患者，女，78岁，因“泡沫尿伴血肌酐升高12年，胸闷气促1月”于2021年12月24日收入海军军医大学第二附属医院肾内科。患者2009年发现尿中泡沫增多，查尿蛋白++，血肌酐升高（具体不详），后患者定期复查，肌酐逐渐升高，2021年11月4日复查肌酐:567 μmol/L。病程中患者反复出现水肿、乏力、胸闷、气促等不适。2021年11月底，患者无明显诱因再次出现胸闷气促，夜间不能平卧，有眼睑及双下肢浮肿，尿量约1 000 ml/d，近期体重增加6 kg。。既往有高血压病史40余年、2型糖尿病病史30年、心房纤颤病史7年（不规律抗凝，入院前已停用利伐沙班）。主诉青霉素过敏，否认其他药物过敏史。体格检查：体温36.5℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压150/80 mmHg，心律绝对不齐，双下肢中度水肿。患者入院时部分检验检查结果如下：血红蛋白：79 g/L、血小板：175×10⁹/L、尿蛋白质：++、隐血：阴性、血沉检测：18 mm/h、白蛋白：39.2 g/L、肌酐：481 μmol/L、钾：5.31 mmol/L、二氧化碳：14 mmol/L、磷：2.38 mmol/L、凝血酶原时间：12.9 s、活化部分凝血活酶时间：33.4 s、纤维蛋白原：2.83 g/L、D-二聚体：2.25 μg/ml、FDP：7.2 mg/L、B型钠尿肽前体：8 030 pg/ml、24 h尿蛋白定量：2 909 mg/24 h、M蛋白（血）：未见异常、甲状旁腺素：834.40 pg/ml。腹部B超示双肾萎缩；电脑心电图示心房颤动。入院诊断：①慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）G5期，糖尿病肾病，肾性贫血，继发性甲状旁腺功能亢进；②2型糖尿病；③高血压3级（很高危）；④冠状动脉粥样硬化性心脏病，经皮冠状动脉介入治疗术后，心功能Ⅳ级（纽约心脏病学会分级）；⑤心房颤动。

患者入院后予控糖、降压、改善心脏灌注等治疗，同时予降磷、降钾、纠酸、利尿、纠正继发性甲状旁腺功能亢进症和肾性贫血等对症治疗。但患者水肿、胸闷缓解仍不理想，且酸中毒难以纠正。遂于入院第5天行右颈内静脉临时导管置入并开始血液透析治疗，予依诺肝素40 IU/kg抗凝，普通肝素稀释后封管，患者水肿、胸闷逐渐缓解。患者于入院第16天（第5次透析）在透析过程中突发血压下降、意识丧失，继而出现呼吸、心跳骤停，当日转入ICU进一步治疗。在ICU期间临床诊断为呼吸心跳骤停，给予连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），查血小板为57×10⁹/L。入院第18天转回肾内科后出现肢体末梢皮温降低伴瘀斑形成，并于指趾末端逐渐出现干性坏疽，复查血小板降至30×10⁹/L，输注血小板1 U。入院第22天继续输注血小板1 U，血小板短暂上升后继续下降。入院第26天左股静脉临时置管再次出现血栓，予拔除，并于右股静脉再次置管，同时加强使用依诺肝素至50 IU/kg抗凝。入院第27天查深静脉彩超示多处深静脉血栓形成，同时左锁骨下深静脉置管亦出现血栓形成（图1），遂予拔除并予左上肢经外周中心静脉置管。考虑患者HIT不能排除，遂予完善肝素-PF4抗体定性检测，虽回报阴性，然患者4T's评分7分（表1），结合多发血栓等临床表现，仍高度怀疑Ⅱ型HIT，临床药师建议立即停用依诺肝素并转换抗凝方案，调整抗凝方案为利伐沙班10 mg口服2次/d（非透析日），1次/d（透析日），并于CRRT时使用阿加曲班抗凝（首剂2 mg，3 mg/h维持）。此后血小板水平进行性上升，复查超声示深静脉血栓消失，肢体末端灌注改善。入院第47天出现大便隐血阳性，伴全身多处瘀斑，非透析日及CRRT上机4 h，密切监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）及国际标准化比值（international normalized ratio,INR），非透析日APTT延长明显时暂停或减量利伐沙班。入院第60天口服利伐沙班5 mg 1次/2 d，CRRT治疗前一晚服用，患者大便隐血转阴，瘀斑情况好转（图2）。

图  1  抗凝方案调整前患者指标动态变化及临床表现

图  2  抗凝方案调整后患者指标动态变化及临床表现

本例诊断的核心矛盾在于2022-01-20检测抗PF4-肝素抗体为阴性，但临床高度怀疑HIT（4T's评分7分）。可能原因如下：①抗体检测时血小板已开始回升，可能处于抗体清除期，抗体滴度低；②ELISA法检测IgG型抗体敏感性高但特异性有限，可能存在假阴性结果^[8]。因此4T's评分比抗体检测更具时效性，对于4T's评分≥6分患者，应在抗体结果回报前即按HIT处理，立即停用肝素并启动非肝素抗凝，对于临床高度怀疑但抗体阴性的患者，建议重复检测，抗体水平可能随时间延长转为阳性。根据JAMA Network Open的多中心前瞻性研究显示，化学发光免疫分析法的假阴性率为4.5%，推荐诊断流程（4T's评分+抗体检测）的假阴性率为13.5%^[9]。且本例患者在初次接触肝素后约2周血液透析时，出现呼吸心跳骤停，符合Ⅱ型HIT的急性全身反应表现，结合患者4T's评分结果，及时对患者进行抗凝方案调整，避免了更严重的动静脉血栓（如脑卒中、心梗、肺栓塞）及相关并发症的发生。

本例患者具备多项HIT高危因素：老年女性、CKD 5D期、近期手术（内瘘术）、房颤史，符合HIT的典型高危特征。CKD患者因血管内皮功能障碍、氧化应激、钙磷代谢紊乱，血管钙化严重，HIT发生时更易出现肢端干性坏疽。在HIT发生后，部分进行血液透析的尿毒症患者因需要临时导管或长期导管作为透析通路，而深静脉内导管及封管用肝素会加剧血栓形成，出现导管相关血栓的恶性循环，该患者连续出现3处中心静脉导管血栓（右颈内、左股、右股），便与HIT的高凝状态直接相关。且尿毒症患者需要长期肾脏替代治疗，由于肾脏供体获得较为困难，对于部分存在腹膜透析禁忌证的患者来说，血液透析是仅存的治疗手段，该部分HIT患者的抗凝方案制定已迫在眉睫。

临床一旦确诊或高度怀疑HIT，须即刻停用含肝素冲管在内的全部肝素类药物，同时启动替代抗凝方案^[10]。《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》推荐初始抗凝首选阿加曲班、比伐卢定或磺达肝癸钠^[5]。本病例HIT确诊后即刻停用依诺肝素，然CKD 5D期患者因需要进行血液透析治疗，且患者病程中多次出现血栓事件，故仍需持续抗凝，临床药师查阅2024年欧洲肾脏协会指南，与肾内科医师共同评估获益风险，结合患者入院前服药情况后，在取得患者家属知情同意的前提下，选择阿加曲班联合利伐沙班替代抗凝^[11]。CRRT时采用阿加曲班，根据APTT目标值调整输注速率，避免过度抗凝；利伐沙班10 mg 2次/d（非透析日），1次/d（透析日），根据APTT及出血征象调整剂量。患者出现大便隐血阳性及全身瘀斑，评估为利伐沙班蓄积相关出血，立即建议减量至5 mg qod，并加强监测，后出血征象缓解。患者血小板最低降至30×10⁹/L，自发出血风险显著，使用利伐沙班期间须严密监测出血征象，一旦出现严重出血，应立即停药，予活性炭减少胃肠道吸收，局部压迫止血，必要时输注凝血酶原复合物或新鲜冰冻血浆，并评估外科干预指征^[12]。临床药师建立凝血监测日志，记录血小板计数、APTT、大便隐血、皮肤黏膜出血、导管通畅性等指标，每日参与查房并反馈调整建议。治疗期间患者症状显著改善。阿加曲班为直接凝血酶抑制剂，与凝血酶活性位点可逆性结合，抑制纤维蛋白原裂解及血栓形成；其经肝脏CYP3A4代谢，经胆汁-粪便途径排泄，不依赖肾脏清除，肾功能不全者无需调整剂量，半衰期相对较短（39～45 min），可改善INR并延长APTT，适用于需频繁监测的危重症患者^[13-15]。利伐沙班为高选择性Xa因子直接抑制剂，通过阻断内外源性凝血途径共同通路，抑制凝血酶生成及血栓形成^[16]。对于长期血液透析合并房颤患者，相较华法林，其用药便捷，受食物-药物相互作用影响小，无需常规监测凝血指标，患者依从性更佳^[17-18]。

临床药师对患者家属进行用药教育，利伐沙班需固定时间服用，与食物同服可提高生物利用度；避免联用阿司匹林、NSAIDs等增加出血风险的药物；观察大便颜色、皮肤瘀斑、牙龈出血等出血征象，及时告知医生；出院后定期复查血常规、肝肾功能、APTT；终身禁用所有肝素类药物;未来任何医疗操作前应主动告知HIT病史。

本病例为老年CKD 5D期患者发生的Ⅱ型HIT伴多发血栓（HITT），尽管肝素-PF4抗体检测阴性，但肾内科医师和临床药师依据4T's评分高度怀疑HIT，及时停用依诺肝素并转换为阿加曲班联合利伐沙班抗凝后，血小板恢复正常且血栓消失。提醒临床医生及药师抗体阴性不能排除HIT，对于4T's评分≥6分患者，临床高度怀疑即为启动非肝素抗凝的指征；透析患者使用肝素期间，第4～14天（尤其5～10 d）必须每2～3 d监测血小板数量；血小板减少伴新发血栓时，应首先怀疑HIT并立即停用肝素，而非增加肝素剂量；建议在病历首页显著标注警示标识，确诊HIT患者需终身禁用所有类型肝素。