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肠道菌群是定植在人体内复杂而庞大的微生物群落，成人肠道中有多达上千种的细菌，基因数超过人类100多倍[1]。在已确定的细菌门类中，厚壁菌门和拟杆菌门占95%以上，很大程度上影响着整个菌群的功能[2]。在漫长的生物共演化过程中，这些肠道菌群与人体形成了相互依存的共生关系。肠道菌群及其代谢产物具有协助消化吸收食物、合成维生素和能量、保护肠道黏膜屏障等功能，在参与人体重要代谢、抵御外来致病菌侵袭以及调节免疫机制等方面发挥重要作用[3]。多项研究表明，大量慢性疾病的发生与体内肠道菌群结构的改变有关，包括炎性肠病、代谢性疾病、肥胖或营养不良、神经系统疾病和心血管疾病等[4-5]。
成骨细胞和破骨细胞参与骨形成和吸收的过程称为骨代谢，成人的骨代谢活动处于动态平衡状态，一旦因各种原因导致骨吸收与骨形成失衡，就会引起局部或整体骨代谢异常，引发骨质疏松症、关节病、类风湿等一系列骨代谢疾病[6]。其中，骨质疏松症是由多种原因引起，以骨量降低、骨组织微结构损坏为特征，导致骨脆性增加、骨折风险增高的常见全身性骨代谢疾病。近年来，肠道菌群调控骨代谢的研究受到广泛关注，已有较多研究发现肠道菌群与骨量减少及骨质疏松症的发病关系密切[4]，肠道中的微生物可通过影响营养吸收、产生代谢产物、调控宿主内分泌及免疫系统等途径影响骨代谢。中药具有多成分、多靶点的作用机制，目前中药干预肠道菌群调控骨代谢研究亦有较多报道。本文将对肠道菌群影响骨代谢机制及中药经此途径调控骨代谢相关研究进展进行综述。
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肠道菌群可通过影响机体对营养物质的吸收来调控骨代谢。肠道菌群结构发生变化可改变肠道局部环境的pH值，影响大分子物质和矿物质的吸收。其中，乳酸杆菌和双歧杆菌浓度升高可促进钙、镁和磷等矿物质的吸收，从而增加骨矿物质密度[7]。此外，肠道菌群可通过胆汁酸代谢途径来调控骨代谢，其不仅参与原代胆汁酸的转化，而且可以使之脱羟基化产生次级胆汁酸参与代谢，从而促进维生素D的吸收，影响成骨细胞和破骨细胞的形成[8]。同时，肠道菌群可影响肠道胆汁酸库的组成，并调控结肠Foxp3调节性T细胞（Tregs）群体，进而调控肠道免疫反应影响骨代谢[9-10]。另外，有研究显示胆汁酸对于肠道中钙离子的吸收也有一定的影响[11]。可见，肠道菌群对宿主营养物质的吸收、合成具有重要作用，菌群中的有益菌可对骨骼健康产生积极影响。
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短链脂肪酸(SCFAs) 是膳食纤维经肠道菌群发酵产生的代谢产物，主要包含乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs的产生依赖于肠道菌群，其中梭状杆菌、双歧杆菌、乳酸菌等是产生SCFAs的主要菌群。反之，SCFAs可通过降低肠道pH值，抑制各种致病菌生长等作用，来维持肠道菌群的平衡，影响肠道菌群结构。两者或单独或协同在宿主的营养吸收、免疫、内分泌等多方面发挥重要作用[4]。
SCFAs可直接作用于骨细胞调控骨代谢。Lucas等[12] 研究发现，外源补充丙酸和丁酸可降低小鼠破骨细胞相关基因TRAF6和NFATc1表达，调节破骨细胞分化，抑制体外和体内的骨吸收而不影响骨形成，从而显著增强骨量。而Martinis等[13] 研究发现，SCFAs中的丁酸盐，可能通过诱导组蛋白乙酰化，调控miRNA表达，发挥调控骨结构、骨重吸收和成骨细胞分化间平衡的作用。总之，在肠菌代谢物直接作用于骨细胞的过程中，肠内SCFAs浓度的增加可有效抑制骨吸收，减缓骨流失。
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肠道菌群可通过调控机体氧化应激对骨代谢产生影响。益生菌能通过多种途径降低机体的氧化应激，如与金属离子Fe2+、Cu2+等发生螯合反应，产生谷胱甘肽、丁酸盐、叶酸等具有抗氧化活性的代谢产物，介导Nrf2-Keap1-ARE、NFκB、MAPK、PKC等抗氧化信号通路，调控机体抗氧化酶反应等[14]。若有害菌过度增殖，则会诱导血液中的内毒素引起明显的氧化应激反应。已有研究证实，过度的氧化应激在骨重塑过程中，会促进骨形成相关细胞如骨髓间充质干细胞、成骨细胞，并促进骨细胞的凋亡和破骨细胞的增殖及分化，导致骨形成速率相对骨吸收速率滞后，打破骨代谢的动态平衡[15]。
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肠道菌群可通过影响炎症因子表达诱导机体免疫调控骨代谢。肠菌失调可直接刺激炎性细胞因子表达，导致破骨细胞过度活跃，加速骨流失，影响骨稳态。研究显示，与普通小鼠相比，无菌小鼠炎症因子、B细胞和T细胞的表达均减少，而骨小梁数目、骨密度则明显增加[16]。另有研究显示，特定种类的梭状芽孢杆菌比例增高，会促进肠道中CD4 T细胞向 Th17 细胞和 Treg 细胞的分化[17]。其中，Th17细胞数量增加可导致IL-17、TNF-α和IL-1水平上升，从而诱导 RANKL的表达，加速破骨细胞生成[18]；Treg细胞则通过促炎细胞因子IL-4、IL-10、TGF-β等，间接促进破骨细胞活化加速骨吸收[19]。值得注意的是，肠菌代谢物丁酸盐可直接调节CD4 T、CD8 T和Tc17细胞的基因表达，诱导小鼠结肠Treg细胞分化，并通过为肠黏膜上皮细胞提供能量、改善肠道屏障等多角度影响宿主免疫系统[20]；双歧杆菌、嗜热链球菌等多种益生菌，同样参与诱导Th17 细胞和 Treg 细胞的分化[21]。
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肠道菌群还能通过维持肠道上皮黏膜屏障功能调控机体免疫影响骨代谢。肠黏膜屏障是由杯状细胞分泌的黏蛋白形成的黏液层，是肠道菌群的能量来源。健康的黏液层可减少肠内菌群与内层上皮细胞接触，具有抑制细菌黏附、限制免疫反应等作用[22]。研究显示，肠菌结构和代谢物的变化可直接造成黏蛋白减少，肠道通透性增加，导致肠道中有害菌及代谢物进入机体，引发免疫应答，最终刺激破骨细胞的激活，促进骨吸收[23]。另外，Wang等[24]研究发现，将老年性骨质疏松大鼠的粪菌移植到幼龄大鼠体内可诱发年轻大鼠骨质疏松。粪菌移植后，模型大鼠肠道菌群组成和结构发生改变，影响了黏蛋白表达，导致肠结构损伤、绒毛缩短、肠通透性增加，肠屏障功能严重受损；而骨钙素、CTX和P1NP显著升高，骨体积、骨体积密度、骨小梁数显著降低。通过KEGG预测发现，引起骨质流失的主要原因可能与模型大鼠RIG-I样受体信号通路显著增加有关。
可见，在肠道菌群调控免疫影响骨代谢的过程中，有害菌过度增殖或过量益生菌均可使肠菌结构发生改变，导致机体炎症因子表达上调，肠黏膜屏障功能受损，加速骨吸收。
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肠道菌群可通过与雌激素代谢间的相互作用调控骨代谢。雌激素戒断会增加肠道通透性致使肠道菌群结构发生变化，降低菌群多样性；同时肠道菌群结构改变，菌群将减少β-葡萄糖醛酸酶的分泌，继而降低肠内雌激素吸收[25]。雌激素可通过与雌激素受体结合直接作用骨细胞、改变转录因子活性、降低NF-κB活性、调节自噬等多种途径影响骨代谢，是维持骨代谢平衡的重要物质[26]。Ma等[27]研究发现，切除双侧卵巢（OVX）的大鼠肠道菌群严重失调，菌群中厚壁菌门与拟杆菌门比值显著增加；其中瘤胃球菌属、梭菌属和粪球菌属与破骨性指标呈正相关，且与OVX大鼠的骨量丢失趋势一致；拟杆菌属和丁酸弧菌属则与骨量丢失呈负相关。黄俊俊等[28]在对OVX小鼠骨折愈合效果的研究中发现，补充益生菌可升高血钙及骨钙素水平，增加骨小梁数量和骨密度，促进小鼠骨折部位愈合。该实验为改善肠道菌群可正向调节雌激素缺乏所引起的骨丢失提供了有力的依据。
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肠道菌群可通过多种方式调控甲状旁腺激素代谢，对骨代谢产生影响。甲状旁腺激素是细胞外钙和磷酸盐水平的主要内分泌调节剂，可促进骨骼形成和骨吸收[29]。研究发现，在原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症小鼠模型中，肠内分节丝状细菌过度增殖，是引起肠道Th17细胞增高，刺激甲状旁腺激素诱导骨吸收的主要原因[30]。Li等[31]则从肠菌代谢物丁酸盐信号通路角度展开研究，发现丁酸盐可通过诱导甲状旁腺激素的合成代谢，增加Tregs细胞的数量，并通过CD8 T细胞刺激成骨Wnt配体Wnt10b的产生，进而激活Wnt信号传导促进骨形成。
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肠道菌群及其代谢物SCFAs均可通过干预宿主体内胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平影响骨代谢[32]。有研究显示，相较于普通小鼠，无菌小鼠的IGF-1 水平更低[33]。Yan等[34]研究发现，抗生素治疗可降低小鼠血清IGF-1，并抑制骨形成。给抗生素治疗的小鼠补充SCFAs后，IGF-1和骨量均可恢复至抗生素治疗前水平。另外，该研究表明无菌小鼠定植SPF肠道菌群的初期，会出现急性骨吸收增加导致骨量减少。定植1个月后，骨吸收消退，骨形成占据主导，测得定植小鼠肠内SCFAs浓度、血清IGF-1相较无菌小鼠均显著升高，提示菌群定植的时长也是影响骨代谢的关键因素。
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肠道菌群还可通过诱导肠嗜铬细胞（EC）中5-羟色胺（5-HT）的合成调控骨代谢[35]。肠菌代谢产生的SCFAs可增加TPH1 mRNA表达并与EC细胞合成5-HT[36] 。5-HT是机体重要的激素和神经递质，其信号转导在骨骼发育和维护中起着重要的调节作用。研究发现，口服5-HT合成初始酶Tph-1抑制剂6周可升高OVX小鼠成骨细胞数量、骨形成率和血清骨钙素水平，显著改善骨质疏松症状[37]。而转录因子FOXO1可能是5-HT抑制成骨细胞增殖、降低成骨细胞与破骨细胞的比例的关键因素[38] 。
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传统中医认为骨质疏松症以肾精亏虚、骨枯髓减为本，以淤血痹阻、骨络失荣为标。病位主要在肝、肾、脾，临床治疗以温补肝肾为主，辅以健脾活血[39]。现代药理研究表明，补益类中药如淫羊藿、杜仲、黄芪等富含黄酮类、多糖等有效成分，对骨质疏松具有显著的疗效。近年研究发现，补益类中药发挥抗骨质疏松症作用的同时，可以调节机体的肠菌结构，并且可能通过干预肠道菌群结构和丰度、调节机体脂质和胆汁酸代谢、保护肠黏膜屏障功能、减少炎症因子释放、调节自噬等方面对骨质疏松的治疗发挥积极的作用。与此同时，有研究发现，黄连、葛根、马齿苋等清热药在调节肠道菌群结构，发挥解热抗炎作用的过程中，可以缓解宿主骨质疏松的症状。提示清热药可能通过调节宿主的肠道菌群发挥抗骨质疏松的作用。以下列举部分中药及复方的相关研究。
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黄连主要成分黄连素是异喹啉生物碱类化合物，具有广谱抑菌作用，临床常用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染。Jia等[40]研究发现，OVX-牙周炎大鼠在给予黄连素后，肠道菌群结构发生改变，肠菌代谢物丁酸盐显著增加，肠屏障功能明显好转，相关炎症因子IL-17A表达显著降低，缓解了牙周骨质流失。这一实验表明，黄连素可能通过改变肠菌结构，调节宿主免疫等方面对改善骨代谢产生积极影响。
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葛根在传统论著中多用于表征发热、脾虚泄泻、消渴等病症。而现代药理研究发现，葛根中黄酮、萜类、有机酸等成分均具有广泛的药理活性。其中异黄酮类化合物葛根素具雌激素样作用，可用于绝经后骨质疏松的治疗。Li等[41]研究发现，葛根素可扭转OVX大鼠雌激素缺乏导致的肠菌失调，增加肠道内SCFAs含量，修复损伤的肠黏膜，降低结肠上皮通透性，减少TNF-α、IL-6、IL-1β等相关炎症因子释放，从而改善骨微环境。提示葛根素通过干预肠道菌群调节宿主免疫可能是其改善骨质疏松的途径之一。
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马齿苋性寒味酸,具有清热燥湿、凉血解毒的作用，临床常用于湿热、热毒引起的痢疾。冯澜等[42]研究发现，马齿苋多糖可以调节脂多糖诱导的结肠炎小鼠肠道菌群结构，上调双歧杆菌和乳杆菌丰度, 降低肠道炎症因子释放，发挥抗炎、调节免疫的作用。另有研究发现，马齿苋可降低脂多糖诱导的溶骨小鼠的促炎症因子，抑制其破骨细胞分化，发挥抗骨质疏松的疗效[43]。提示在脂多糖诱导的炎症模型中，马齿苋可能通过干预肠道菌群调控宿主的免疫，进而影响骨代谢。
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淫羊藿是传统的补肝肾、强筋骨中药，现代药理学证实其有效成分淫羊藿苷可通过诱导骨形成、抑制骨吸收等途径改善骨质疏松症状[44]。Wang等[45]研究发现，淫羊藿苷可以改变OVX大鼠肠道菌群结构及粪便代谢物组成。其中乳酸菌等关键菌群丰度的上升，可显著上调机体胆汁酸、氨基酸和脂肪酸的代谢，从而提高OVX大鼠雌激素水平，产生抗骨质疏松作用。提示通过调节肠道菌群影响雌激素代谢可能是淫羊藿苷干预、防治骨质疏松的潜在途径。
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女贞子具有滋补肝肾的功效，临床上常配伍淫羊藿等药物治疗骨质疏松[46]。Chen等[47]研究发现，女贞子水提物可通过改变肠道菌群结构和丰度、促进肠道SCFAs生成等途径，改善OVX大鼠十二指肠绒毛形态，增加肠隐窝深度和吸收面积，从而增强肠道中钙结合蛋白D9k的表达，促进钙离子吸收，发挥抗骨质疏松作用。
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中药杜仲以干燥树皮入药，具有补肝肾、强筋骨、安胎的作用。现代研究表明，杜仲枝干、叶、花具有与树皮相似的化学成分和药理作用[48]。Zhao等[49]研究发现，杜仲叶醇提物可以在体外促进保加利亚乳杆菌的生长，有效抑制破骨细胞生成。在体内研究中，杜仲叶醇提物能够调节快速衰老模型小鼠的肠道菌群，具体表现在丰富肠菌多样性，调控厚壁菌门/拟杆菌门比例，增加小鼠血清及粪便中SCFAs浓度等方面，对抑制破骨细胞生成，提高骨密度，改善骨质疏松具有潜在影响。
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中药黄芪长于健脾补中，治疗脾、肺气虚证。现代药理学研究证实黄芪中富含皂苷、多糖等多种活性成分，具有广泛的药理活性。Liu等[50]研究发现，黄芪多糖可以显著改善地塞米松模型大鼠的肠菌结构，通过上调乳杆菌属、经黏液真杆菌属等益生菌群，下调梭状芽孢杆菌、普雷沃氏菌属等致病菌，显著降低酸性磷酸酶5和促炎细胞因子IL-2和TNF-α的生成，抑制破骨细胞生成，改善骨质疏松。
另外，有研究显示，肠道菌群可通过合成和代谢维生素B和维生素K促进成骨细胞向骨细胞转化，抑制破骨细胞生成，介导骨钙素羧化过程等发挥抗骨质疏松作用 [51-52]。因此，在研究中药干预肠道菌群结构的同时，菌群对宿主体内药物的吸收和代谢效果，可能影响到药物抗骨质疏松的疗效，同样值得关注。
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仙灵骨葆胶囊具有滋补肝肾，活血通络，强筋壮骨的功效，临床常用于治疗肝肾不足，瘀血阻络所致的骨质疏松症。Tang等[53]基于LC-MS和宏基因组测序的方法，对仙灵骨葆胶囊在肠道菌群作用下的代谢、转化进行了定量分析。研究发现，仙灵骨葆胶囊可以改变OVX大鼠的肠道菌群结构，加速药物脱糖基化反应，有利于活性成分淫羊藿苷、补骨脂素和异补骨脂素等的吸收代谢；同时，仙灵骨葆胶囊可以促进拟杆菌、普氏菌和益生菌乳酸杆菌的生长，帮助调节机体脂质和胆汁酸代谢，改善骨质疏松。可见，在仙灵骨葆胶囊吸收代谢的过程中，肠道菌群发挥了重要作用；同时，仙灵骨葆胶囊可能通过干预肠道菌群对宿主的骨代谢产生潜在的作用。
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熊孟欣[54]在结合多样性和宏基因组测序发现，补肾化痰方在改善OVX大鼠骨质疏松的同时，纠正了OVX大鼠失调的肠道菌群。研究显示，给药组肠道菌群中厚壁菌门丰度增加，拟杆菌门、变形菌门丰度减少，肠菌结构与空白组趋于一致。该变化有助于升高粪便和血清中SCFAs浓度，从而影响AMPK/m TOR/ULK1自噬信号通路调控, 促进OVX大鼠体内自噬。
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健骨颗粒由淫羊藿、骨碎补、山茱萸等10味药组成，是临床上治疗绝经后骨质疏松的常用方剂。Sun等[55]研究发现，健骨颗粒能够改善雌激素缺乏引起的肠菌紊乱，恢复肠道菌群丰度，并通过GM-SCFAs-Treg/Th17轴，调节骨免疫相关细胞因子，有效减少骨质流失，改善OVX大鼠骨质疏松。
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葛根芩连汤由葛根、黄芩、黄连、甘草四味药组成，具解表清里之功效，善治急性肠炎、细菌性痢疾等，在临床上对胃肠道疾病、糖尿病及脂代谢疾病均有良好的疗效。长期糖脂代谢异常往往伴随骨代谢失调，王雅婷等[56]在对糖尿病继发骨质疏松大鼠的研究中发现，葛根芩连汤在治疗糖尿病的同时，模型大鼠的骨密度、骨钙含量、极限载荷等均有所回升。而多项研究表明，葛根芩连汤可以通过改善肠道菌群的结构、多样性，抑制致病菌，增加肠内SCFAs浓度等方面干预肠道菌群调控宿主的糖脂代谢，对糖尿病继发骨质疏松症的治疗发挥积极的作用 [57-58]。
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肠道菌群与骨代谢之间存在着密切的关联，肠菌结构改变可诱发机体骨代谢异常，导致骨量降低，造成骨质疏松症患病风险增加，是原发性骨质疏松症的重要致病机制之一。目前，对于肠道菌群调控骨代谢的研究大多停留在16S rRNA菌群种属多样性差异分析以及表型的检测，以此来预测其潜在的途径和机制。随着微生物组学测序技术的不断发展，在未来的研究中，可以通过但不限于宏基因组学、靶向代谢组学等分析手段，深入探索肠道菌群中不同门类细菌对骨代谢的影响，确定与骨骼健康密切相关的关键菌种，挖掘相关靶点和分子机制，为肠道菌群调控骨代谢提供更多理论依据。
此外，越来越多的研究证实药物-微生物组的互作机制对菌群平衡和药物疗效有重要的影响，因此，深入研究传统抗骨质疏松中药及复方与肠道菌群的互作机制，发现药物干预肠道菌群调控骨代谢的潜在靶点和通路，通过调节肠道菌群组成，优化药物对骨代谢相关疾病的治疗效果；挖掘清热药通过干预肠道菌群调控宿主脂质代谢和炎症反应发挥抗骨质疏松作用的潜力，或将为改善骨骼健康、防治骨代谢相关疾病提供新思路，为骨质疏松症治疗药物的研究提供新的方向。
Review of bone metabolism regulated by intestinal flora and the application of Traditional Chinese Medicine
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摘要: 肠道菌群是定植在人体内复杂而庞大的微生物群落，肠道菌群及其代谢物短链脂肪酸在参与人体代谢、抵御外来致病菌以及调节免疫机制等方面发挥重要作用。近年来，不少研究发现肠道菌群与骨骼代谢密切相关。肠道菌群可通过营养吸收、短链脂肪酸生成、调节机体免疫、影响机体代谢等多种途径调控骨代谢，影响骨量变化。本文综述了肠道菌群影响骨代谢中骨量变化的潜在途径及作用机制，以及中药干预肠道菌群调控骨代谢的相关进展，以期为骨代谢相关疾病骨质疏松症的防治提供新思路。Abstract: As a complex and large microbial community colonized in the human body, the intestinal flora and its metabolites short-chain fatty acids (SCFAs) play an important role in participating in human metabolism, resisting pathogens, and regulating immune mechanisms. In recent years, many studies have found that the intestinal flora is closely related to bone metabolism. The intestinal flora is able to regulate bone metabolism and affect bone mass changes through various pathways such as absorption of nutrition, generation of SCFAs, regulation of immunity, and influence on body metabolism. The potential pathways and mechanisms by which intestinal flora affect bone mass changes were reviewed in this article in bone metabolism. The related study on Traditional Chinese Medicine that has effects in balancing intestinal flora for regulating bone metabolism was also introduced in order to provide new ideas for the prevention and treatment of osteoporosis, a disease related to bone metabolism.
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Key words:
- intestinal flora /
- SCFAs /
- bone metabolism /
- osteoporosis
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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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