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对照品系指国家药品标准中用于鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质检查等的标准物质[1]。《中国药典》中并没有明确规定对照品溶液的存放有效期，但《中国药典》和《药品生产质量管理规范》（GMP）均要求使用单位应对对照品溶液的稳定性和使用效期进行验证，通过研究结果来确定内控效期[1-7]。本实验结合日常检验工作的使用率、制剂中间品和成品抽检的周期，挑选5种制剂（维生素E珍珠乳膏、新面醑、复方替硝唑溶液、磺胺嘧啶鱼肝油滴鼻剂和地塞米松磷酸钠滴鼻液），涉及8种常用的对照品（维生素E、甲硝唑、氯霉素、水杨酸、替硝唑、醋酸氯己定、磺胺嘧啶和地塞米松磷酸酯），按照相应的质量标准方法进行测定[8-14]，考察各对照品储备液在2～10 ℃冰箱中的稳定性，为存放效期提供必要依据，从而规定对照品储存的内控时间[15-18]。
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Agilent 1260 型高效液相色谱仪（包括脱气机、四元泵、自动进样系统、G7114A紫外检测器、Chemstation工作站，美国Agilent公司）；Agilent 1200 型高效液相色谱仪（包括脱气机、四元泵、自动进样系统、G1314B紫外检测器、Chemstation工作站，美国Agilent公司）；PHS-3C型精密 pH计（上海雷磁仪器厂）；ME235S电子天平（德国赛多利斯）；EX225DZH电子天平（美国奥豪斯）。
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对照品维生素E（批号10062-0007，纯度99.2%）、甲硝唑（批号100191-201808，纯度100.0%）、氯霉素（批号130555-201203，纯度99.8%）、水杨酸（批号100106-201104，纯度99.9%）、替硝唑（批号100336-201704，纯度100.0%）、醋酸氯己定（批号100183-201003，纯度96.2%）、磺胺嘧啶（批号100026-201404，纯度99.7%）、地塞米松磷酸酯（批号101116-201102，纯度98.6%）购自中国食品药品检定研究院；甲醇、乙腈为色谱纯（霍尼韦尔，美国）；磷酸、磷酸二氢钾、盐酸、醋酸铵、三乙胺为分析纯；水为纯化水。
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色谱柱：Hypersil BDS C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为甲醇，流速为1.5 ml/min，检测波长为284 nm，进样量为10 μl。
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色谱柱：Hypersil BDS C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为甲醇-0.04%磷酸溶液（V∶V=47∶53），流速为1.0 ml/min，检测波长为284 nm，进样量为10 μl。
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色谱柱：Hypersil BDS C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），以甲醇为流动相A，以甲醇-0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液（pH3.5）（V∶V=20∶80）为流动相B，梯度洗脱(0～8 min，0%～55% A；8～15 min，55% A；15～15. 1 min，55%～0% A；15. 1～20 min，0% A)，流速为1.0 ml/min，检测波长为280 nm，进样量为10 μl。
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色谱柱：Hypersil BDS C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈-0.3%醋酸铵溶液（V∶V=20∶80），流速为1.0 ml/min，检测波长为260 nm，进样量为10 μl。
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色谱柱：Hypersil BDS C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为0.75%三乙胺溶液（磷酸调pH 至3.0）-甲醇-乙腈（V∶V∶V = 55∶40∶5），流速为1.0 ml/min，检测波长为242 nm，进样量为10 μl。
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精密称取维生素E对照品约10 mg，置50 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1 ml中约含维生素E 0.2 mg的对照品溶液。
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精密称取甲硝唑、氯霉素对照品各约10 mg，分别置10 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；另精密称取水杨酸对照品约12.5 mg，置100 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取上述甲硝唑、氯霉素对照品稀释液各5 ml、水杨酸对照品稀释液10 ml，置于同一25 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，制成每1 ml中约含甲硝唑、氯霉素和水杨酸分别为0.2 mg、0.2 mg和0.05 mg的混合对照品溶液。
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精密称取替硝唑对照品约10 mg、醋酸氯己定对照品约10 mg置于同一50 ml量瓶中，加水溶解并稀释成每1 ml中约含替硝唑、醋酸氯己定各0.2 mg的混合对照品溶液。
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精密称取磺胺嘧啶对照品约12.5 mg，置25 ml量瓶中，加稀盐酸1 ml溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀。精密量取2 ml，置10 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，制成每1 ml中约含磺胺嘧啶0.1 mg的对照品溶液。
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精密称取地塞米松磷酸酯对照品约15 mg，置50 ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取稀释液3 ml，置25 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，制成每1 ml 约含地塞米松磷酸酯0.036 mg的溶液。
上述对照品溶液均置于具塞的量瓶中，且用封口膜封口，取用后立即冷藏（2～10 ℃）保存，分析前需放至室温。
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按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，详见图1。各色谱条件下，各主成分峰分离度均大于1.5，理论板数满足相应制剂标准要求，且各出峰情况与文献一致[8-14]。
图 1 系统适用性高效液相色谱图
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将上述3种对照品溶液在保存0、1、4、7、10、14、21、28、35 d时，与当天新鲜配制的相应对照品溶液按照相应色谱条件分别进样，分别计算平均峰面积，以当天新鲜配制的对照品溶液计算对照品储存溶液的含量值。
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每个测试时间点的结果都是用新鲜配制的对照品溶液的平均响应值，来重新计算用于研究效期的对照品溶液的标示量，基于下述公式进行计算：
$$ \mathrm{X}\mathrm{\%}=\frac{{\mathrm{A}}_{\mathrm{T}}\times {\mathrm{C}}_{\mathrm{N}}}{{\mathrm{A}}_{\mathrm{N}}\times {\mathrm{C}}_{\mathrm{T}}}\times 100\mathrm{\%} $$ 式中，AN和CN表示新鲜配制对照品的峰面积和浓度；AT和CT表示对照品储存溶液的峰面积和浓度。
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各对照品溶液均未出现浑浊、沉淀等异常现象；测试用对照品溶液与新鲜配制的对照品溶液外观一致；色谱图中均未出现显著的杂质峰；每个分析测试点，要求对照品储存溶液的标示量与零点的差异不得超过2.0%。
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上述各类对照品溶液在2～10 ℃冰箱内密封储存35 d，测试用对照品溶液外观与新配制对照品溶液一致，未出现浑浊、沉淀等现象；色谱中均未出现显著的杂质峰，每个分析测试点，对照品溶液的含量变化如图2所示，维生素E储存35 d、甲硝唑、氯霉素和水杨酸混合对照品储存7 d、替硝唑和醋酸氯己定混合对照品储存35 d、磺胺嘧啶储存35 d、地塞米松磷酸酯储存35 d，含量符合要求。结合含量标准要求，在2～10 ℃冰箱中，维生素E对照品、替硝唑和醋酸氯己定混合对照品、磺胺嘧啶对照品、地塞米松磷酸酯对照品溶液的效期可定为35 d，甲硝唑、氯霉素和水杨酸混合对照品溶液定为7 d。
图 2 5种制剂中8种对照品溶液的稳定性
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对照品溶液是药品检验的重要部分，对照品储存在冰箱中需要以封口膜封口，减少溶剂的挥发；从冰箱中取出时，需超声半分钟或放至室温，摇匀后再取下封口膜取样，避免直接打开引起瓶内挥发的溶剂流失，影响测定结果。
考察结果中发现甲硝唑、氯霉素和水杨酸混合对照品溶液稳定性较差，各组分储存期分别为35、21和7 d。采用三组分单独配制储存进行考察，结果发现甲硝唑、氯霉素、水杨酸溶液的储存时间分别为35、35和10 d，同比混合对照品溶液中，氯霉素稳定性增加，但对水杨酸稳定性改善不明显，因此推测氯霉素的不稳定性是受其他成分的影响，水杨酸的不稳定性是其固有属性。
通过对照品储存溶液稳定性的考察，可为实验室对照品溶液内控管理提供数据参考，有助于减少对照品的损耗，节约药品检验成本[2,19]。对于某些说明书中附有“本品具有引湿性，建议打开包装后一次使用完毕”的对照品，可于首次打开后精密称定多份置于适宜的容量瓶内备用，从而降低检验成本，如中国食品药品检定研究院在售对照品地塞米松磷酸酯[25]为200 mg/支（单价为390元），即可采用首次开封后，按需求单剂量分装的方式储存。
实际生产过程中，环节多而繁琐，常常中间品和成品抽检时间跨度长，增加了对照品的消耗。《中国药典》四部[1]规定，标准物质溶液应临用前配制，否则应证明其适用性。各类制剂质量标准建立的过程中，一般考察为对照品室温和4 ℃条件下24 h内的稳定性，这个时间远远不能满足中间品和成品的时间跨度。文中对5种制剂涉及的8种对照品储存液适用性进行考察，验证其稳定性，为内控效期的制定提供了依据，基本能够保证对照品储备液的效期能够涵盖中间品和成品检验时间的跨度，完成一批检品的检验。
The investigation of the stability of 8 commonly used reference solutions by HPLC
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摘要:
目的 考察8种常用对照品溶液稳定性，以此确定内控效期。 方法 配制对照品储存溶液，密封保存于2～10 ℃冰箱中，于0、1、4、7、10、14、21、28、35 d采用高效液相色谱法测定各对照品储存溶液与新配制的对照品溶液含量，计算含量变化值。 结果 各对照品溶液在考察期内，外观与新配制对照品溶液一致；色谱中均未出现显著的杂质峰。甲硝唑、氯霉素和水杨酸混合对照品储存7 d，维生素E对照品、替硝唑和醋酸氯己定混合对照品、磺胺嘧啶对照品、地塞米松磷酸酯对照品储存35 d，含量均符合要求。 结论 在2～10 ℃冰箱中，维生素E对照品、替硝唑和醋酸氯己定混合对照品、磺胺嘧啶对照品、地塞米松磷酸酯对照品溶液的效期可定为35 d，甲硝唑、氯霉素和水杨酸混合对照品溶液定为7 d。 Abstract:Objective To investigate the stability of 8 commonly used reference solutions and determine the validity period of internal control. Methods The storage solutions of reference substances were prepared and stored in the refrigerator at 2 to 10 ℃. The content of the storage solutions and the newly prepared reference solutions were determined by HPLC on days 0, 1, 4, 7, 10, 14, 21, 28 and 35, and their change values of the content were calculated. Results During the inspection period, the appearance of each reference solution was consistent with the newly prepared reference solution. There was no significant impurity peak in the chromatography. For mixed references of metronidazole, chloramphenicol and salicylic acid stored for 7 days, vitamin E, mixed references of tinidazole and chlorhexidine acetate, sulfadiazine, dexamethasone phosphate for 35 days, their contents met the requirements. Conclusion Stored in the refrigerator at 2 to 10 ℃, the effective time period of vitamin E reference solution, mixed references solution of tinidazole and chlorhexidine acetate, sulfadiazine reference, dexamethasone phosphate reference solution can be 35 days, and the mixed references solution of metronidazole, chloramphenicol and salicylic acid defined can be 7 days. -
Key words:
- vitamin E /
- new surface Xu /
- compound tinidazole solution /
- sulfadiazine /
- dexamethasone phosphate /
- substance stability /
- HPLC
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白蔹为葡萄科蛇葡萄属植物白蔹的干燥块根，首载于《神农本草经》。白蔹是最早用于疮痈、烫伤[1]治疗的药物，具有解毒、生肌的功效。资料显示，白蔹在皮肤创伤治疗中的使用频率较高。随着白蔹药理研究的不断深入，发现白蔹还具有抗菌、抗病毒[2-6]、免疫调节及促进溃疡快速愈合等作用。
在2015版《中国药典》中，白蔹的质量标准只有定性分析而无定量分析。白蔹成分检测中发现其含大黄素等蒽醌类活性成分[7]，且白蔹中大黄素的定量测定方法文献资料[8-9]较少。本实验采用反相高效液相色谱法，建立白蔹药材中大黄素含量测定方法，为白蔹的质量控制标准提供方法和依据。
1. 试药与仪器
1.1 试药
大黄素对照品（中国食品药品检定研究院，批号：110756-201512，经面积归一化法计算含量为99.1%）；甲醇（烟台远东精细有限公司，批号：160706）为色谱纯，水为超纯水，磷酸（莱阳市双双化工有限公司，批号：2010246）为分析纯，硫酸（淄博市淄川区张庄化学试剂厂，批号：950626）为分析纯。白蔹饮片（安国市弘发中药材饮片有限公司，批号：131001），经淄博市中医院药品供应科主任魏星教授鉴定为葡萄科蛇葡萄属植物白蔹Ampelopsis japonica(Thunb.) Makino的干燥块根。
1.2 仪器
Lab Alliance PC 3000 高效液相色谱仪（美国科学系统公司），紫外检测器（北京普析通用仪器有限责任公司）；LD310-2R电子天平（沈阳龙腾电子有限公司）；FA/JA系列电子天平（上海上平仪器有限公司）；RE-201D型恒温水浴锅、RE-201D型旋转蒸发器（郑州博科仪器设备有限公司）；766-3型远红外快速干燥箱（江苏省南通县金余电器配件厂）。
2. 方法与结果
2.1 色谱条件
Apollo-C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为甲醇−0.2%磷酸溶液（85:15），流速1.0 ml/min，检测波长220 nm，进样量20 μl。在此条件下，大黄素与相邻色谱峰分离度良好，无干扰，理论塔板数为2 000。对照品与供试品色谱图见图1。
2.2 溶液的配制
2.2.1 对照品溶液的制备
取大黄素对照品（含量为99.1%）约10 mg，精密称定，置于1 000 ml 容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得浓度为9.91 μg /ml 的大黄素对照品储备液，备用。
2.2.2 供试品溶液的制备
取过5目筛的白蔹药材粉末，置烘箱内（70±2）℃，2 h烘干。精密称量30 g，用10倍量质量分数20%的硫酸在50 ℃条件下回流水解2 h。过滤，取滤渣。滤渣用纯化水洗至中性（pH=7），烘干。称其质量，记录。再以8倍量体积的95%乙醇在82 ℃条件下回流提取2次，每次1 h，过滤，合并乙醇提取液，减压蒸馏，浓缩至无醇味，加乙醇溶解并定容于10 ml容量瓶中，即得供试品溶液。
2.3 方法学考察
2.3.1 线性关系考察
分别精密量取“2.2.1”项下制备的大黄素对照品溶液各125、250、500、1 000、2 000、4 000 μl，分别置10 ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，配制成6种不同浓度的对照品溶液。依次精密吸取对照品溶液各20 μl注入高效液相色谱仪中，记录峰面积。以峰面积Y为纵坐标，对照品溶液浓度X为横坐标，进行线性回归，得回归方程为Y = 53 962X − 966. 46，r = 0.999 7；结果表明大黄素在0.124～3.968 μg/ml浓度范围内线性关系良好。
2.3.2 精密度试验
精密量取对照品溶液20 μl，按“2.1”项下色谱条件连续进样6次，测定峰面积。大黄素峰面积RSD为1.7%。仪器精密度良好，符合要求。
2.3.3 重复性试验
精密称取同一批号样品6份，按“2.2.2”项下方法平行制备样品溶液，在“2.1”项色谱条件下，分别进样，测定大黄素的峰面积，RSD为1.2%（n= 6），结果表明本方法重复性良好。
2.3.4 稳定性试验
按“2.1”项下色谱条件，分别精密量取在室温（10~30 ℃）下放置0、2.5、5、7.5、10、24 h的同一份供试品溶液各20 μl进样测定，记录大黄素的峰面积，6次进样结果表明，供试品溶液在24 h内基本稳定，RSD为1.5%。
2.3.5 加样回收率试验
取同一批次（批号：20170704）已知含量的白蔹药材样品9份，分别按相当于样品溶液中大黄素含量的80%（n=3）、100%（n=3）、120%（n=3）加入“2.3.1”项下制备的对照品溶液，按“2.2”项下色谱条件进行测定。计算回收率，结果见表1。
表 1 白蔹药材样品加样回收率试验结果样品含有量（m/mg） 加样量（m/mg） 测得量（m/mg） 回收率（%） 平均回收率（%） RSD
（%）0.225 0.180 0.399 96.7 99.7 2.5 0.225 0.180 0.403 98.9 0.225 0.180 0.409 102.0 0.225 0.225 0.446 98.2 0.225 0.225 0.458 103.6 0.225 0.225 0.447 98.7 0.225 0.270 0.503 103.0 0.225 0.270 0.494 99.6 0.225 0.270 0.487 97.0 2.3.6 样品测定
取不同批次白蔹药材样品，分别按“2.3.2”项下方法制备样品溶液，按“2.2”项下色谱条件测定峰面积，连续进样3次，以外标法计算含量，测定结果见表2。
表 2 白蔹样品大黄素含量测定结果(n=3)批号 含量（μg/g） RSD（%） 20170622 17.845 1.16 20170626 19.113 2.07 20170704 15.002 2.50 3. 讨论
3.1 色谱条件的选择
3.1.1 检测波长的选择
笔者所查文献[8-10]中，测量大黄素所用波长有254、290 nm等。通过实验发现，不同的波长影响其重现性及灵敏度。通过对大黄素标准品甲醇溶液全波段（200～400 nm）紫外扫描可见:其在220、254、260、272、278 nm处均具有特征吸收。通过综合比较上述波长处大黄素峰的峰形及峰面积，220 nm处波长的峰形较好、干扰少、峰面积较大，故选定220 nm作为白蔹药材中大黄素的测定波长。
3.1.2 流动相的选择
大黄素的化学名为1'3'8-三羟基-6-甲基蒽醌，具有一定的极性和酸性。所查文献中，大黄素含量测定的流动相体系有多种。在实验过程中发现，流动相对色谱峰的保留时间及分离度有较大影响。故本实验在选择流动相时，考察了不同比例的甲醇-水，乙腈-水，甲醇:0.1%磷酸溶液[8-10]，甲醇:0.5%磷酸溶液[11]，甲醇:0.2%磷酸溶液，甲醇:0.02%磷酸溶液，甲醇:1% 冰醋酸[12]等不同溶剂系统，结果表明，相同条件下，甲醇:0.2%磷酸溶液（85:15）为流动相时，可以达到基线分离，出峰时间较短，峰形较好。
3.1.3 流速与进样量的选择
在流动相及波长选定的条件下，考察了不同流速（0.5~2.0 ml/min）对出峰时间的影响，当流速小于1.0 ml/min时，保留时间延长，使流动相的用量增加，会造成试剂的浪费；当流速大于1.0 ml/min时，保留时间缩短，但大黄素的峰会与杂质峰产生重叠，影响分离度及重现性。本实验选择1.0 ml/min作为流速。
在样品浓度一定的条件下，考察了不同进样体积（10～30 μl）的影响。实验结果表明，进样体积小于20 μl时，重现性及灵敏度均下降；大于20 μl时，杂质峰明显。当进样量为20 μl时，峰的对称性得到保证。因此，本实验选择20 μl为进样量。
3.2 样品提取方法的选择
已有文献[8]对白蔹中大黄素的提取方法采用甲醇提取及三氯甲烷萃取法。通过实验发现这种方法稳定性差、步骤烦琐，且所用试剂毒性较大。本实验在上述提取方法的基础上，参照大黄药材中大黄素的提取方法[10]，通过4因素（粒度、溶剂剂量、溶剂浓度、提取时间）3水平的正交设计确定了白蔹中大黄素的提取方法。结果表明，采用过5目筛的白蔹粉末，先用20%的硫酸在50 ℃条件下回流酸水解2 h，滤渣用纯化水洗至中性。再用8倍量体积的95%乙醇，水浴回流2 h能够达到较好的提取效果。白蔹中含大黄素等游离蒽醌，还含有结合型蒽醌[13-14]。先进行酸水解，使结合型蒽醌水解，结果大黄素的含量有所提高。白蔹具有的抗菌性与其中的大黄素[15-16]有关，大黄素是白蔹的活性成分。本提取方法克服了以往相关文献报道方法的不足，分离度好、重现性好、结果准确，因此大黄素作为白蔹药材中指标成分有一定可行性，为完善白蔹药材的质量控制标准提供了方法和依据。新药临床试验的质量是药品上市后安全、有效的保障[17]，所以临床试验过程中的质量控制尤为重要。包括相似性评价（外观检测和观感评估测试）、安全性评价（常规安全性检测）、适用性评价（薄层鉴别、HPLC、指标成分测定和药理实验）和最终制剂的质量标准。临床试验过程中的质量控制所要评价的范围更广、要求更为严格，是为了确保临床数据的真实、准确、完整和可靠，为下一步临床应用提供依据，对提高医疗水平具有重大意义。
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图 1 系统适用性高效液相色谱图
A.维生素E对照品；B.甲硝唑、氯霉素和水杨酸混合对照品；C.替硝唑和醋酸氯己定混合对照品；D.磺胺嘧啶对照品；E.地塞米松磷酸酯对照品；1.维生素E；2.甲硝唑；3.氯霉素；4.水杨酸；5.替硝唑；6.醋酸氯己定；7.磺胺嘧啶；8.地塞米松磷酸酯
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