与社会药房缺乏统一的转诊系统来保障提供安全、有效的戒烟服务[23,28]。社会药房药师在无法全面、详细获得患者医疗护理、处方记录的前提下，也就意味着无法了解到患者准确的疾病史与用药史，提供戒烟药物及相关指导可能会增加用药错误的可能性[26]。其他阻碍戒烟服务工作开展的因素还包括性别、年龄、民族、文化等不同所带来的戒烟者个性化差异及沟通交流障碍[23]。
5. 展望
全面了解药师主导的戒烟服务及其在不同地区和医疗保健环境中的影响，对于世界各国药师参与戒烟服务至关重要。基于药师缺乏戒烟知识、技能和培训有关的问题，政策制定者和教育工作者需要做更多的工作，以确保戒烟服务对患者的最大益处。有必要针对不同地区和国家的具体需求采取全面的能力建设措施，包括制定标准化的培训计划，采用线下结合远程学习方式助力药师实践技能发展，促进全球药师专业的持续深入发展。
医药卫生政策制定应适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入国家和地区医疗卫生服务指南，并开展宣传工作，提高人们对药师在戒烟方面发挥作用的认识。立法明确和药师薪酬补偿将有利于公众获得经许可的戒烟服务的机会，扩大药师在提供戒烟服务中的作用也有利于增强公众戒烟信心，同时在不同的医疗保健环境中实施和扩大这些服务争取足够的资源与支持。未来应促进药师、医师、护师、公共卫生专业人员及其他参与烟草控制工作的利益相关者之间更紧密的合作，激发出药师主导戒烟干预措施的全部潜力，提高戒烟的有效性和可持续性。
随着医药卫生体制的改革及药师进一步以患者为中心的角色转变，药师的可及性被视为开展戒烟服务的最重要驱动因素之一。药师和社会药房团队能够通过结合药理学和行为学方法持续提供成本效益高的个体化戒烟服务，提高戒烟率，最终达到减轻烟草和尼古丁依赖以及烟草相关疾病的负担，促进医疗卫生系统的发展、改善全球卫生状况。
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表 1 黑色素瘤治疗性DC疫苗的临床试验
DC疫苗方案 临床试验编号 临床试验阶段 开始日期 临床试验结果 DC-疫苗 NCT01042366 Ⅱ期 2002年 因进展缓慢而终止，不良反应发生率较高 自体肿瘤细胞的抗原DC疫苗 NCI-V01-1646 Ⅱ期 2003年 治疗耐受性良好，在54例患者的临床试验中，30例患者5年生存率高达54% DC-疫苗 NCT00125749 Ⅰ期 2005年 中位生存率提高 自体肿瘤细胞的抗原DC疫苗 NCT00436930 Ⅱ期 2007年 与肿瘤细胞疫苗相比，DC疫苗组的生存率较优，中位生存时间15.9个月，2年生存率为72% 自体肿瘤细胞的抗原DC疫苗 NCT00948480 Ⅱ期 2009年 注射疫苗的患者中位生存期延长22.9个月，死亡风险降低70% 基于pDC的疫苗 NCT01690377 Ⅰ期 2012年 14例患者中有4例获得长期无进展生存(12 ~ 35个月)，且其中3例与T细胞应答增强有关 免疫检查点抑制剂和基于DC的
疫苗NCT02678741 Ⅰ/Ⅱ期 2016 年 与免疫检查点抑制剂联合应用导致疫苗有效性
增强含有肽的天然髓系 DC 疫苗 NCT02993315 Ⅲ期 2016年 在进行中 派姆单抗、环磷酰胺和DC疫苗 NCT03092453 Ⅰ期 2017年 在进行中 自体全肿瘤细胞裂解物诱导的自体 DC 联合化疗药物环磷酰胺
NCT03671720Ⅰ期 2018年 在进行中 
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