氨甲环酸在全膝关节置换术围术期的应用效果分析

平伟; 王伟; 宋巍; 李盼红; 刘小娟

doi:10.12206/j.issn.1006-0111.202102020

氨甲环酸在全膝关节置换术围术期的应用效果分析

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202102020

定州市人民医院骨二科，河北定州，073000

详细信息

作者简介:
平　伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：13930235095@163.com，Tel：13930235095

通讯作者: 王　伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：2072214918@qq.com，Tel：13933222263

中图分类号: R619.1

The therapeutic effects of tranexamic acid in total knee arthroplasty during perioperative period

Department of Orthopedics, Dingzhou People's Hospital, Dingzhou 73000, China

摘要: 目的分析氨甲环酸在全膝关节置换术围术期的应用效果。方法以2018年12月至2020年3月本院关节外科收治的老年膝骨关节炎患者120例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各60例。对照组采用全膝关节置换术进行治疗，观察组在全膝关节置换术的术中和术后分别使用氨甲环酸注射液进行治疗，均使用1次，两组术后均随访6个月。比较两组手术相关指标，术前和术后48 h凝血功能，术前和术后6个月膝关节功能，统计两组住院期间并发症发生情况。结果观察组患者术中失血量、隐性失血量、术后引流量均低于对照组（P<0.05），且术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间均短于对照组（P<0.05）。与术前比较，术后48 h两组凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）和全血纤维蛋白原（FIB）比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与术前比较，术后6个月两组疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平得分均升高，观察组高于对照组（P<0.05）。观察组患者并发症总发生率为8.33%，对照组患者并发症总发生率为13.33%，组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论氨甲环酸可有效减少老年膝骨关节炎患者全膝关节置换术中失血，降低术后引流量，缩短术后引流时间，促进创面愈合，同时改善患者膝关节功能，且对凝血功能影响小，术后并发症少。
- 膝骨关节炎 /
- 氨甲环酸 /
- 全膝关节置换术 /
- 老年 /
- 凝血功能 /
- 膝关节功能
Abstract: Objective To evaluate the application value of tranexamic acid in total knee arthroplasty. Methods 120 elderly patients with knee osteoarthritis admitted to Department of Joint Surgery in our hospital from December 2018 to March 2020 were selected as study subjects. They were divided into the control group and the observation group by random number table method, with 60 patients in each group. The control group was treated with total knee arthroplasty. The observation group received one tranexamic acid injection during and after total knee arthroplasty. Both groups were followed up for 6 months after the operation. The operation-related indexes in two groups, preoperative and postoperative coagulation function 48 h after operation, preoperative and postoperative knee joint function 6 months after operation were compared. The incidence of complications during hospitalization in the two groups was counted. Results The intraoperative blood loss, hidden blood loss and postoperative drainage volume of the observation group were lower than those in the control group (P<0.05). The postoperative drainage time, drying time and wound healing time in the observation group were all shorter than those in the control group (P<0.05). There was no significant difference in prothrombin time (PT), partial thromboplastin time (APTT) and whole blood fibrinogen (FIB) between two groups before the surgery and 48 h after operation (P>0.05). No statistically significant difference was observed between the two groups (P>0.05). Compared with those before operation, the pain, walking stability, walking distance, walking assistance, flexor extension and muscle strength scores of the subjects in the two groups increased 6 months after the operation. The index scores in the observation group were higher than those in the control group (P<0.05). During the treatment, the total complication rate was 8.33% in the observation group and 13.33% in the control group, with no statistically significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusion Tranexamic acid can effectively reduce blood loss, postoperative drainage volume, and postoperative drainage time in total knee arthroplasty for elderly patients with knee osteoarthritis. It promotes wound healing, improves knee joint function, and has little effect on coagulation function and less postoperative complications.
- knee osteoarthritis /
- tranexamic acid /
- total knee arthroplasty /
- elderly /
- coagulation function /
- knee joint function
海绵是具有代表性的海洋生物，其共附生微生物也是近年来研究的热点。在海洋高盐、高压、低温、寡营养的生存环境下，海绵共附生微生物能够产生结构新颖、生物活性良好的次级代谢产物。其中海绵共附生真菌是海绵化学多样性的重要来源^[1]。

曲霉属 (Aspergillus sp)真菌分布广泛而且研究丰富。海洋曲霉属真菌的次级代谢产物主要包括聚酮类^[2]、生物碱类^[3]、肽类^[4]、萜类^[5]等化合物，具有抗肿瘤^[6]、抗菌^[7]、抗病毒^[4]等生物活性。本课题的土曲霉(Aspergillus terreus)是从我国南海西沙永兴岛海域的棕色扁海绵Phakellia fusca中分离得到的，属于散囊菌目(Eurotiales)发菌科(Tri-chocomaceaez)的一种真菌，在海洋动植物和陆地植物中均有分布。该菌的次级代谢产物具有多样性，包括生物碱类化合物^[8]、丁烯酸内酯类化合物^[9]、萜类化合物^[10]、环肽类化合物^[11]等。本文采用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱、高效液相色谱等多种分离方法从土曲霉Aspergillus terreus中共分离得到8个单体化合物。通过理化常数测定、波谱数据分析等方法确定了化合物的结构。化合物1～8的结构见图1。

图 1 化合物1 ~ 8的化学结构式

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1.   材料和方法

1.1   样品

菌株来源于棕色扁海绵Phakellia fusca，由上海交通大学海洋药物研究中心鉴定为Aspergillus terreus，菌株保存在上海交通大学医学院附属仁济医院药学部海洋药物研究中心（菌株编号152805）。

1.2   仪器与试剂

Agilent 600核磁共振波谱仪（美国 Agilent 公司）；Waters高效液相色谱仪（美国Waters公司）；XBridge C₁₈半制备型液相色谱柱（10 mm×250 mm，5 μm）；快速制备色谱仪（法国Interchim公司）；OSB-2100旋转蒸发仪（日本EYELA 公司）；振荡培养箱（上海知楚）。薄层硅胶、200~300目柱色谱用硅胶（青岛海洋化工厂）；Sephadex LH-20凝胶（瑞典GE Healthcare公司）；色谱纯试剂（天津康科德科技有限公司）；其他分析纯有机试剂（上海化学试剂公司）；氘代试剂（剑桥同位素实验室）。

1.3   发酵与萃取

取Aspergillus terreus单菌落接种到装有100 ml PDB培养液的250 ml三角瓶中，28 ℃，220 r/min震荡培养3 d，以该发酵液10%的接种量接到装有500 ml的真菌2号培养液（甘露醇20 g，麦芽糖20 g，CaCO₃ 15 g，葡萄糖10 g，谷氨酸钠10 g，酵母提取物3 g，玉米浆1 g，KH₂PO₄ 0.5 g，MgSO₄·7H₂O 0.3 g，海盐30 g，蒸馏水1 L）的1 L三角瓶中，28 ℃，220 r/min震荡培养10 d，获得菌株的发酵物。收集发酵液24 L，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，浓缩后得到乙酸乙酯相浸膏9.3 g。

1.4   提取分离

乙酸乙酯相浸膏首先经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以二氯甲烷-甲醇（体积比为1∶1）作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.1～Fr.4。组分Fr.2经硅胶柱色谱（石油醚：丙酮 = 100∶1～0∶100）分离得到组分Fr.2-1～Fr.2-9。组分Fr.2-5经反相中压柱色谱分离得到8个亚组分，其中Fr.2-5d经重结晶得到化合物3 (2.5 mg)。组分Fr.2-6经LH-20凝胶柱色谱和反相半制备HPLC（38%乙腈-水）分离得到化合物1 (3.5 mg, t_R = 21.0 min)。化合物2 (3.5 mg, t_R = 13.0 min)由组分Fr.2-7经反相半制备HPLC，以33%乙腈-水为流动相等梯度洗脱得到。组分Fr.2-8以乙腈-水 (体积比10∶90～100∶0)为流动相，经反相中压柱色谱和反相半制备HPLC（20%乙腈-水）分离得到化合物4 (2.0 mg, t_R=30.0 min)、化合物5 (4.0 mg, t_R=28.0 min)和化合物6 (9.0 mg, t_R=14.0 min)。Fr.3经过硅胶柱色谱分离得到7个组分，其中Fr.3-3经反相半制备HPLC进一步纯化得到化合物7 (1.7 mg, t_R=12.0 min)。组分Fr.3-4以20%～100%的乙腈-水为流动相，经反相中压柱色谱和反相半制备HPLC（15%乙腈-水）分离得到化合物8 (18.0 mg, t_R = 8.0 min)。

2.   结构鉴定

化合物1为黄色粉末(甲醇)，硫酸/香草醛显色为黄色，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 466.15。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)中，δ_H 12.23 (1H, s)为氨基质子信号；一组邻位二取代的苯环质子信号δ_H 8.82 (1H, dd, J=8.5, 0.8 Hz, H-3), 7.89 (1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz, H-6), 7.60 (1H, td, J=8.5, 1.3 Hz, H-4), 7.22 (1H, m, H-5)，芳香质子信号δ_H 9.21 (1H, brs, H-9), 8.70 (1H, d, J=4.5 Hz, H-1′), 8.25 (1H, dt, J=8.0, 2.2 Hz, H-3′), 7.36 (1H, dd, J=8.0, 4.5 Hz, H-2′)，提示3-取代吡啶环的存在；1个芳香质子信号δ_H 7.27 (1H, s, H-10′)；4个甲氧基质子信号δ_H 3.97 (3H, s, 4″-OCH₃), 3.91 (3H, s, 3″-OCH₃), 3.90 (3H, s, 5″-OCH₃), 3.82 (3H, s, 7″-OCH₃)。¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃)共显示24个碳信号，结合DEPT谱，推断δ_C 168.2, 167.2, 164.0为羰基碳信号；17个芳香碳信号；δ_C 61.3, 61.3, 56.5, 52.7为4个甲氧基碳信号。碳信号归属为：δ_C 168.2 (C-7)、167.2 (C-7′′)、164.0 (C-7′)、152.6 (C-4′)、151.5 (C-5′′)、149.3 (C-2′)、148.8 (C-3′′)、146.9 (C-4′′)、140.4 (C-2)、135.2 (C-6′)、133.6 (C-4)、130.3 (C-1′)、127.9 (C-6)、125.8 (C-2′′)、123.8 (C-5)、123.6 (C-5′)、121.8 (C-3)、120.4 (C-1′′)、119.0 (C-1)、108.8 (C-6′′)、61.3 (3″-OCH₃)、61.3 (4″-OCH₃)、56.5 (5″-OCH₃)、52.7 (7″-OCH₃)。该化合物核磁数据与参考文献[11]对照基本一致，确定化合物为methyl-3,4,5-trimethoxy-2-(2-(nicotinamido)benzamido) benzoate。

化合物2为黄色粉末(甲醇)，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 457.14。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆)中，δ_H 12.19 (1H, s, 3-NH), 11.10 (1H, s, 1′′-NH), 8.52 (1H, d, J = 8.1 Hz, 1′-NH)为氨基质子信号；1个芳香质子单峰信号δ_H 9.29 (1H, s, H-7)；一组邻位二取代的苯环质子信号δ_H 8.44 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-7′′), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz, H-4′′), 7.63 (1H, td, J = 7.9, 1.5 Hz, H-6′′), 7.20 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz, H-5′′)；2个相邻的连接杂原子的次甲基质子信号δ_H 4.55 (1H, dd, J = 8.1, 2.9 Hz, H-2′), 4.41 (1H, m, H-4′)；3个甲基质子信号δ_H 3.70 (3H, s, H-9′′), 3.52 (3H, s, H-9), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-5′)。¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆)共显示20个碳信号，结合DEPT谱，推断δ_C 168.8, 167.3, 162.7, 159.5, 150.1为羰基碳信号；10个芳香碳信号；δ_C 65.9, 59.8为2个连杂原子的次甲基碳信号；δ_C 52.4, 28.6, 20.5为3个甲基碳信号，结合氢谱信号，确定有一个甲氧基和一个氮甲基。碳信号归属为：δ_C 168.8 (C-3′)、167.3 (C-8″)、162.7 (C-10)、159.5 (C-4)、151.2 (C-8a)、150.1 (C-2)、146.3 (C-7)、139.3 (C-2′′)、138.2 (C-6)、134.2 (C-6′′)、130.7 (C-4′′)、127.2 (C-4a)、123.4 (C-5′′)、120.7 (C-7′′)、117.1 (C-3′′)、65.9 (C-4′)、59.8 (C-2′)、52.4 (C-9″)、28.6 (C-9)、20.5 (C-5′)。该化合物的比旋光值为$[\alpha]_{\rm{D}}^{20} $+98 (c 0.1, MeOH)。该核磁数据与参考文献[12]对照基本一致，确定该化合物为terrelumamide A。

化合物3为白色结晶(甲醇)，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 323.13。¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃)中，δ_H 7.2-7.5 (10H, m, H-3′-H-7′, H-3′′-H-7′′)为10个芳香质子信号，提示存在2个单取代苯基；2个亚甲基质子信号δ_H 4.20 (2H, brs, H-1′′), 3.94 (2H, brs, H-1′)；1个甲氧基质子信号δ_H 3.92 (3H, s, 2-OCH₃)。¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃)共显示19个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 158.2为羰基碳信号；12个芳香碳信号；δ_C 34.0, 30.4为2个亚甲基碳信号，提示结构中存在两个苄基基团；δ_C 61.8为甲基碳信号；δ_C 144.2, 140.6, 129.4为3个烯碳信号。碳信号归属为：δ_C 158.2 (C-5), 144.2 (C-6), 140.6 (C-2), 136.5 (C-2′′), 135.6 (C-1′), 129.6 (C-3′, 7′), 129.4 (C-3, 3′′, 7′′), 128.6 (C-4′, 6′), 127.8 (C-4′′, 6′′), 126.9 (C-5′, 5′′), 61.8 (2-OCH₃), 34.0 (C-1′′), 30.4 (C-1′)。该化合物核磁数据与参考文献[13]对照基本一致，确定化合物为emeheterone。

化合物4为黄色粉末(甲醇)，硫酸/香草醛显色为紫色，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 240.12。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD)中，给出1个芳香质子信号δ_H 6.13 (1H, d, J = 0.7 Hz, H-5)；3个次甲基氢信号δ_H 6.07 (1H, d, J = 3.0 Hz, H-8), 3.89 (1H, dt, J = 10.5, 3.0 Hz, H-9), 1.90 (1H, m, H-11)；1个亚甲基质子信号δ_H 1.58 (1H, ddd, J = 12.2, 10.5, 4.6 Hz, H-10), 1.36 (1H, ddd, J = 12.2, 10.5, 3.0 Hz, H-10)；3个甲基质子信号δ_H 2.28 (3H, s, H-7), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-13), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-12)。¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD)共显示12个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 155.0为羰基碳信号；4个芳香碳信号；δ_C 115.8, 70.5, 25.2为3个次甲基脂肪碳信号，结合对应的氢信号提示结构中存在1个缩醛碳信号和一个连氧次甲基碳信号；δ_C 40.4为亚甲基碳信号；δ_C 24.0, 21.8, 18.8为3个甲基碳信号。碳谱信号归属为：δ_C 157.9 (C-4)、155.0 (C-2)、143.5 (C-6)、132.7 (C-3)、115.8 (C-8)、95.0 (C-5)、70.5 (C-9)、40.4 (C-10)、25.2 (C-11)、24.0 (C-12)、21.8 (C-13)、18.8 (C-7)。该化合物的ECD曲线显示在217 nm处有负的Cotton 效应(Δε −5.86)，其核磁和ECD数据与参考文献[14]对照基本一致，最终确定该化合物为(8R, 9S)-dihydroisoflavipucine。

化合物5为黄色结晶(甲醇)，硫酸/香草醛显色为紫色，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 240.12。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD)中，给出1个芳香质子信号δ_H 6.13 (1H, d, J = 0.7 Hz, H-5)；3个次甲基氢信号δ_H 6.06 (1H, d, J = 3.0 Hz, H-8), 3.90 (1H, dt, J = 10.5, 3.0 Hz, H-9), 1.90 (1H, m, H-11)；1组亚甲基质子信号δ_H 1.56 (1H, ddd, J = 12.3, 10.5, 4.6 Hz, H-10), 1.36 (1H, ddd, J = 12.3, 10.5, 3.0 Hz, H-10)；3个甲基质子信号δ_H 2.28 (3H, s, H-7), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz, H-13), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz, H-12)。¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD)共显示12个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 155.0为羰基碳信号；4个芳香碳信号；δ_C 115.8, 70.5, 25.2为3个次甲基碳信号，结合对应的氢信号提示结构中存在1个次甲二氧基碳信号和一个连氧次甲基碳信号；δ_C 40.5为亚甲基碳信号；δ_C 24.0, 21.8, 18.8为3个甲基碳信号。碳信号归属为：δ_C 157.8 (C-4)、155.0 (C-2)、143.4 (C-6)、132.8 (C-3)、115.8 (C-8)、95.1 (C-5)、70.5 (C-9)、40.5 (C-10)、25.2 (C-11)、24.0 (C-12)、21.8 (C-13)、18.8 (C-7)。该化合物的核磁数据与化合物4对比基本一致，ECD曲线显示在217 nm处有正的Cotton 效应(Δε +25.34)，提示为化合物4的差向异构体。将此化合物的核磁和ECD数据与参考文献[14]对照基本一致，最终确定化合物为(8S, 9S)-dihydroisoflavipucine。

化合物6为黄色粉末(甲醇)，硫酸/香草醛溶液无明显显色，ESIMS给出的分子离子峰[M+H]^＋m/z 245.12。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)中，给出1组单取代的苯环芳香质子信号δ_H 7.32 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-5′), 7.26 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-4′), 7.20 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-6′)；2个次甲基氢信号δ_H 4.25 (1H, dd, J=10.5, 2.9 Hz, H-9), 4.04 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-6)；4组亚甲基质子信号δ_H 3.65-3.50 (2H, m, H-3); 3.65-3.50 (1H, m, H-10), 2.76 (1H, dd, J=14.5, 10.5 Hz, H-10); 2.30 (1H, m, H-5), 1.88 (1H,m, H-5); 1.98 (2H, m, H-4)。¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃)共显示14个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 169.6, 165.3为酰胺羰基碳信号；6个芳香碳信号；δ_C 59.3, 56.4为2个连氮次甲基碳信号；δ_C 45.6, 37.0, 28.5, 22.7为4个亚甲基碳信号，提示结构中存在苯丙氨酸和脯氨酸片段。碳信号归属为：δ_C 169.6 (C-7)、165.3 (C-1)、136.1 (C-1′)、129.4 (C-2′)、129.4 (C-6′)、129.3 (C-3′)、129.3 (C-5′)、127.7 (C-4′)、59.3 (C-6)、56.4 (C-9)、45.6 (C-3)、37.0 (C-10)、28.5 (C-5)、22.7 (C-4)。该化合物的比旋光值为$[\alpha]_{\rm{D}}^{20} $-47 (c 0.1, MeOH)，将核磁数据与参考文献[15]对照基本一致，最终确定化合物为cyclo(S-Pro-S-Phe)。

化合物7为浅黄色粉末(甲醇)，硫酸/香草醛显色不明显，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 284.13。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆)中给出2个氨基质子信号δ_H 10.83 (1H, s, H-1′), 7.71 (1H, s, H-8)；1组邻二取代的苯环芳香质子信号δ_H 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5′), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8′), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz, H-7′), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz, H-6′)；1个芳香质子单峰信号δ_H 7.16 (1H, s, H-2′)；2个次甲基氢信号δ_H 4.28 (1H, t, J = 5.0 Hz, H-9), 4.04 (1H, t, J = 8.5 Hz, H-6)；4组亚甲基质子信号δ_H 3.36 (1H, m, H-3), 3.23 (1H, m, H-10), 3.21(1H, m, H-3), 3.05 (1H, m, H-10), 1.95 (1H, m, H-5), 1.66 (1H, m, H-4), 1.59 (1H, m, H-4), 1.36 (1H, m, H-5)。¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆)共显示16个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 169.0, 165.5为酰胺羰基碳信号；8个芳香碳信号；δ_C 58.4, 55.2为2个连氮次甲基碳信号；δ_C 44.6, 27.7, 25.8, 21.8为4个亚甲基碳信号。碳信号归属为：δ_C 169.0 (C-7)、165.5 (C-1)、136.0 (C-9′)、127.3 (C-4′)、124.4 (C-2′)、120.8 (C-7′)、118.6 (C-5′)、118.2 (C-6′)、111.2 (C-8′)、109.3 (C-3′)、58.4 (C-6)、55.2 (C-9)、44.6 (C-3)、27.7 (C-5)、25.8 (C-10)、21.8 (C-4)。将核磁数据与化合物6对比，化合物7中吲哚基取代了化合物6中的苯基。该化合物的比旋光值为$[\alpha]_{\rm{D}}^{20} $-90 (c 0.1, MeOH)，将该核磁数据与参考文献[16]对照基本一致，最终确定化合物为brevianamide F。

化合物8为棕黄色油状(甲醇)，ESIMS给出的分子离子峰[M＋Na]^＋m/z 177.06。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆)中，给出3个烯氢信号δ_H 6.72 (1H, m, H-7), 6.37 (1H, d, J = 15.8 Hz, H-6), 6.00 (1H, s, H-2)，其中一对为反式烯氢；2个羟基信号δ_H 5.80 (1H, s, 5-OH), 5.68 (1H, s, 4-OH)；2个连氧次甲基质子信号δ_H 4.50 (1H, m, H-4), 3.89 (1H, m, H-5)；1个甲基质子信号δ_H 1.88 (3H, d, J = 6.3 Hz, H-8)。¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆)共显示8个碳信号，结合DEPT谱，推断δ_C 203.7为酮羰基碳信号；4个双键碳信号；δ_C 80.8_, 76.4为2个连氧次甲基碳信号；δ_C 19.1为甲基碳信号。碳信号归属为：δ_C 203.7 (C-1)、168.5 (C-3)、139.4 (C-7)、125.5 (C-6)、124.8 (C-2)、80.8 (C-5)、76.4 (C-4)、19.1 (C-8)。该化合物的比旋光值为$[\alpha]_{\rm{D}}^{20} $+78 (c 0.1, MeOH)，将该化合物核磁数据与参考文献[17]对照基本一致，确定化合物为terrein。

3.   活性测试

对分离得到的化合物进行α-葡萄糖苷酶抑制活性的测试。采用PBS缓冲液为反应体系，利用α-葡萄糖苷酶，以4-硝基苯基-α-D吡喃葡萄糖苷（PNPG）为特异性底物，以阿卡波糖作为阳性药，分别设立空白对照组、α-葡萄糖苷酶空白组和PNPG空白组，评价化合物的α-葡萄糖苷酶的抑制活性。结果表明，化合物3具有较强的α-葡萄糖苷酶的抑制活性，IC₅₀值为14.28 µmol/L。其他化合物没有明显的α-葡萄糖苷酶的抑制活性。另外，还对化合物的抗氧化活性进行测试。采用DPPH的方法，以抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸作为阳性药对分离得到的化合物进行了体外抗氧化活性测试。结果显示这些化合物抗氧化活性不明显。

4.   讨论

本研究从棕色扁海绵共附生真菌土曲霉中分离得到了8个化合物，其中化合物3、4、5、7为首次从该菌中分离得到，丰富了土曲霉次级代谢产物的多样性，为进一步探索该属真菌的化学成分和生源途径提供了理论依据。

根据文献报道，化合物2可以提高胰岛素的敏感性^[13]，化合物4和5测试了多个肿瘤细胞系，均显示细胞毒活性不明显^[15]，化合物6对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、黄体微球菌、白色念珠菌和隐球菌等具有很好的抗菌活性^[16]，化合物7对PaCa-2胰腺细胞的抗癌活性和抗菌活性都不明显^[17]，化合物8能够抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞LNCaP-CR的血管生成素分泌，能够抑制人脐静脉内皮细胞的血管形成^[18]。为了更好的探究该真菌代谢产物的活性，对分离得到的化合物进行了α-葡萄糖苷酶抑制活性和抗氧化活性测试。其中化合物3显示了较强的α-葡萄糖苷酶的抑制活性，IC₅₀值为14.28 µmol/L，其α-葡萄糖苷酶抑制活性的机制有待于进一步研究。

表 1 两组手术相关指标比较($\;\bar x \pm s$)

组别	n	术中失血量(V/ml)	隐性失血量(V/ml)	术后引流量(V/ml)	术后引流时间(t/d)	创面干燥时间(t/d)	创面愈合时间(t/d)
对照组	60	188.38±21.75	600.36±60.37	310.43±47.38	5.62±1.03	2.86±0.55	16.35±2.35
观察组	60	173.27±19.05	417.43±53.28	250.36±39.28	3.26±0.26	2.01±0.41	14.26±2.71
t值	−	4.048	17.598	7.560	17.208	9.598	4.513
P	−	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

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表 2 两组手术前后凝血功能比较($\;\bar x \pm s$)

凝血功能指标	对照组（n=60）		观察组（n=60）
凝血功能指标	术前	术后48 h	术前	术后48 h
APTT(t/s)	39.61±4.19	38.19±3.48	39.27±3.95	38.47±3.52
PT(t/s)	15.66±2.44	15.45±2.67	15.62±2.37	15.43±2.75
FIB(g/L)	3.96±0.27	3.69±0.29	3.98±0.36	3.74±0.32

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表 3 两组手术前后膝关节功能比较($\;\bar x \pm s$)

膝关节功能指标	对照组（n=60）		观察组（n=60）
膝关节功能指标	术前	术后6月	术前	术后6月
疼痛程度	13.49±4.33	17.85±4.22^*	13.42±4.23	21.03±3.26^*
行走稳定情况	3.48±1.28	5.63±1.19^*	3.44±1.22	7.84±2.03^*
行走距离	3.25±1.33	6.49±2.33^*	3.27±1.31	8.86±2.45^*
行走辅助	4.49±1.24	7.16±2.02^*	4.52±1.20	9.12±2.15^*
伸屈状况	7.20±1.75	10.69±2.42^*	7.16±1.86	13.15±1.04^*
肌力水平	2.76±1.03	6.77±1.46^*	2.74±0.92	8.84±1.93^*
^*P<0.05，与术前比较。

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表 4 两组并发症比较[n(%)]

组别	n	术后切口血肿	切口感染	下肢深静脉血栓	其他	并发症总发生率
对照组	60	2(3.33)	2(3.33)	0(0.00)	4(6.67)	8(13.33)
观察组	60	1(1.67)	0(0.00)	1(1.67)	3(5.00)	5(8.33)

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1. 材料和方法
1.1 样品
1.2 仪器与试剂
1.3 发酵与萃取
1.4 提取分离
2. 结构鉴定
3. 活性测试
4. 讨论

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膝骨关节炎多发于老年患者，目前认为其发病机制在于患者膝关节软骨过度磨损、膝关节间隙骨质增生及膝关节间隙变窄等，可引起患者严重的关节功能障碍，随着我国逐渐进入老龄化社会，膝骨关节炎的临床发病率逐年增加^[1-2]。全膝关节置换术被誉为21世纪医学领域三大贡献之一，是老年膝骨关节炎的最佳治疗手段，但术中患者失血量较多，术后隐性失血量较大，容易对患者术后恢复造成严重影响，尤其是对于机体功能恢复较差的老年患者，可引起患者深静脉血栓、肺栓塞等较为严重的术后并发症^[3]。氨甲环酸是赖氨酸的衍生物，具有良好的抗纤溶效果，近年研究报道^[4]显示，其具有较好的止血效果，但目前其应用于老年全膝关节置换术的止血机制尚未完全明确。基于此，本研究在全膝关节置换围手术期使用氨甲环酸，效果显著，现报道如下。

3. 讨论

膝关节是人体结构较为复杂、承受杠杆作用力最强的关节，主要负责下肢屈伸运动，兼具旋转运动，其组成主要包括胫骨关节及髌骨关节，膝骨关节炎病情发展缓慢，但最终会破坏整个关节组织，对患者关节功能造成损伤，导致关节功能障碍，影响患者生活质量^[8-9]。随着医疗科技的飞速发展，人工假体的改进以及技术的成熟，全膝关节置换术是治疗膝骨关节炎最重要的方法之一，其可明显降低患者膝关节疼痛，改善患者关节功能，提高患者生活质量^[10]，但由于膝关节特殊的生理结构，使得患者术中出血较多，不利于患者术后的恢复，如何减少患者术中失血和隐性失血已经成为临床亟待解决的问题。术中使用止血带是目前临床外科手术中最常用的止血方法，但松开止血带后会刺激纤维蛋白溶解，导致术后出血增加，同时使用止血带可加重患者术后疼痛程度^[11]。

本研究结果显示，观察组患者术中失血量、隐性失血量、术后引流量均低于对照组，且术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间均短于对照组，而术后48 h两组凝血功能比较，差异无统计学意义，住院期间两组并发症发生情况差异无统计学意义，说明在全膝关节置换术中和术后使用氨甲环酸可有效减少老年膝骨关节炎患者术中和术后出血，促进创面愈合，且不会影响患者凝血功能，同时术后并发症少，安全性好。分析原因在于，氨甲环酸具有与赖氨酸相似的化学结构，可通过竞争性抑制纤溶酶或纤溶酶原与纤维蛋白赖氨酸残基的结合，进而抑制纤溶酶原激活或纤溶酶的功能，抑制机体溶血，进而达到止血的效果，有效减少术中和术后出血，此外本研究结果显示与两组患者术前及术后APTT、PT、FIB差异无统计学意义，术后并发症总发生率亦无统计学意义，这充分说明静脉滴注、关节腔局部应用氨甲环酸充分发挥止血效果的同时，并不影响患者凝血功能，安全性较高，术后并发症也较少^[12-13]。此外，氨甲环酸可通过减少术后出血和血液的渗出，抑制患者皮下血肿的形成，使局部组织张力降低，促进皮瓣及局部组织早期粘连，减少创面感染的风险，促进创面快速愈合^[14]。

术后出血导致的肢体肿胀可影响患者术后创面愈合，增加感染的风险，进而影响患者膝关节功能恢复。本研究结果显示，术后6个月，观察组患者疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平得分均高于对照组，说明氨甲环酸可有效促进老年膝骨关节炎患者术后膝关节功能的恢复。氨甲环酸可通过抗纤溶作用减少患者术中和术后出血，一方面减少术中失血可促进患者术后恢复，另一方面，减少术后失血可有效降低感染、切口周围血肿等并发症的发生，促进患者创面愈合，尽快进入术后康复阶段，进而有效促进患者术后膝关节功能的恢复^[15]。

综上所述，氨甲环酸可有效减少老年膝骨关节炎患者全膝关节置换术中失血，降低术后引流量，缩短术后引流时间，促进创面愈合，同时改善患者膝关节功能，且对凝血功能影响小，术后并发症少。

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氨甲环酸在全膝关节置换术围术期的应用效果分析

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202102020

作者简介: 平 伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：13930235095@163.com，Tel：13930235095

通讯作者: 王 伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：2072214918@qq.com，Tel：13933222263

The therapeutic effects of tranexamic acid in total knee arthroplasty during perioperative period

1. 材料和方法

1.1 样品

1.2 仪器与试剂

1.3 发酵与萃取

1.4 提取分离

2. 结构鉴定

3. 活性测试

4. 讨论

计量

出版历程

氨甲环酸在全膝关节置换术围术期的应用效果分析

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202102020

定州市人民医院骨二科，河北 定州，073000

作者简介: 平 伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：13930235095@163.com，Tel：13930235095

通讯作者: 王 伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：2072214918@qq.com，Tel：13933222263

English Abstract

The therapeutic effects of tranexamic acid in total knee arthroplasty during perioperative period

Department of Orthopedics, Dingzhou People's Hospital, Dingzhou 73000, China

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1.1. 一般资料

1.2. 纳入及排除标准

1.3. 治疗方法

1.4. 观察指标

1.4.1. 手术相关指标

1.4.2. 凝血功能

1.4.3. 膝关节功能

1.4.4. 并发症

1.5. 统计学方法

2.1. 两组手术相关指标比较

2.2. 两组手术前后凝血功能比较

2.3. 两组手术前后膝关节功能比较

2.4. 两组并发症比较

目录

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1.1. 一般资料

1.2. 纳入及排除标准

1.3. 治疗方法

1.4. 观察指标

1.4.1. 手术相关指标

1.4.2. 凝血功能

1.4.3. 膝关节功能

1.4.4. 并发症

1.5. 统计学方法

2.1. 两组手术相关指标比较

2.2. 两组手术前后凝血功能比较

2.3. 两组手术前后膝关节功能比较

2.4. 两组并发症比较

作者简介:
平　伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：13930235095@163.com，Tel：13930235095

通讯作者: 王　伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：2072214918@qq.com，Tel：13933222263

定州市人民医院骨二科，河北定州，073000

作者简介:
平　伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：13930235095@163.com，Tel：13930235095

通讯作者: 王　伟，副主任医师，本科，研究方向：骨科学，Email：2072214918@qq.com，Tel：13933222263