本研究的目标人群与NCT01782131研究（泊沙康唑对比伏立康唑治疗IMD的III期临床试验）^[9]中的一致，主要为疑似IMD的免疫功能低下患者。且患者曾接受造血干细胞移植，或患有长期中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<500×10⁶/L，持续10天以上），或长期使用糖皮质激素（激素剂量≥0.3 mg·kg⁻¹·d⁻¹，使用超过3周），或在过去90天内应用过T细胞免疫抑制剂（如环孢素A、肿瘤坏死因子等），属于IMD的高危人群。

使用TreeAge Pro 2011软件构建决策树模型，模型结构参考已发表的模型^[11-13]，其在多个国家被用于免疫功能低下患者治疗IMD的经济学评价。

模拟1 000名疑似IMD的患者进入模型，在获得病原体信息前开始经验治疗或诊断驱动治疗。患者被分配到泊沙康唑序列或伏立康唑序列。由于免疫抑制状态、近期使用过抗真菌药物、真菌培养困难或样本采集时机不合适等因素，假定仅50%的患者可以确定病原体，其中曲霉占92.2%，毛霉占7.8%^[12,13]。在治疗期间，根据患者的临床反应、药物耐受情况及其他因素，患者可改用两性霉素B脂质体（L-AmB）。考虑到伏立康唑对毛霉没有抗菌活性，如果在治疗过程中明确致病菌为毛霉，患者需要转用L-AmB，否则维持伏立康唑治疗。决策树模型结构参见图1。

图  1  决策树模型

本研究的产出指标为总成本和质量调整生命年（QALYs），通过计算增量成本-效果比（ICER）进行成本-效果分析。$ QALYs=\sum {Y}_{i}\times {U}_{i} $，$ {Y}_{i} $表示时间区间，$ {U}_{i} $表示时间区间$ {Y}_{i} $的生命质量效用值。$ ICER = \dfrac{\text{(泊沙康唑组的总成本} - \text{伏立康唑组的总成本)}}{\text{(泊沙康唑组的}QALYs - \text{伏立康唑组的}QALYs\text{)}} $。将2022年3倍中国人均GDP（257 094元）作为意愿支付值（WTP）。

假设进入模型的患者肝、肾功能正常或无需调整剂量。其中，75%的患者最初接受静脉治疗，随后转为口服序贯治疗；而25%的患者开始就接受口服治疗。无论是静脉还是口服给药，泊沙康唑第1天使用300 mg，每天2次，随后每天300 mg，每天1次；伏立康唑第1天使用400 mg，每天2次，随后200 mg，每天2次。L-AmB每日用量为5 mg/kg，根据中国血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者的平均体重（60 kg）计算日总剂量^[14,15]。在首选方案疗效不佳、无法耐受或其他原因转用L-AmB的患者中，当进行序贯口服治疗时，按50%和50%的比例使用除初始用药外的其他2种三唑类药物。例如，首选泊沙康唑后转用L-AmB的患者，当序贯口服治疗时，可选用伏立康唑或艾沙康唑。然而，接受泊沙康唑治疗的毛霉菌病患者，只允许口服艾沙康唑序贯L-AmB治疗。

泊沙康唑和伏立康唑的全因死亡率以及转为L-AmB治疗的比例来自几项大型临床研究和相关文献^[9,16,17]。针对泊沙康唑治疗毛霉菌病的全因死亡率，参考了一项单臂、开放标签的研究结果^[18]，该研究表明艾沙康唑治疗毛霉菌病的全因死亡率为43.2%。这一假设的原因是体外药物敏感性试验显示泊沙康唑具有与艾沙康唑相似的抗菌活性^[19,20]，并且一些单中心的回顾性研究表明泊沙康唑治疗毛霉菌病的死亡率与艾沙康唑相似^[21-23]。

模型中，侵袭性曲霉感染的疗程为67天（其中包括静脉注射9天）^[9]，而毛霉菌病的治疗时间为149天（其中包括静脉注射15.5天）^[18]。对首选方案无改善的患者，通常在第21天更换治疗药物，因为大多数无改善者在治疗的第1天至第42天之间更换了治疗方案^[9,18,24]。然而，对于首选伏立康唑，后来被诊断为毛霉菌病的患者，在第11天就会改变治疗方案^[25]。在首选治疗失败后，使用L-AmB治疗侵袭性曲霉感染需要至少14.5天^[26]，而治疗毛霉菌病需要至少27.2天^[18]。

本研究从我国卫生体系角度出发，主要考虑直接医疗成本，包括药物成本、不良事件处置成本、疾病管理成本、随访检测成本等。药物成本包括泊沙康唑（Noxafil^®）、伏立康唑（Vfend^®）以及L-AmB（安必速^®）的费用。严重的肝毒性被认为是唯一需要强化治疗并影响成本的不良事件，其发生率基于III期临床试验和公开的数据库的数据。按照《药物性肝损伤诊治指南》的建议^[27]，严重肝毒性定义为急性或亚急性肝衰竭，需要人工肝支持系统治疗，且只产生1次治疗成本^[28]。疾病管理成本包括实验室检测费用（如血常规、血生化）、病原学检验费用（如细菌/真菌涂片检查、培养鉴定、药敏试验、GM试验等），以及其他费用（如胸部计算机断层扫描、治疗药物监测等）。药品价格来源于2023年上海市医疗机构网络采购平台的药品零售价，其他费用参照2020年上海市医疗机构医疗服务项目和价格汇编。效用值来自Leunis A的文献^[29]。决策树模型的输入参数见表1。

为评估模型的稳健性，进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素敏感性分析用于研究在给定范围内改变参数对结果的影响。成本、效用和疗程参数的变化范围是±25%，概率参数的变化范围是±10%。旋风图用于显示单因素敏感性分析的结果。

概率敏感性分析通过进行10 000次Monte Carlo模拟实施，概率和效用服从Beta分布，成本和疗程服从Gamma分布。成本-效果可接受性曲线用于展示概率敏感性分析的结果，该曲线反映了在 WTP 阈值范围内药物具有成本效果优势的概率。

情境分析用于检验模型在不同情景或假设情况下的结果。评估了伏立康唑不同剂型的药价动态变化对结果的影响。考虑到国内缺乏毛霉菌的流行病学数据，分别采用较高的感染率（14%）和较低的感染率（0%）来测试该参数对结果的影响。

如表2所示，对疑似IMD的免疫功能低下患者启动经验治疗或诊断驱动治疗时，泊沙康唑是一种更经济、有效的方案。相对于伏立康唑，泊沙康唑少花费1 711.24元，但效用却增加0.0327 QALYs，ICER为-52 272.41元/QALY，具有绝对优势。

在单因素敏感性分析中，最终选取对模型结果影响较大的前20个参数，以旋风图的形式呈现（图2）。伏立康唑片、泊沙康唑肠溶片、泊沙康唑注射液以及注射用伏立康唑费用对ICER影响较大。但是所有参数的变化均未改变ICER<WTP（257 094元）的结果，表明模型是稳健的。

图  2  单因素敏感性分析旋风图

成本-效果可接受曲线（图3）显示，在不同的WTP下，泊沙康唑更具经济性优势的可能性始终大于伏立康唑。但随着WTP增加，泊沙康唑的绝对优势有所下降，最低降至59.4%。概率敏感性分析同样表明基础分析结果是稳定的。

图  3  成本-效果可接受曲线

尽管缺少中国毛霉菌病的流行病学数据，但通过调整毛霉感染率，情境分析结果表明毛霉感染率对基础模型结果并未产生影响。无毛霉感染时，两药QALYs一样，但泊沙康唑花费更低；而当毛霉感染率较高（14%）时，ICER为−11 347.04元/QALY。此外，考虑到伏立康唑是治疗侵袭性曲霉感染的经典一线药物，而泊沙康唑显示出的经济性可能是因为近期失去市场独占性后价格下调所致。因此，针对伏立康唑价格动态变化进行了情境分析。情境分析结果（表3）表明，当伏立康唑片降价20%、注射用伏立康唑降价30%，或两种剂型各降价15%时，伏立康唑将显示出明显的成本-效果优势。

本研究首次对比了泊沙康唑和伏立康唑经验治疗或诊断驱动治疗免疫功能低下患者IMD的经济性。基础分析结果显示，泊沙康唑是一种更经济、有效的方案。尽早开始抗真菌治疗对于有效控制免疫功能低下患者的IMD至关重要，但药物选择却充满挑战^[1]。由于曲霉感染和毛霉感染在肺部呈非特异性表现，很难进行区分^[30]。这两种疾病都迅速进展，并有极高的致死率^[17,31]。值得注意的是，伏立康唑对毛霉菌缺乏抗真菌活性，延迟治疗将显著增加死亡率^[32]。另外，相同剂型，泊沙康唑注射液的治疗费用高于伏立康唑，而肠溶片的费用却低于伏立康唑，这使得医生在直接选择一种既有效又经济的治疗方案时面临一定的困难。本研究的优势在于，模型高度仿真了真实世界中IMD高危患者从经验治疗或诊断驱动治疗到明确病原体后转为目标治疗的全过程。模型涵盖了多种治疗选择，包括不同的药物和剂型，具有高度多样性。通过详细数据的展示，来捕捉不同治疗选择的影响。因此，本研究的结果不仅为医疗决策和资源分配提供了依据，而且通过丰富的信息有助于启发医生的治疗选择，从而改善患者的预后。

新医保目录实施后，泊沙康唑价格大幅下降，而伏立康唑由于进入中国市场早，价格下调空间有限，同期仅注射液降价30%。IMD通常需要长期治疗（6~12周），尤其是对于免疫功能低下的患者^[4]。当静脉治疗数日后患者病情得到明显改善，继续维持静脉治疗可能导致一系列问题，如频繁穿刺静脉可能导致静脉通路受损或丢失，或者出现静脉炎、导管相关感染等^[33]。因此，口服序贯合适的抗真菌药物变得尤为必要，能够减少住院时长，节省患者前往医院接受静脉治疗的费用等。考虑到泊沙康唑每日口服费用低于伏立康唑，这使得泊沙康唑在本研究中具有经济优势。值得注意的是，情境分析显示伏立康唑一定程度降价后结果将发生逆转。

此外，毛霉菌病在免疫功能低下患者中的临床重要性显著，其死亡率通常超过50%。基于血液系统恶性肿瘤患者尸检的研究显示，毛霉菌病是唯一在研究期间患病率有所增加的霉菌感染，从1983−1993年的0.06/100例增加到2004−2008年的0.18/100例（P=0.04）^[34]。虽然缺乏中国高危人群毛霉菌病的流行病学数据，但情境分析表明，增加或降低毛霉菌病的感染率均不影响分析结果。

本研究也存在一定的局限性。首先，可用数据的质量限制了模型的无限外推。模型中死亡率主要来自NCT01782131研究，该研究纳入了26个国家的患者，这使得研究人群的特征和感染比例可能在不同国家之间存在差异。对于该研究以外的人群，由于数据不足，外推结果的确定性可能受到一定程度的限制。其次，由于缺乏探讨IMD对生活质量的影响的研究，效用值未能全面考虑这一方面，可能存在一定的偏倚。最后，本研究仅考虑了严重肝毒性的治疗成本。在实际临床中，当出现肝损伤时，医生可能会使用部分保肝药，而这部分成本并未纳入模型。然而，单因素敏感性分析显示，严重肝毒性的治疗成本对结果影响极小。因此，是否使用保肝药物对结果的影响可能较为有限。

综上，泊沙康唑经验治疗或诊断驱动治疗免疫功能低下患者IMD具有成本-效果优势，但作为经典老药伏立康唑，如果一定程度下调价格也将具有经济性。该研究结果可以为中国卫生体系下的医疗决策和资源分配提供依据，助力治疗方案的优化，最终改善患者的预后。