大多数HCC由肝纤维化或肝硬化发展而来。肝纤维化是肝脏在慢性损伤（如病毒性肝炎、酒精性或代谢性肝病）刺激下发生的病理性修复反应，其特征为ECM的异常沉积。HSCs活化为肌成纤维细胞（myofibroblasts, MFBs）被认为是肝纤维化发展的关键环节。在正常肝脏中，HSCs处于静息状态，负责维生素A的存储与代谢，维持肝脏微环境稳态、参与肝脏再生与修复等。在慢性肝损伤过程中，HSCs在转化生长因子-β1（transforming growth factor-beta 1, TGF-β1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1 beta, IL-1β）等细胞因子的共同驱动下发生活化，转分化为MFBs，表达α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin, α-SMA）和包括胶原I和胶原Ⅲ在内的ECM蛋白^[3]。此外，活化的HSCs还能够分泌TGF-β1及多种趋化因子，参与免疫调节及HCC的发生和发展。

单细胞测序分析揭示，在HCC患者和小鼠肝脏中存在两种作用相反的HSCs亚群^[4]：富含肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）的静息态HSCs和高表达I型胶原的活化态肌成纤维样HSCs，前者可以抑制肝细胞凋亡并拮抗HCC进展，后者则可以促进HCC的发展并增强ECM的硬度。肝癌发生过程中，瘤周组织中活化的HSCs能够分泌多种生物活性分子，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、HGF、TGF-β1、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）及趋化因子CX3CL1等。这些效应分子可以通过双重作用机制加速肝癌的发展，一方面直接激活肿瘤细胞内生存信号通路，增强其增殖及迁移能力；另一方面诱导血管生成并调控免疫细胞功能，塑造有利于肿瘤生长的免疫抑制性微环境。

除此之外，在HCC进展过程中，活化的HSCs及其分化形成的MFBs可转化为癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）。研究表明，CAFs具有多源性特征，不仅包含HSCs，还包括正常组织的驻留成纤维细胞、间充质干细胞、上皮细胞或内皮细胞等^[5]。CAFs通过分泌多种生物活性因子，包括生长因子（如HGF、VEGF等）、促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β等）以及趋化因子（如CCL2、CCL7等）等，形成免疫抑制微环境，促进血管生成，从而加速HCC恶性进展^[5]。此外，CAFs还表现出显著的ECM重塑能力，可大量合成纤维连接蛋白及I、III型胶原蛋白。近年来，在肝癌中发现了功能异质的CAFs亚群^[6]，其中，高表达I型胶原的肌成纤维型CAFs（myofibroblastic cancer-associated fibroblasts, myCAFs）可通过机械屏障抑制肿瘤细胞侵袭；而炎性CAFs（inflammatory cancer-associated fibroblasts, iCAFs）则通过分泌HGF等促生长因子驱动肿瘤细胞增殖。这些功能异质的CAFs提示我们，CAFs在肝癌发生发展中具有动态可塑性及微环境依赖性。基于上述机制，靶向抑制HSCs的活化及其向CAFs的转分化，可能成为抗肝癌治疗的新策略。

在生理状态下，肝脏作为免疫特化器官，其微环境由固有免疫与适应性免疫细胞共同构成，包括库普弗细胞、NK细胞、淋巴细胞及树突状细胞等，它们共同维持肝脏的免疫耐受稳态。但在慢性损伤的长期刺激下，免疫细胞表型和功能会发生异常，形成促肿瘤微环境，促进HCC进展。

KCs作为肝脏常驻的巨噬细胞，在肝癌TME中扮演复杂的双重角色，其功能受肿瘤发展阶段、微环境信号网络及与其他细胞的交互作用调控。在肝癌发生早期，KCs可通过吞噬肿瘤细胞碎片、分泌促炎因子（如TNF-α、IL-12等）激活NK细胞和T细胞，发挥免疫监视作用，抑制肿瘤发生。然而，在肝癌晚期，KCs会极化为M2型表型，分泌IL-10、TGF-β等细胞因子抑制抗肿瘤免疫，并释放VEGF和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）促进血管生成和肿瘤转移。此外，出血性铁过载微环境可诱导KCs产生过量活性氧（reactive oxygen species, ROS），激活氧化应激并上调VEGF表达，加速肝癌浸润生长。最新研究还发现，KCs可通过其galectin-9和dectin-2受体与癌细胞表面ERMAP蛋白结合，进而增强对癌细胞的吞噬清除能力^[7]。综上，KCs在肝癌TME中的作用具有动态性和矛盾性，其促瘤或抑瘤特性取决于表型极化、微环境特征及与肿瘤细胞、间质细胞的交互作用，这些特性为肝癌治疗提供了潜在的调控靶点。

DCs是连接先天免疫与适应性免疫的关键桥梁，其功能在于高效摄取、加工并呈递抗原，从而激活和调控T细胞应答。在HCC的发生与进展过程中，DCs能够浸润肿瘤细胞，捕获并处理肿瘤相关抗原，随后将这些抗原肽-MHC复合物呈递给T细胞，有效激活CD8+ T细胞，进而启动抗肿瘤免疫应答^[8]。

CD8+细胞毒性T细胞通过识别DCs表面呈递的抗原肽-MHC复合物，成为清除癌细胞的主要效应细胞^[8]。临床研究表明，HCC患者肿瘤组织中CD8+ T细胞浸润水平的升高与良好的预后呈显著正相关^[9]。然而，肝癌TME中VEGF、CXCL17及IL-10等免疫抑制因子的高表达会抑制细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）的抗肿瘤活性。值得注意的是，CD8+ T细胞具有功能异质性，可根据微环境特征发挥不同作用，如在非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）相关的肝癌小鼠模型中，CD8+ T细胞可通过血小板介导的募集机制，表现出促炎和促肿瘤的双重作用^[10]。这一发现提示CD8+ T细胞在肿瘤免疫微环境中的功能具有复杂性和多样性。

调节性T细胞（Tregs）是CD4+ T细胞的重要功能亚群，特征性表达CD25和转录因子FOXP3。在免疫调控中，Tregs通过抑制免疫应答发挥作用，维持机体的免疫耐受和生理稳态。在肝癌TME中，Tregs通过CCL20/CCR6趋化轴被特异性募集至肿瘤部位^[11]，并在IL-10和TGF-β1等细胞因子的作用下被激活。激活后的Tregs通过抑制CD8+ T细胞的功能，发挥抗炎和免疫抑制作用。临床研究证实，肝癌TME中Tregs的浸润水平与HCC患者的不良预后呈正相关^[12]，提示Tregs在肿瘤免疫逃逸机制中扮演重要角色。

NK细胞的抗肿瘤机制主要依赖于穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒的释放。临床研究表明，HCC患者早期肝癌TME中NK细胞的显著浸润与良好预后密切相关，且其数量与肿瘤细胞凋亡程度呈正相关^[13]。此外，NK细胞能够通过分泌促炎细胞因子和趋化因子进一步增强其抗肿瘤效应^[8]。然而，肝脏驻留NK细胞即使受到促炎信号的刺激，仍保持着相对较低的活化状态，而且HCC患者的血液和肿瘤组织中普遍存在NK细胞数量减少的现象，这可能与HCC免疫抑制微环境相关^[9]。

在HCC病理过程中，骨髓源性单核细胞可被特异性招募至肝脏组织，并在微环境诱导下分化为巨噬细胞。这些新募集的巨噬细胞与驻留的KCs共同构成TAMs，并在肿瘤组织中大量聚集。

在HCC中，TAMs表现出双重作用，既可发挥抗肿瘤效应，也可促进肿瘤发展。根据微环境信号差异，TAMs可极化为M1或M2亚型。M1型巨噬细胞通过分泌TNF-α、IL-6及IL-1β等促炎因子，产生ROS和一氧化氮（nitric oxide, NO），进而杀伤肿瘤细胞；相反，M2型巨噬细胞则分泌抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β1等）、趋化因子（如CCL17、CCL22等）及促血管生成因子（如VEGF、FGF等），通过促进血管生成、诱导上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、建立免疫抑制微环境等机制促进肿瘤进展^[14]。值得注意的是，在HCC晚期阶段，M2型TAMs逐渐取代M1型TAMs成为主要群体。

研究发现，TAMs的高水平浸润，尤其是肿瘤周围区域的TAMs富集，与HCC患者的不良预后显著相关^[15]。此外，肿瘤内部或边缘区域的高TAMs浸润也被证实是肿瘤切除术后不良预后的潜在预测指标。基于TAMs在HCC进展中的重要作用，靶向调控TAMs的免疫疗法已逐渐成为HCC治疗的研究热点，如阻断单核细胞向肝癌TME的趋化募集、清除肿瘤组织中已浸润的TAMs、调控TAMs表型由促瘤M2型向抗瘤M1型极化、增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬清除能力，以及中和TAMs分泌的促肿瘤因子等。

MDSCs是骨髓源性未成熟髓细胞的异质性群体，根据表型特征可分为粒细胞亚型和单核细胞亚型，其通过抑制T细胞功能参与HCC的免疫逃逸^[16]。在HCC中，MDSCs在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）、IL-6等促炎因子及CCL2、CXCL12等趋化因子的协同作用下被特异性招募至肝癌TME^[17]，通过免疫抑制和促进肿瘤微环境重塑等核心作用推动HCC的进展。机制研究证实，MDSCs可通过多重途径介导免疫抑制，包括直接抑制DCs、CTLs、NK细胞及B细胞的功能，协同激活Tregs和TAMs，促进肿瘤血管生成等^[8]。临床研究显示，HCC患者血液和肝癌TME中MDSCs水平显著升高，且在疾病晚期能够与KCs相互作用诱导程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）的表达，从而抑制适应性免疫反应^[18]。

中性粒细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，是机体在感染、损伤或肿瘤发生过程中最先迁移至病变部位的免疫细胞之一。在一些实体肿瘤中，TANs的高浸润水平已被证实与肿瘤增殖、淋巴结转移及不良预后显著相关^[19]。

研究发现，在HCC中，TANs通过表型极化发挥双重调控作用：干扰素β（interferon beta, IFN-β）诱导的N1型TANs可通过直接杀伤肿瘤细胞和激活CTLs发挥抗肿瘤作用；而TGF-β等细胞因子诱导的N2型TANs则通过抑制T细胞应答、促进血管生成和形成免疫抑制微环境，促进肿瘤进展^[20]。N2 TANs分泌的CCL2和CCL17还可招募TAMs和Tregs，进一步促进HCC的进展。此外，N2型TANs在HCC中还具有诱导肿瘤细胞向干细胞样表型转化的能力。体外实验表明，N2 TANs与HCC细胞系共培养可显著增强肿瘤细胞的增殖、侵袭和死亡逃逸等致瘤特性。体内实验进一步证实，与单独注射HCC细胞相比，将HCC细胞与N2型TANs共同接种于NOD-SCID小鼠体内可显著促进肿瘤生长。

TANs向HCC肿瘤组织的募集主要由G-CSF和IL-17诱导，通过趋化因子CXCL1-3和CXCL5-8与其受体结合实现^[21]。其中，肿瘤细胞分泌的CXCL5可显著增加TANs的浸润，与肿瘤进展形成正反馈环路。这些发现提示，靶向CXCL5/CXCR2信号轴可有效阻断TANs的肿瘤浸润，为联合靶向治疗提供思路。

血小板作为肝脏微环境的重要组成部分，在HCC的发生发展中发挥关键作用。在正常生理条件下，血小板不仅参与止血和维持血管完整性，还通过调节免疫系统保护肝脏免受病原体侵袭。然而，在HCC的病理状态下，血小板的功能表现出双重性，其促癌作用和保护作用因具体病因和疾病阶段而异，是HCC的重要调控因子。

临床研究表明，HCC患者血小板增多与肿瘤侵袭性增强、患者生存率降低以及不良预后显著相关，而血小板减少则可以改善患者生存率^[22]。此外，临床试验证实，使用氯吡格雷或阿司匹林进行抗血小板治疗可降低慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者进展为肝纤维化和HCC的风险^[23]，提示血小板可能在HCC的发生发展中起到促进作用。基于以上发现，血小板计数已被纳入预后评估体系，用于评估HCC高风险患者和病毒性肝硬化患者的治疗效果^[24]。

在HCC中，血小板还可以通过与免疫细胞间的相互作用调控微环境。临床数据显示，NASH患者存在血小板数量异常增多、活化增强及聚集增加的现象^[10]。机制研究发现，血小板通过透明质酸（hyaluronic acid, HA）-CD44信号轴被KCs招募至肝脏，并借助其表面糖蛋白GPIbα依赖性活化通路的异常激活，协同促进NASH向HCC的恶性转化^[10]。临床研究表明，阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物可通过抑制肝内免疫细胞浸润、降低促炎因子水平及减轻肝细胞损伤，预防NASH诱导的HCC发生^[10]。然而，有研究表明，血小板在HCC中也表现出一定保护作用，如血小板可通过与NK细胞和T细胞的相互作用，增强其肿瘤杀伤活性。研究显示，在NAFLD相关HCC模型中，血小板依赖P2Y12/白三烯-CD40L信号轴可增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，从而抑制HCC进展^[25]。

ECM是肝癌TME的核心组成部分之一，在HCC的发生发展中发挥关键作用。正常肝脏ECM主要由基底膜成分（如IV型胶原、层粘连蛋白等）和少量间质胶原（如I、III型胶原等）组成，共同维持肝细胞和血管结构的稳态。然而，在HCC的进展过程中，ECM经历病理性重塑，形成促肿瘤的纤维化网络，为肿瘤恶性转化和转移提供了支持。

ECM病理性重塑的核心特征为胶原异常沉积。研究表明，I型胶原在HCC中异常高表达，其水平与肿瘤的侵袭转移能力呈显著正相关，可作为HCC恶性进展的潜在生物标志物^[26]。其中，HSCs分泌的I型胶原不仅可诱导HCC发生EMT，还可通过整合素受体介导的黏着斑形成激活PI3K信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。肿瘤间质中其他ECM成分的异常沉积同样具有重要促瘤作用，例如，HA的异常沉积能够与其受体CD44结合并协同激活生长因子信号通路，驱动肿瘤进展^[27]；硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycan, HSPG）的过量表达可通过富集VEGF、FGF等生长因子激活促血管生成通路，促进HCC进展^[28]。此外，ECM过度沉积会导致基质硬度增加，进而通过机械转导上调HCC中VEGF的表达，促进肿瘤的生长与侵袭。值得注意的是，HCC中基质硬度的增加还会诱导骨桥蛋白（Osteopontin, OPN）表达上调^[29]，而OPN已被证实与HCC患者不良预后密切相关。

ECM降解失衡在HCC进展中亦起关键作用。正常生理状态下，ECM通过MMPs、解整合素-金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase, ADAMs）等蛋白酶系统维持动态平衡。然而，在HCC中，MMPs系统的显著失调，尤其是多种亚型（如MMP-2、MMP-9等）表达及活性异常升高，构成了ECM降解紊乱的核心病理特征。其中，MMP-2在正常肝脏中活性较低，而在HCC中被激活，并且与肿瘤侵袭性增强密切相关；而MMP-9则通过促进血管生成驱动肿瘤发展^[30]。这些蛋白酶网络的异常活化，最终导致ECM代谢稳态崩溃，加速肿瘤恶性进展。这些发现不仅揭示了ECM在肝癌TME动态调控中的重要地位，更为基于微环境调控的创新药物研发提供了理论依据。

肝癌TME是一个动态复杂的生态系统，其不仅为肿瘤细胞提供生存所需的适宜条件，更通过多种机制调控肿瘤的生物学行为。在肝癌TME中，活化的HSCs及CAFs能够分泌TGF-β、VEGF等细胞因子促进肿瘤的恶性进展，而其静息态与活化态的功能异质性提示靶向调控HSCs亚群可能成为HCC潜在的治疗策略；免疫细胞在肝癌TME中呈现明显的功能极化特征：M1型TAMs和N1型TANs发挥抗肿瘤作用，而M2型TAMs和N2型TANs则通过促进血管生成和形成免疫抑制微环境加速肝癌进展；CD8+ T细胞表现出环境依赖的双重功能，既可发挥抗肿瘤效应，也可在特定条件下促进肿瘤发展；KCs在肝癌TME中也具有动态双重作用，早期通过免疫激活抑制肿瘤，晚期极化为促瘤表型（M2型），通过抑制免疫、促进血管生成等加速肝癌进展；Tregs和MDSCs可通过介导免疫抑制促进肿瘤免疫逃逸，而DCs和NK细胞则主要维持抗肿瘤免疫功能；血小板在肝癌TME中同样表现出双重作用，既可起到促癌作用又可发挥保护效应。此外，ECM通过病理性重塑为肿瘤恶性转化提供支持性微环境，提示靶向ECM的重塑可能为肝癌治疗提供新思路。

肝癌TME的研究虽取得显著进展，但其高度异质性和动态交互特性仍为临床转化带来挑战。首先，HSCs和CAFs的亚群异质性提示传统靶向策略可能因微环境差异而疗效受限，未来仍需结合单细胞测序与空间转录组技术，解析不同病理阶段及病因下HSCs和CAFs亚群的功能特征，开发精准干预方案。其次，免疫细胞的双重作用（如TAMs、TANs等）凸显了微环境调控的复杂性，单一靶点抑制（如清除M2型TAMs等）可能不足以逆转免疫抑制，需探索多靶点联合治疗（如同时调控TAMs极化与阻断MDSCs募集）以重塑抗肿瘤免疫应答。此外，血小板的矛盾作用反映了其功能对微环境的依赖性，未来研究需明确特定病因下血小板信号通路的差异，设计个体化抗血小板治疗方案。在HCC中，基于ECM重塑的多维度调控特性，针对整合素-PI3K信号轴及MMPs蛋白酶网络的协同干预策略，或可成为打破促瘤微环境的关键突破口。因此，鉴于肝癌形成与发展的复杂性，针对肝癌TME并联合分子靶点的治疗策略可能具有更好的应用前景。值得注意的是，当前多数机制研究都是基于动物模型，未来需加强临床样本的多组学整合分析，验证基础研究成果的普适性，从而推动从机制到临床的转化，为肝癌的临床治疗提供帮助与指导。