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人体表面及内部生活着数量巨大、种类多样的微生物，其中绝大部分是由细菌菌群组成的。肠道微生物和中枢神经系统之间存在相互作用，肠道微生物的异常可以通过“菌-肠-脑”轴参与到机体认知和社会行为等的复杂调控中，且已有多项研究发现肠道菌失调与抑郁症的发生密切相关[1]，会通过多种不同的方式和途径加速或诱导抑郁症的发生。口服药物治疗是目前常用的方式，可在一定程度上减缓病人症状，但是目前部分抗抑郁药物仍具有一定的局限性[2]。现已有研究发现，益生菌可以通过多重机制来控制抑郁样行为[3]，这为我们探索抗抑郁药物的研发提供了一个新的方向。本综述将从抑郁症、肠道菌代谢产物、作用分子水平出发探讨抑郁症的机制，在对现有益生菌生物制剂治疗抑郁症的研究发现的基础上，对肠道菌这一新靶点进行展望，为寻找抗抑郁药物研发的方向提供帮助。
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目前抑郁症确切的病理生理机制仍不清楚，多集中在单胺神经递质紊乱、肾上腺轴功能障碍、缺乏神经营养因子和促炎细胞因子过度等方面，随着肠道菌在抑郁症中的调控机制逐渐被揭示，肠道菌对相关致抑郁小分子的作用也逐渐被证实。
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据报道,细胞炎性因子在正常大脑以及大脑发育过程中十分重要，促炎因子可以直接或通过强效激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）来诱导或加速抑郁症的发病[4]。HPA轴功能异常是抑郁病理生理机制的重要组成部分之一。目前有关抑郁症发病机制中作用的促炎性细胞因子有TNF-α、IL-1和IL-6 等，另外新的分子和机制也逐渐被发现。动物研究发现，动物在注入促炎性细胞因子后出现了一系列与抑郁症表现非常相似的行为学变化[5]。
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脑源性神经营养因子假说是抑郁症发病机制假说之一, BDNF是神经生长的重要调节因子, 当BDNF水平受到影响减少时会对抑郁症的发生起到促进作用[6]，有研究表明BDNF可以参与神经突触可塑性调控，与情绪障碍有很大的联系。
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神经递质是神经细胞交流的信使, 在个体心理和行为中发挥着重要作用, 抑郁症与神经递质异常有直接关系[7]。抑郁症假说之一表明抑郁是由于脑内单胺类神经递质缺乏引起的，另外有研究发现，其他的神经递质也有可能对抑郁症产生影响[8]。
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HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺轴，糖皮质激素就是这条轴上的介质之一。研究发现糖皮质激素对维持机体正常生理状态十分重要，参与中枢神经系统的调节，可对抑郁的产生起到重要影响[9]。HPA轴的异常是导致神经行为异常的原因之一。
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某些针对抑郁患者或抑郁大鼠的研究发现，正常与抑郁状态下其肠道菌群的丰度存在显著差异，即抑郁状态会导致肠道菌丰度的改变[10-15]，大多导致拟杆菌门丰度增高而厚壁菌门丰度降低[10-13]。反之，肠道菌的紊乱对抑郁症的发生起到诱导或加速作用这一点也在多项研究中得到肯定[16]。
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在门水平上，Liu 等[10]通过对抑郁症患者和健康者进行比对发现两种状态下的肠道群的显著不同，拟杆菌门 Bacteroidetes增高，而厚壁菌门 Firmicutes 降低。除此之外，Chen 等[11]的实验也发现，抑郁症患者肠道菌在拟杆菌门Bacteroidetes、变形菌门 Proteobacteria 、厚壁菌门Firmicutes、放线菌门 Actinobacteria 这4个门中存在显著差异。
在正常与抑郁模型大鼠肠道菌中，差异同样显著存在。Yu 等[12]的实验研究表明了这一点，他们用16S rRNA基因测序法，对由慢性多变压力刺激建立的抑郁大鼠模型进行基因测定，发现与正常大鼠相比，抑郁大鼠模型肠道中厚壁菌门Firmicutes含量是减少的，而拟杆菌门Bacteroidetes含量是增多的。同样证实这一点的还有刘佳琳[13]，她通过对慢性不可预知温和应激实验所造的抑郁模型大鼠进行的实验，发现与正常大鼠相比，抑郁模型大鼠盲肠内容物中拟杆菌门Bacteroidetes和变形菌门Proteobacteria相对丰度升高，厚壁菌门Firmicutes的相对丰度降低。
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在科、属水平上，Jiang等[14]采用测定16S RNA这一细菌身份证片段基因的方法测定 30 例抑郁症患者肠道微生物的变化，发现氨基酸球菌属Acidaminococcus在抑郁症患者中表达上调。而荣晗等 [15]通过选取30岁以上的复发性抑郁症患者做肠道菌群丰度和种类及基因功能测定研究，也证实了氨基酸球菌属表达上调。
在大鼠抑郁模型中，Yu 等[12]实验结果表明，抑郁状态大鼠肠道中的分节丝状菌Candidatus Arthromitu 、颤杆菌克属 Oscillibacter 明显增加，Marvinbryantia、棒状杆菌属 Corynebacterium 、冷杆菌属 Psychrobacter、Christensenella Lactobacillus、Peptostreptococcaceae incertae se-dis、Anaerovorax、Clostridiales incertae sedis 和粪球菌属 Coprococcus 明显降低。刘佳琳[13]探究的抑郁模型大鼠显示，寡源杆菌属 Oligella 、另枝菌属 Alistipes 和脱硫弧菌属Desulfovibrio相对丰度显著增高而乳杆菌属 Lactobacillus 和罗姆布茨菌属Romboutsia 相对丰度显著降低。
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有研究显示肠道微生物可以调控HPA轴、细胞因子和单胺类神经递质等，Messaoudi等[16]将含有双歧杆菌及乳杆菌的配方物质及空白安慰剂随机分配给重度抑郁症患者口服后,通过严格的评价标准,试验组患者的精神压力、抑郁、焦虑、敌对症状评分均有显著改善，这表明通过补充益生菌可以改善抑郁行为。综合目前对抑郁症的肠道微生物多样性研究报道可以看出，拟杆菌门和厚壁菌门是抑郁症的代表微生物，拟杆菌门与抑郁症正相关，而厚壁菌门与抑郁症负相关。拟杆菌门与厚壁菌门比例的改变会导致抑郁症的发生发展。这些方面均提示肠道菌群可能与抑郁症的发病存在相关性。
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肠道菌代谢产物，如短链脂肪酸、吲哚等，被认为通过以下几种机制调节抑郁行为：对中央受体的直接作用；激活神经、免疫或内分泌途径的外周受体；组蛋白去乙酰化或DNA甲基化的表观遗传调控。通过代谢产物了解这些机制，有利于加深我们对抑郁症病因的理解，从而利用这些生物活性分子开发新策略进行有益的精神治疗。
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SCFAs是由肠道菌群厌氧发酵不可消化的碳水化合物产生，极易在大肠中被吸收。已有研究表明SCFAs参与消化、免疫和中枢系统功能，通过控制3个最丰富的SCFAs（丙酸、乙酸和丁酸盐）可以缓解小鼠的抑郁症状[17]。研究发现，抑郁症（MDD）病人体内出现了丙酸、乙酸和丁酸盐的减少[18]，而生活质量较高的人群拥有更多能够产生丁酸盐的肠道菌，如栖粪杆菌属 Faecalibacterium和粪肠球菌属 Coprococcus spp.，其中，栖粪杆菌属是肠道中最丰富的微生物属之一，对包括MDD在内的多种疾病具有重要的免疫功能和临床意义[19]。SCFAs能够结合并激活G蛋白偶联受体，使其在体内多个器官中广泛表达，推测SCFAs可能通过直接刺激神经通路或通过神经-内分泌和免疫激活的间接中枢作用来调控抑郁行为。
组蛋白去乙酰化酶活性的改变是抑郁的特征之一，例如，丁酸盐的全身给药诱导小鼠海马和额叶皮质的组蛋白乙酰化[20]以及反复注射丁酸钠通过海马组蛋白H3和H4的乙酰化介导抗抑郁作用[21]。色氨酸代谢改变是抑郁症的特征，其中，丙酸盐通过增加色氨酸羟化酶（TPH）促使色氨酸向5-羟色胺的转化[22]。
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研究表明，色氨酸经宿主（TDO和IDO）和肠道菌酶（色氨酸酶等）代谢后产生具有既定情绪调节特性的神经活性分子，包括5-HT、犬尿氨酸和吲哚。只有不到5%的色氨酸被色氨酸羟化酶沿着甲氧基吲哚途径转化为5-HT，其余95%通过犬尿氨酸途径由TDO和IDO酶代谢。色氨酸代谢紊乱（即色氨酸从5-HT转移到犬尿氨酸代谢合成）可能是典型抑郁症表现在情绪、认知和睡眠障碍的部分原因[23]。在被定植色氨酸代谢细菌的动物体内发现了色氨酸减少和海马体5-HT浓度增加，并伴有类似焦虑行为的减少[24]。
吲哚通过增加与上皮细胞结构和功能有关的基因表达来增强肠上皮屏障功能，并且通过影响孢子形成、质粒稳定性与耐药性、生物膜形成和毒力在微生物群落中发挥重要作用。另外，吲哚进一步代谢经氧化和偶联的产物——氧化吲哚和2，3-吲哚醌，同样是具有神经活性的信号分子，能够调节运动功能和情绪行为。2，3-吲哚醌是一种内源性单胺氧化酶（MAO）B抑制剂和苯二氮䓬受体拮抗剂，在小鼠和大鼠中都具有抗焦虑的特性[25]。
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其他肠道菌产生的代谢物质，如乳酸、胆汁酸、神经递质、胆碱代谢物、维生素等也会对抑郁产生一定影响。
乳酸是乳酸菌（乳酸乳球菌、格氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌等）、双歧杆菌和变形杆菌在哺乳动物寄主过程中对膳食纤维发酵产生的有机酸[26]，可以被几种细菌转化为SCFAs，对整个菌池有贡献。其调节情绪行为的一个潜在机制是通过直接激活受体GPR81，在海马体、新大脑皮层和小脑表达[27]。
胆汁酸是由胆固醇衍生的类固醇酸，在肝脏合成后分泌到小肠，并在回肠吸收。胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）这两种主要的胆汁酸在人体和大鼠的肠道中通过肠道菌群进一步结构修饰，转化为二级和三级胆汁酸[28]。胆汁酸具有局部去污性，能够乳化亲脂分子，进而促进营养物质的消化和吸收。此外，胆汁酸可能通过破坏紧密连接的表达，导致肠和中央上皮细胞的通透性，从而导致严重的抑制[29]。有研究表明，胆汁酸的作用在一定程度上可能取决于其物理和化学性质，而这些性质又取决于微生物介导的化合物修饰[30]。另一个可能会影响胆汁酸行为结果的因素是受体介导的响应。此外，一些胆汁酸，如碎石胆酸，可刺激中枢PXR和维生素D受体（VDR），具有良好的抗抑郁作用[31]。
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如今人们面临的各方面压力越来越大，抑郁症的发病率呈明显的上升趋势，已经成为一个严重的社会和医疗问题。但它发病机制十分繁杂，在治疗上有相当大的阻力。大量关于肠道菌的基础研究已经证实了肠道微生物的结构和多样性紊乱后会诱导或者加速抑郁症的发生，无论是临床统计观察还是实验动物模型检测，都证实了这一点，改善肠道微生物的状态能预防和治疗抑郁症，这一点也同样被研究佐证。
目前已有多项实验研究发现益生菌[32]以及中药复方提取物[33]等可以通过恢复抑郁状态下紊乱的肠道微生物结构来改善抑郁状态，这一点对抑郁症的治疗产生了极大的应用价值。但是基于肠道菌而进行抑郁症疾病药物研发的探究目前仍是处于初级阶段，对于抑郁症相关性高的肠道菌进行调控，是否会与其他肠道菌群产生反应而造成反作用或毒副作用影响机体健康，对于实验结果的普遍性和有效性能否做到更广泛的临床验证，对于直接补充肠道菌代谢产物是否比直接针对肠道菌群进行改造更有效，这些都是需要考虑的，因此，对于后续存在的问题有待继续挖掘和深入探索。
Advances in antidepressant therapy related to gut microbiota
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摘要:
目的 介绍肠道菌群与抑郁症的病理机制以及相关治疗的研究进展，为后续以肠道菌为靶点的抗抑郁药物的研发提供帮助。 方法 查阅近年来肠道菌群与抑郁症方面的33篇中英文文献进行分类总结，从肠道菌群的门、科、属水平的角度探讨了抑郁状态下肠道菌群多样性的变化，从分子水平上阐述了肠道菌与抑郁症发病机制之间的关系,总结现有相关研究，进一步探索以肠道菌群为靶点进行药物研发治疗的可行性。 结果 肠道菌紊乱与抑郁症之间相互作用，现有益生菌等生物制剂可通过改善肠道菌群病理状态下的紊乱对抑郁症治疗起到缓解作用。 结论 肠道菌群失调与抑郁的发生密切相关，以肠道菌为靶点的相关药物研发治疗，可能成为治疗抑郁症的新途径。 Abstract:Objective This paper introduces the research progress on the pathogenesis of depression related to gut microbiota and provides the resources for the subsequent development of antidepressant drugs targeting gut microbiota. Methods 33 literatures on gut microbiota and depression in recent years were reviewed. The changes of gut microbiota diversity under depression were discussed from the perspectives of phylum, family and genus. The relationship between gut microbiota and the pathogenesis of depression was expounded at the molecular level, and the existing relevant studies were summarized. The feasibility of drug development targeting gut microbiota was explored. Results There is a relationship between gut microbiota disorder and depression. Existing biological agents such as probiotics can alleviate depression by adjusting the disorder of gut microbiota. Conclusion The imbalance of gut microbiota is closely related to the occurrence of depression, and the development of drugs targeting gut microbiota may become a new way to treat depression. -
Key words:
- depression /
- gut microbiota /
- microbiome-gut-brain axis
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骨质疏松性椎体压缩骨折（OVCF）属于脊柱骨折，多发于中老年人，为临床最为常见的骨质疏松性骨折之一，严重影响患者脊柱功能、日常活动能力等，且发病率、致残、致死率均较高。现阶段，临床多以经皮椎体成形术（PVP）对OVCF患者进行治疗，临床疗效确切，可迅速缓解骨折引起的疼痛，促进椎体形态和功能恢复，但其对患者骨质疏松程度及骨质疏松引起的疼痛改善效果欠佳，故临床倡导PVP术后予以适当的干预以改善手术效果[1]。西医临床常用药物为碳酸钙D3，但有研究[2]指出其对部分患者的干预效果较差，临床多与中医药物干预、锻炼等相结合对PVP术后OVCF患者进行治疗。中医学认为，OVCF属“骨痿”范畴，主要病机为肾精不足、气滞血瘀所致骨质枯槁，肝肾阴虚证为其主要证型之一，应治以滋补肝肾，填精壮骨[3]。中药膏方含阿胶、枸杞子、鸡血藤、党参等，根据临床中药机制可见其有补肾填精、益气健脾、通络止痛等功效，但其对PVP术后OVCF患者的疗效及机制尚未完全明确[4]。故设立本研究，以120例于我院行PVP治疗的OVCF患者为研究对象进行前瞻性随机对照研究，旨在进一步观察中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF患者的疗效，为其临床应用提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性选取120例2016年1月至2017年9月于我院行PVP治疗的OVCF患者为研究对象，患者均知情同意，按随机数字表法将其分为观察组（60例），对照组（60例）。本研究经我院医学研究伦理研究委员会审核通过。观察组：男35例，女25例；年龄50~80岁，平均（66.27±2.15）岁；体质量指数（BMI）19~25 kg/m2，平均（22.35±0.41）kg/m2；骨质疏松病程1~5年，平均（2.51±0.22）年；骨折病程1~3周，平均（1.55±0.12）周；骨压缩程度[5]：轻度16例，中度30例，重度14例。对照组：男33例，女27例；年龄51~78岁，平均（66.18±2.20）岁；BMI 19~25 kg/m2，平均（22.41±0.42）kg/m2；骨质疏松病程1~5年，平均（2.48±0.20）年；骨折病程1~3周，平均（1.52±0.13）周；骨压缩程度：轻度15例，中度29例，重度16例。两组性别、年龄、BMI、骨质疏松病程、骨折病程、压缩程度等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准
①中医诊断符合《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识（2015）》[6]中肝肾阴虚证相关辩证标准，西医诊断符合《骨质疏松性骨折诊疗指南》[7]中OVCF相关诊断标准，并经临床检查确诊者；②均为胸腰椎骨折，且是首次因OVCF就诊者；③无PVP相关禁忌，手术成功，且术后生命体征平稳者；④近3个月内未行特殊的抗骨质疏松治疗，同期未接受其他治疗者；⑤无脊髓损伤或神经根症状者等。
1.3 排除标准
①椎体爆裂性骨折、陈旧性胸腰椎压缩性骨折或肿瘤、感染等所致病理骨折者；②脊柱结核、骨肿瘤者；③继发性骨质疏松者；④精神障碍、认知能力或沟通能力障碍者；⑤伴严重器官障碍、急性腰扭伤、骨瘤骨转移、强直型脊柱炎、四肢新鲜骨折、软组织损伤者等。
1.4 方法
对照组予以碳酸钙D3咀嚼片[重庆海默尼制药有限公司，国药准字H20205039，碳酸钙1.25 g（相当于钙0.50 g）、维生素D3 200 IU]口服，每次1片，每日2次。同时指导患者每天摄入适量豆类、瘦肉、牛奶、鱼类等优质蛋白（1.20~1.40 g/kg），进行适当的日光浴及行走锻炼（30 min以上）。
观察组在对照组基础上予以中药膏方（将阿胶、枸杞子、鸡血藤、党参各200 g，鹿角胶、茯苓、桑寄生、熟地黄、牛膝、丹参、威灵仙各150 g，龟板胶、白术、骨碎补、神曲各100 g，炙甘草60 g制成膏剂后即得）口服，开水调服，每次10 g，每日2次。同时指导患者进行八段锦锻炼，所用方法为改良八段锦第八式：躯体直立，两足平行分开（与肩同宽），两手臂自然下垂，手指稍并拢，掌指向前，两膝关节屈曲135°~170°；两眼平视前方，微张口，平稳呼吸，全身放松2 min，紧接着保持原来体位尽可能屈膝下蹲，然后在双上臂伸直情况下慢慢上举到水平，慢慢随之站起（保持躯体直立下），至身体直立时顺势将两脚跟向上提起（期间慢慢匀速吸气到最满并憋气），停顿10~15 s；两脚跟下落着地，双手臂随之顺势下落，回到膝关节屈曲位（期间慢慢匀速呼气）；每次7个循环，每日3次。两组均治疗6个月，并随访3年。
1.5 观察指标
1.5.1 疗效
根据《中药新药临床研究指导原则》[8]可将两组治疗6个月后的疗效分为临床治愈（腰部功能完全恢复，临床症状、体征完全消失，X射线可见压缩椎体恢复正常状态），显效（腰部功能没有完全恢复，临床症状、体征基本消失，X射线可见压缩椎体恢复正常状态），有效（腰部功能没有完全恢复，临床症状、体征减轻，X射线可见大量骨痂形成，但未完全愈合），无效（腰部功能有改善，临床症状、体征有减轻，但X射线可见几乎无骨痂形成）。临床治愈率=临床治愈例数/总例数；显效率=显效例数/总例数；有效率=有效例数/总例数；无效率=无效例数/总例数。总有效率=（临床治愈+显效+有效）例数/总例数。
1.5.2 不同时点腰背疼痛情况
以疼痛视觉模拟评分法（VAS，0~10分）[9]评估两组治疗1、3、6个月的腰背疼痛情况，得分越高提示患者腰背疼痛程度越严重。
1.5.3 骨密度（BMD）、椎体后凸角度（Cobb角）及椎体前壁高度（AVBH）变化情况
以BMD测定仪（QDR 4500C，美国Hologic公司）检测两组治疗前、治疗6个月后的腰椎、股骨颈BMD；以X射线检查两组治疗前、治疗6个月后的Cobb角、AVBH。
1.5.4 骨代谢指标
抽取两组治疗前、治疗6个月后的晨起空腹静脉血3 ml，离心机3 000 r/min离心15 min，分离血清，以全自动电化学发光分析仪（罗氏Cobas e601，北京东方迈润医疗器械有限公司）检测血清I型原胶原降解产物（β-Cross I）、N端中段骨钙素（N-MID Ost）、甲状旁腺素（PTH）水平。
1.5.5 PVP术后推体再骨折发生率
记录两组随访时间及随访1年内、1~3年内PVP术后推体再骨折发生率，同1例患者发生多次再骨折仅算1例。
1.6 统计学方法
数据采用SPSS 21.0（IBM公司，美国）统计学软件进行分析，计量资料采用（
$\bar x $ ±s）表示，组内比较使用配对t检验，治疗前、治疗6个月后的比较使用独立样本t检验，多组间比较采用F检验；计数资料采用[n(%)]表示，使用χ2检验进行比较。2. 结果
2.1 两组患者临床疗效比较
治疗6个月后，观察组临床治愈率为73.33%，高于对照组的53.33%（P<0.05）；而两组显效率、有效率、无效率、总有效率比较差异无统计学意义（P>0.05，表1）。
表 1 两组患者临床疗效比较[n(%)]组别 例数 临床治愈率 显效率 有效率 无效率 总有效率 观察组 60 44(73.33) 13(21.67) 3(5.00) 0(0.00) 60(100.00) 对照组 60 32(53.33) 20(33.33) 8(13.33) 0(0.00) 60(100.00) χ2 5.167 2.048 2.502 P <0.05 >0.05 >0.05 2.2 两组患者不同时点腰背疼痛情况比较
治疗前，两组患者VAS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗3、6个月后两组VAS评分均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）；与治疗3个月后比较，治疗6个月后，两组VAS评分均降低（P<0.05，表2）。
表 2 两组患者不同时点腰背疼痛情况比较（$\bar x $ ±s，分）组别 例数 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 观察组 60 7.55±0.37 2.47±0.33* 1.14±0.23** 对照组 60 7.52±0.35 3.51±0.51* 2.36±0.42** t 0.456 13.262 19.735 P >0.05 <0.05 <0.05 *P<0.05，与治疗前比较；**P<0.05，与治疗3个月后比较 2.3 两组患者BMD、Cobb角及AVBH变化情况比较
治疗前，两组患者BMD、Cobb角及AVBH比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗6个月后两组腰椎、股骨颈BMD及AVBH均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）；而两组Cobb角均降低，且观察组低于对照组（P<0.05，表3）。
表 3 两组患者BMD、Cobb角及AVBH变化情况比较（$\bar x $ ±s）时间 组别 例数 腰椎BMD(g/cm3) 股骨颈BMD(g/cm3) Cobb角(°) AVBH(%) 治疗前 观察组 60 0.70±0.07 0.68±0.06 23.09±2.51 53.93±7.26 对照组 60 0.69±0.08 0.67±0.07 23.11±2.49 54.04±7.44 t 0.729 0.840 0.044 0.082 治疗6个月后 观察组 60 0.93±0.08* 0.93±0.07* 6.47±1.98* 96.56±9.41* 对照组 60 0.84±0.11* 0.85±0.08* 8.91±2.26* 85.73±8.04* t 5.125 5.829 6.290 6.778 *P<0.05，与治疗前比较 2.4 两组患者骨代谢指标比较
治疗前，两组患者血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗6个月后，两组血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05，表4）。
表 4 两组患者骨代谢指标比较（$\bar x $ ±s）时间 组别 例数 β-Cross I(ng/ml) N-MID Ost(ng/ml) PTH(pg/ml) 治疗前 观察组 60 0.79±0.13 42.10±9.53 62.28±9.42 对照组 60 0.78±0.14 41.98±9.52 62.25±9.39 t 0.405 0.069 0.017 治疗6个月后 观察组 60 0.67±0.10* 36.15±5.46* 52.47±4.02* 对照组 60 0.73±0.12* 38.93±6.14* 57.45±5.72* t 2.975 2.621 5.518 *P<0.05，与治疗前比较 2.5 两组患者PVP术后推体再骨折发生率比较
两组患者随访时间、随访1年内、1~3年内PVP术后推体再骨折发生率比较，均无统计学意义（P>0.05）；随访3年内，观察组PVP术后推体再骨折发生率为3.33%，低于对照组的20.00%（P<0.05，表5）。
表 5 两组患者PVP术后推体再骨折发生率比较组别 例数 随访1年内发生率
[n(%)]随访1~3年内 合计
[n(%)]随访时间
($\bar x $±s, 年)发生率
[n(%)]观察组 60 2(3.33) 1.94±0.43 0(0.00) 2(3.33) 对照组 60 7(11.67) 1.86±0.72 5(8.33) 12(20.00) t/χ2 3.003 0.739 3.339 8.086 P >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 3. 讨论
骨质疏松为临床常见的慢性骨代谢异常疾病，可见骨钙含量减少、骨量下降，极易出现骨折，OVCF为其临床常见类型。OVCF发病后可致患者出现椎体高度下降、疼痛、功能障碍等，未得到及时有效的治疗，可致残、致死，且其再发骨折风险高[10]。现阶段，微创PVP治疗为大多保守治疗无效的OVCF患者的主要选择，可恢复椎体力学强度、稳定骨折，但骨转换率及骨量流失未能纠正，且手术造成的内外骨膜血管损伤及制动可能会加重骨质疏松而影响患者预后[11]。故PVP术后予以适当的干预治疗至关重要，临床常用药物为碳酸钙D3，其可促进骨质形成而缓解骨质疏松程度，但其多偏重于抑制骨吸收，减轻骨质流失。近年来，越来越多的研究[12-13]发现，中医药治疗PVP术后OVCF有一定成效，其既能抑制流失，又能促进成骨形成，在抗骨质疏松、促进骨折愈合、防治再骨折发生等方面优势明显，现已备受临床医生青睐，但关于何种药物更佳尚无统一定论。
中医认为OVCF属“骨枯”、“骨萎”、“痹证”等范畴，肾中精气是骨生长发育的根本，脾胃为后天之本，气血生化之源，故其发病机制主要为肾精亏虚、脾精不足所致骨骼失养；外伤导致筋脉损伤、气血运行不畅，加之患者湿热寒邪侵袭、肾脾虚亏，容易加重气滞血瘀症状，使得骨骼和筋骨失去濡养，导致骨关节萎缩、活动不利等而诱发OVCF，故治疗应补肾壮骨、活血行气、舒经通络、消肿止痛[14]。中药膏方中的阿胶、枸杞子、鹿角胶、龟板胶可补血益气、填精益髓，其中，龟鹿二仙胶中鹿角胶、龟板胶为主方，与党参、枸杞子配伍可增强益气养阴、补肾填精益髓之功；鸡血藤可活血补血、舒筋活络、疏风止痛；党参可补中益气、生血行血；茯苓可利水消肿、益气健脾；桑寄生、熟地黄、骨碎补、牛膝可补肾壮骨；丹参、威灵仙、神曲可健脾和胃、消食调中，进而减轻膏方的厚腻；炙甘草可补脾和胃，益气复脉，同时调和诸药；全方可发挥补肾填精、益气健脾、通络止痛之功效[15-16]。同时八段锦作为一种由八节不同动作组成的一套医疗、康复体操，其通过人体垂直方向的应力刺激成骨、下蹲平衡锻炼、膀胱经的经气疏通等可对OVCF患者产生舒筋活络的良好功效，进而有助于促进患者腰部功能恢复，提高患者临床疗效。本研究显示，治疗6个月后，观察组临床治愈率高于对照组，且治疗3、6个月后VAS评分低于对照组，进一步说明中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF可有效缓解患者腰背疼痛，疗效显著。
OVCF的发生发展与骨代谢及转换密切相关，其中，β-Cross I为骨吸收的重要指标，N-MID Ost为骨形成、骨转换的重要指标，可直接反映成骨细胞的活性与数量变化，PTH则可加速骨代谢活跃，促进骨吸收，血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平升高提示患者骨转换成程度严重，可促进病情进展，不利于PVP术后腰部功能的恢复[17]。本研究显示，治疗6个月后，观察组腰椎、股骨颈BMD及AVBH高于对照组，Cobb角、血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH低于对照组，且随访3年内PVP术后推体再骨折发生率低于对照组，提示中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF可调节患者机体骨代谢，提高腰椎、股骨颈BMD及AVBH，降低Cobb角，促进腰部功能的恢复，降低PVP术后推体再骨折发生率。PVP术后OVCF患者骨折愈合的本质为骨重建，该过程涉及局部微环境的构建、成骨细胞的活化、大量血管的生成等，而现代药理学研究[18-20]指出，中药膏方中的骨碎补含双氢黄酮苷、黄酮等成分，可提高BMD，刺激成骨细胞增殖分化，防止骨吸收、促进骨形成，发挥抗骨质疏松、促进骨折愈合等作用，进而促进腰部功能的恢复；牛膝含牛膝竹节参皂苷，可发挥较好的抗炎、止痛、改善微循环作用，有助于促进局部微环境的构建而促进患者骨折愈合，进而降低再骨折发生率。同时联合八段锦进行治疗，可有效疏通OVCF患者经络，促进机体气血运行通畅，进而可增强中药膏方促进患者腰部功能恢复的作用，降低患者PVP术后推体再骨折发生率。而对照组由于仅进行常规对症治疗，而未对患者采取中药膏方联合八段锦等治疗，故患者复发的风险明显增加。
综上，中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF可降低其血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平，调节机体骨代谢，有助于提高腰椎、股骨颈BMD及AVBH，降低Cobb角，促进腰部功能的恢复，进而缓解患者腰背疼痛，降低PVP术后推体再骨折发生率，疗效显著。
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