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急性髓系白血病（AML）是原始和幼稚细胞在骨髓或外周血中恶性克隆、异常增殖的一种恶性血液系统肿瘤疾病，其高复发率、高病死率成为临床治疗的关键与难点[1-3]。在AML的成人患者中，约30%发生了FMS 样酪氨酸激酶（FLT3）突变，使得FLT3成为治疗AML的重要靶点之一[4-5]。吉瑞替尼作为第二代FLT3抑制剂，可同时靶向FLT3的基因内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）两个位点，抗肿瘤活性更广，不良反应发生概率更低，是国内外指南中治疗FLT3突变的复发、难治性AML患者的推荐用药[6-7]。吉瑞替尼常见的不良反应有：丙氨酸氨基转移酶升高（25.4%）、天冬氨酸氨基转氨酶升高（24.5%）、贫血（20.1%）；其他具有临床意义的严重不良反应包括：QTc间期延长（0.9%）、可逆性后脑部病综合征（0.3%） [8-9]。尽管不良反应发生概率相对较低，但严重不良反应仍使吉瑞替尼在临床应用上受限。该研究报道了临床药师参与1例吉瑞替尼在治疗过程中导致获得性QTc间期延长的药学监护，探讨临床药师在肿瘤药物治疗过程中的重要作用，同时为吉瑞替尼的临床应用提供参考。
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患者，女，76岁，身高155 cm，体质量44 kg，体表面积1.36 m2。2022年12月，感染新型冠状病毒后痊愈，但偶感乏力，活动后症状加重，遂于当地医院就诊，血常规提示：白细胞 72.97×109 /L; 血红蛋白 49.2 g/L; 血小板 101×109 /L；骨髓涂片示幼稚细胞占61%，医师对症予以2 U O型悬浮红细胞改善贫血，建议行骨穿及MICM检查并转诊专科治疗。后为进一步治疗，于2023年2月15日由急诊以“贫血待查，乏力”收治入火箭军特色医学中心（本院）。否认其他传染病史和慢性病史，否认药物、食物过敏史。
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入院后完善各项常规检查。血常规：白细胞 102.73×109 /L; 血红蛋白 49.2 g/L; 血小板 85×109 /L；生化：血钾3.32 mmol/L；骨髓涂片示幼稚细胞占75%，根据骨髓免疫分型及细胞形态学检查结果确诊为急性髓系白血病，FAB分型为急性单核细胞白血病（AML-M5）。医师于2月20日行维奈克拉（口服，第1天100 mg，第2天200 mg，第3~28天400 mg）+阿扎胞苷（皮下注射，第1~7天75 mg/m2）方案治疗。3月5日基因检测结果回报，患者FLT3基因突变阳性，遂于3月6日起，加用富马酸吉瑞替尼片（口服,120 mg d1~28）。药师建议，可在患者吉瑞替尼开始用药前、首次用药第8天和第15天进行心电图检查。根据心电图检测回报，患者在用药前、用药第8、15天的QTc数值分别为： 402、475、487 ms，因患者QTc间期延长超过60 ms，药师建议立即停用可疑药品吉瑞替尼。停药第3天复查心电图，结果显示QTc数值为424 ms，恢复至正常范围内。心电图监测结果如图1所示。
图 1 患者吉瑞替尼用药前1 d、用药后第8天、第15天以及停药后第3天心电图变化情况
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国内尚未对QTc间期延长做统一定论，一般将QTc数值>440 ms作为QTc间期延长的界值，但也存在部分正常人QTc数值超过这个正常值范围[10]。美国心脏协会、美国心脏病学学会认为男性QTc 470 ms，女性480 ms为正常值。但不论男女，QTc>500 ms或QTc变化数值较基线值变化超过60 ms都属于明显异常，且在美国卫生及公共服务部发布的常见不良事件评价标准（CTCAE v5.0）中，将QTc≥501 ms或比基线期>60 ms定义为QTc间期延长的3级不良反应事件。本例患者用药期间QTC数值变化近90 ms，QTc间期明显延长，及时查明可疑药品，予以对症处理十分必要。
患者自述既往无心脏病史，吉瑞替尼用药前心电图结果正常，可排除患者自身疾病影响。根据国家药品监督管理局、药品不良反应中心对于判定不良反应事件相关性分析原则[11]：①患者吉瑞替尼用药前QTc结果正常，3月6日用药后，QTc数值不断上升，因此不良反应发生与用药存在时间关系；②通过查阅说明书和相关文献可知，吉瑞替尼具有引起患者QTc间期延长的风险；③患者停药后，QTc数值逐渐恢复正常；④本周期未再使用吉瑞替尼；⑤患者同期应用的其他治疗药物，例如：维奈克拉、伏立康唑、美罗培南均为长期用药，且吉瑞替尼停药后这些药物仍在使用。综上所述，可判断患者QTc间期延长的不良反应很可能是由吉瑞替尼引起的。
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QTc间期通常是指心室除极化和复极化的总耗时，也就是自QRS波起点至T波终点所需的时间[12]。长QTc间期综合征（LQTS），是一种心室复极时程延长、不均一性增大的疾病。心电图上表现为 QTc间期延长、T波和（或）U波异常、早搏后的代偿间歇，且心率减慢时可发生尖端扭转型室性心动过速（TdP），严重时可诱发猝死。临床表现为心动过缓、晕厥、搐搦，包括先天性和获取性两类[10]。该患者既往无心脏疾病史及家族遗传史，且入院时QTc数值正常，可排除先天性LQTS。获取性LQTS与药物、心脏疾病、代谢异常等因素相关，其中常见的可引起LQTS药物有：抗心律失常药、抗生素、抗精神失常药、抗肿瘤药等[13-14]。
吉瑞替尼致QTc间期延长机制研究较少，通常认为药源性LQTS的发生与抑制电压依赖性K+通道电流有关，主要为延迟整流K+通道（IK）。其中，快速激活(Ikr)者的α亚基由hERG基因编码，是整个动作电位复极时相的主要电流。若Ikr通道受阻，则可造成心脏动作电位时程中QTc间期延长，心室复极化延迟，进而诱发TdP [15-16]。患者入院时生化结果示：血钾3.32 mmol/L，低于正常值范围。钾离子对于维持心肌细胞自律性、传导性和兴奋性具有重要意义。低血钾时，Ikr通道外向复极电流减弱，动作电位复极延迟，多表现为心脏自律性增强及传导减慢，是诱发LQTS的重要因素。又因为吉瑞替尼在体内主要经CYP3A酶代谢，是CYP酶系中易受合用药物影响的亚型，而患者化疗期间，出现Ⅳ度骨髓抑制（白细胞0.48×109 /L，血红蛋白82 g/L，血小板17×109 /L，中性粒细胞绝对值0.03×109 /L），间断发热，医师给予注射用美罗培南1 g 1/8 h 静滴+伏立康唑200 mg 1/12 h 静滴（用药时间3月13日至3月26日）对症治疗。伏立康唑属于强效CYP3A/P-gp抑制剂，可有效抑制CYP3A酶活性，使得患者体内吉瑞替尼代谢减慢，血液浓度可增加1.5倍左右。因此，不良反应发生率随之上升。本例患者使用吉瑞替尼后出现QTc间期延长的3级不良反应，可能与患者血钾水平低、联合使用CYP3A/P-gp抑制剂引起药物暴露水平升高有关。
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一旦发生药源性LQTS，首先要判断可疑药品，立即停用明确或可能进一步诱发尖端扭转型室性心动过速的药物，并进行连续的QTc间期监测，积极对症治疗。临床药师可通过详细询问患者既往病史，仔细审查用药医嘱，判断引起不良反应的可能药品，通过关联性评价确定引发不良反应的可能性大小，分析用药医嘱中是否存在合并用药的相互作用增加患者QTc间期延长风险。同时评估是否存在其他诱发或加重患者LQTS发生风险的高危因素。本例患者联用伏立康唑会增加吉瑞替尼血药浓度，故临床药师建议吉瑞替尼用药过程中，避免与强效CYP3A/P-gp抑制剂合用，同时及时补钾，改变低血钾状态，防止TdP发生。该患者吉瑞替尼停药后，密切监护其心电图变化情况，3 d后QTc数值恢复至正常范围内（424 ms）。临床药师建议可酌情恢复用药，以80 mg的减量剂量继续用药，恢复用药后患者未再出现心电图明显异常。目前患者规律服用该药，病情控制平稳。建议在后续2个周期治疗开始前进行心电图检查，同时提醒患者若出现心慌、胸闷、晕厥要立即到医院就诊。若不能自行恢复，可静脉注射硫酸镁治疗[10,17]，同时在后续2个周期治疗开始前进行心电图检查。
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国内外对于吉瑞替尼引起QTc间期延长的报道十分罕见，QTc间期延长的不良反应往往不易被发现，最终对患者产生严重危害。临床药师通过了解已知或可能的存在诱发LQTS或TdP风险相关的药物，个体化评估药源性QTc间期延长风险及临床获益情况，判断合并用药是否存在相互作用情况，及其他并发的高危因素，并通过适当减少用药剂量、及时纠正电解质紊乱等方法，来降低不良反应发生概率，提高用药安全性。
Participation of clinical pharmacists in QTc interval prolongation induced by gilteritinib
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摘要:
目的 探讨临床药师在1例急性髓系白血病患者应用吉瑞替尼引起QTc间期延长的病例中的作用，为此类患者的药物治疗和监护提供参考。 方法 临床药师及时发现1例急性髓系白血病患者心电图异常情况，通过分析患者基础疾病、诊疗过程、治疗用药及其潜在相互作用参与临床诊疗。 结果 临床药师怀疑QTc间期延长很可能是吉瑞替尼引起的不良反应，建议立即停用该药，复查心电图。医师采纳此建议，及时停止可疑药品吉瑞替尼药物治疗，3 d后复查心电图，患者QTc数值恢复至正常范围内。 结论 临床药师参与临床诊疗过程，可为患者提供更优质的药学服务。 Abstract:Objective To explore the role of clinical pharmacists involved in the case of a patient with acute myeloid leukemia whose QTc interval prolongation was induced by gilteritinib, and to provide reference for drug treatment and monitoring of those patients. Methods The abnormal electrocardiogram （ECG） of a patient with acute myeloid leukemia was found in time by clinical pharmacists, who participated in clinical diagnosis and treatment by analyzing the patient’s underlying diseases, diagnosis and treatment process, therapeutic drugs and their potential interactions. Results Clinical pharmacists suspected that the prolonged QTc interval was likely to be an adverse reaction caused by gilteritinib, and recommended immediate discontinuation of the drug and re-examination of the electrocardiogram.The physician took the suggestion to stop the suspected drug therapy with gilteritinib promptly, and ECG was rechecked 3 d later, and the QTc value returned to the normal range. Conclusion Clinical pharmacists participating in clinical diagnosis and treatment could provide better pharmaceutical care for patients. -
Key words:
- gilteritinib /
- QTc interval prolongation /
- adverse drug reaction /
- clinical pharmacists
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超多孔水凝胶（SPF）是一种三维结构的亲水性高分子聚合网格，在水中能够溶胀但不溶解，且因其具有良好的生物相容及生物可降解性，被广泛应用于医学、药学等领域。与传统水凝胶相比，超多孔水凝胶通过致孔剂、模板等方法调整孔隙率，从而改变溶胀速率以及释药速率[1-3]。胰岛素等生物大分子类药物不仅体内稳定性差、易被酶解、生物半衰期短、不易透过生理屏障，故现有给药方式多以注射为主，患者依从性差[4]。有研究显示[5]，超多孔水凝胶承载胰岛素灌胃后可以显著降低大鼠血糖：给药2 h后血糖显著下降，4～6 h降至最低，但12 h即回至最初血糖的80%，说明该制剂起效快但持续时间短，血糖波动大，需频繁给药，患者依从性差。上述情况，结合胃肠道对胰岛素的灭活等原因，本实验拟合成具有缓释作用的聚（丙烯酸-丙烯酰胺）/O-羧甲基壳聚糖[P(AA-co-AM)/O-CMC]互穿网络聚合物超多孔水凝胶（SPH-IPN），以期通过皮下给药包载胰岛素的SPH-IPN后，实现长效、减小血糖波动的目的。
1. 材料与仪器
1.1 材料与试剂
丙烯酰胺（AM）、丙烯酸（AA）、N,N′-亚甲基-双丙烯酸胺（Bis）、过硫酸铵（APS）、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺（TEMED）均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；泊洛沙姆127（PF127，北京化工厂）；O-羧甲基壳聚糖（O-CMC，大连美仑生物技术有限公司）；戊二醛（GA，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；姜黄素（宝鸡国康生物科技有限公司）；牛胰岛素（上海源叶生物有限公司）；十二烷基硫酸钠（SDS）、乙二胺四乙酸二钠（EDTA）、碳酸氢钠、盐酸、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、氢氧化钠均为分析纯，实验用水为去离子水。
1.2 仪器
85-2型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）；恒温水浴锅（余姚市东方电工仪器厂）；透析袋（Viskase，美国）；Nicolet iS50傅里叶变换红外光谱仪（Thermo，美国）；AVANCE III 400核磁共振谱仪（Bruker，德国）；FE28型pH计（Mettler Toledo，美国）；Waters UPLC：二元溶剂管理系统、在线脱气机、自动进样器、PDA检测器（Waters公司，美国）；TTL-DC型多功能氮吹仪（北京同泰联科技发展有限公司）；SHA-B双功能恒温水浴振荡器（常州金坛良友仪器有限公司）。
1.3 实验动物
雄性SD大鼠，体重范围（220±20）g，合格证号：SCXK（京）2017-0002，购自北京斯贝福实验动物科技有限公司，饲养于北京中医药大学动物房。
2. 方法与结果
2.1 超多孔水凝胶（SPH-IPN）的制备[5]
依次向西林瓶中加入50% AM和AA溶液，以10 mol/L NaOH调节pH至5.0。随后再加入2.5% Bis溶液、10% PF 127溶液、20%APS溶液和50 μl 16.7% TEMED溶液，磁力搅拌混匀。室温放置15 min后，逐滴加入 6% O-CMC溶液，使溶液中O-CMC/单体比（w/w）为0.144，迅速加入NaHCO3粉末，搅拌约20 s使其产生气泡，将其置于40 ℃水浴加热5 min，室温固化30 min，即得半互穿网络水凝胶（semi-IPN）。将所得semi-IPN置于GA/O-CMC比（w/w）为2∶10的GA溶液（用0.2 mol/L的盐酸溶液调节pH至1.0）中至将其吸干，室温放置1 h，得粗P(AA-co-AM)/O-CMC超多孔水凝胶（SPH-IPN）。将SPH-IPN置于0.1 mol/L盐酸溶液中，透析5 d，无水乙醇中脱水透析2 d，30 ℃烘干至恒重，干燥密闭保存，即得纯化后的SPH-IPN。
2.2 SPH-IPN的结构表征
将样品充分干燥，KBr压片法制样，使用傅里叶变换红外光谱仪测定500～4 000 cm−1波数的SPH-IPN的IR谱。将样品置于氧化锆样品管（A=4 mm），转速5 000 Hz，固体碳谱测定。
2.3 SPH-IPN的溶胀性能测定
取干燥的SPH-IPN，室温下浸于过量水中（pH 7.0），于不同时间点用筛网取出SPH-IPN，吸去表面残余水后称重，根据以下公式计算SPH-IPN在不同时间点的溶胀比（QS）：
$$ {Q_{\rm{S}}} = \frac{{{W_{\rm{S}}} - {W_{\rm{d}}}}}{{{W_{\rm{d}}}}} $$ 其中，WS为溶胀后SPH-IPN质量（g）；Wd为干SPH-IPN质量（g）。
2.4 SPH-IPN孔隙率测定
采用乙醇替代法测定SPH-IPN的孔隙率[6]。取干燥的SPH-IPN，置无水乙醇中浸泡12 h，取出后吸去表面残余乙醇，称重，根据以下公式计算孔隙率：
$$ {\text{孔隙率}}=\frac{{M}_{2}-{M}_{1}}{\rho V}\times 100\;\text{%}$$ 其中，M1为干SPH-IPN质量（g）；M2为乙醇浸泡后的SPH-IPN质量（g）；ρ为乙醇密度（g/cm），V为SPH-IPN体积（cm3，以游标卡尺测量长方体SPH-IPN的长、宽、高后计算而得）。
2.5 载胰岛素SPH-IPN的制备及含量测定
2.5.1 载胰岛素SPH-IPN的制备
取胰岛素15 mg，精密称定，置10 ml量瓶中，加0.1 mol/L pH 7.4 PBS溶解并定容至刻度，得1.5 mg/ml的胰岛素溶液。称取50 mg SPH-IPN置装有10 ml胰岛素溶液的西林瓶中，37 ℃温浴放置2 h，取出，置烘箱内，30 ℃恒温干燥。
2.5.2 载药量的测定
取胰岛素SPH-IPN适量，研磨粉碎，取20 mg，精密称定，置10 ml量瓶中，加入0.1 mol/L pH 7.4 PBS，定容至刻度。37 ℃温浴2 h，超声10 min，精密量取上清液20 μl注入HPLC仪，记录色谱图，计算胰岛素含量，并根据以下公式计算载药量：
$$ {\text{载药量}}(\%)=\frac{cV}{M}\times 100$$ 其中，c为测得胰岛素的浓度（mg/ml），V为量瓶体积（ml），M为SPH-IPN的质量（mg）。
2.6 载胰岛素SPH-IPN降血糖实验
2.6.1 不同方法载药SPH-IPN的制备
按“2.5.1”项下方法制备载胰岛素SPH-IPN，采用冷冻干燥法将其冻干即得含胰岛素的冻干SPH-IPN。称取空白凝胶200 mg置于1.5 mg/ml的胰岛素溶液37 ℃中溶胀2 h，备用，即得含胰岛素的预溶胀SPH-IPN。
2.6.2 糖尿病大鼠模型的建立
给大鼠喂食高脂饲料（88.8%基础饲料、1%胆固醇、10%猪油和 0.2%胆盐[7]）喂养4周，动物自由进食和饮水，每周记录体重。于喂养的第28天晚禁食，在第29天一次性腹腔注射链脲佐菌素（STZ）35 mg/kg，将一次性注射STZ 3 d后大鼠空腹血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖≥16.7 mmol/L作为成模标准[8]。对照组大鼠则腹腔注射无菌生理盐水（0.3 ml/100 g）。注意测血糖前应禁食12 h，空腹测血糖。造模期间要防止感染，注意消毒。未造模成功的大鼠再次注射STZ35 mg/kg，3 d后测血糖验证是否造模成功。
2.6.3 分组、给药及血糖测定
取糖尿病大鼠12只，按随机数字表分为2组，即模型1组和模型2组；取正常大鼠12只，按随机数字表分为2组，即正常1组和正常2组。模型组1组和正常1组皮下埋植含胰岛素的预溶胀SPH-IPN，模型2组和正常2组皮下埋植含胰岛素的冻干SPH-IPN。给药后分别于1、2、4、6、8、10、12、24、28、32、36、48、60、72 h不同时间间隔大鼠尾部取血0.02 ml，用血糖仪测定血糖值，考察不同时间血糖值的变化情况。
3. 实验结果
3.1 IPN结构表征
3.1.1 傅立叶变换红外光谱（FTIR）
图1为SPH-IPN的FTIR图。在1 651 cm−1处有-COOH的伸缩振动峰，且1 615 cm−1附近无AA和AM的C=C双键吸收峰，说明已聚合成P(AA-co-AM)，SPH-IPN中存在P（AA-co-AM），图中3 335和2 922 cm-1处分别为-O-H和-C-H的伸缩振动峰；1 604和1 416 cm−1处分别为羧酸盐-COO-的反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰；1 086、1 044和1 171 cm−1处分别为O-CMC中糖环羟基-CH-OH、一级羟基-CH2-OH和醚基C-O-C中的C-O伸缩振动峰。以上结果表明SPH-IPN中存在P(AA-co-AM)，还存在的一些杂峰可能是还有一些未反应单体未被除尽。
3.1.2 核磁共振（13C-NMR）
图2为SPH-IPN的13C-NMR图。图中41.926×10−6为P(AA-co-AM)上主链碳原子的化学位移峰；179.499处为羧基碳原子的化学位移峰，说明结构中含有羧基官能团，AA与AM已聚合形成P(AA-co-AM)。
由于制得的水凝胶未找到合适的溶液将其溶解，因此在测定核磁共振图谱时，采用的是固体核磁技术[9]。
综合红外和碳谱结果可知，通过该方法可聚合形成P(AA-co-AM)结构，而该结构又是超多孔水凝胶SPH-IPN的主要结构，由此可说明已成功聚合SPH-IPN。
3.2 SPH-IPN的溶胀性能
图3为不同温度介质中SPH-IPN的溶胀曲线，可见随着温度升高，SPH-IPN的溶胀速率加快，平衡溶胀比增大，原因是温度较高时相互缠绕的聚合物链松开，破坏分子间的氢键，增加链运动，水分子在凝胶骨架内外的扩散速率加快，从而促进了聚合物的溶胀[10]。
3.3 SPH-IPN孔隙率的测定
表1为SPH-IPN孔隙率测定结果，所制SPH-IPN超多孔水凝胶空隙分布均匀。除此之外，与传统水凝胶相比[11]，孔隙率高，更利于药物的释放。
表 1 SPH-IPN的孔隙率测定结果干重M1
(m/g)湿重M2
(m/g)乙醇密度
(g/cm3)体积
(V/cm3)孔隙率
(%)平均值
(%)RSD
(%)0.5425 0.6327 0.816 0.13 85.03 81.63 3.88 0.5751 0.6779 0.816 0.16 78.74 0.5628 0.6621 0.816 0.15 81.13 3.4 SPH-IPN载胰岛素含量测定结果
37 ℃时SPH-IPN溶胀比较大，温度过高易引起胰岛素变性，故选择37 ℃温度载药，胰岛素的载药量试验结果见表2。
表 2 SPH-IPN对胰岛素的载药量试验组 载药量(w/w,%) 平均值(w/w,%) RSD（%） 1 3.13 3.19 1.88 2 3.25 3 3.20 3.5 载胰岛素凝胶降血糖实验
图4是含胰岛素的预溶胀SPH-IPN和冻干SPH-IPN对糖尿病大鼠和正常大鼠降糖作用的比较。图中预溶胀模型组在10 h时血糖值才有所降低，最低值为10 h的16.8 mmol/L，之后血糖又开始慢慢升高；预溶胀正常大鼠组在给药4 h后血糖开始降低，到24 h时血糖达到7.3 mmol/L，之后维持平稳状态；冻干模型组在包埋1 h后血糖便开始下降，血糖值降到6.7 mmol/L，在24 h后血糖开始慢慢升高，冻干正常大鼠组在1 h后血糖降至5.3 mmol/L，之后虽有起伏，但也一直在正常范围内。说明冻干凝胶的降糖作用较预溶胀组好，冻干凝胶在1～24 h时间段内的降糖作用较平稳。
4. 讨论
4.1 SPH-IPN的制备
本实验选用了能够迅速聚合的水溶性原料AA、AM为聚合反应单体；以APS/TEMED为引发体系；PF127为泡沫稳定剂，使产生的泡沫稳定时间更长；NaHCO3为起泡剂；O-CMC在合成过程中作为增稠剂，维持合适的起泡速率，使产生的气泡均匀、稳定，不致产生的气泡过快逸散[12]。采用溶液聚合法制备了含semi-IPN的水凝胶。因为该聚合反应在反应过程中会产生大量热量，这对泡沫的稳定极为有利，因此在常温条件下便能进行聚合反应，条件温和。以pH 1.0的GA溶液交联O-CMC时，可避免过度溶胀对孔隙结构的破坏，且pH 1.0时GA的交联能力较好。除此之外，相较于参考文献[5]，本实验中O-CMC/单体比较高，当O-CMC/单体比为0.144时，虽然可形成具有大量相互贯通孔隙的聚合物，但会导致其溶胀速率减慢，溶胀比降低，从而影响载药量和释药速率。随着溶胀速率减慢，药物溶出速率也相应减慢；随着溶胀比的降低，吸收的药物溶液减少，载药量随之降低。本实验提高O-CMC/单体的目的是希望通过减慢SPH-IPN的溶胀速率，从而尝试制备缓释制剂。
4.2 水凝胶的载药方法
水凝胶的载药方法通常有2种：一是将药物与单体溶液混合，随着单体聚合、交联将药物包埋于水凝胶中[13]；另一种方法为吸附载药，即凝胶在被载药液中溶胀，将载药水凝胶干燥，实现药物包埋[14]。姜黄素属于脂溶性药物，课题组前期研究结果表明，0.5%的SDS对姜黄素有一定的增溶效果；0.1 mol/L pH 7.4 PBS中SPH-IPN的溶胀比较大，对胰岛素具有一定的增溶作用，故分别选用这两种溶剂配制胰岛素溶液。
4.3 超多孔水凝胶的释药性能
文献[5]表明，超多孔水凝胶载药后的释药性能与O-CMC的含量、pH、离子强度、温度等多个因素有关，同时也有可能与载药SPH-IPN的制备过程有关。
笔者曾用SPH-IPN包载姜黄素，并开展探索性实验。结果发现20、40、60目不同粒径的凝胶累积释放率不同，前13 h三者的累积释放率均几乎一样（接近0），13 h后累积释放率逐渐增加，以40目凝胶的效果最佳，48 h后达到6.00%，明显高于其他组，但其释放速度慢，见图5。灌胃给予载姜黄素SPH-IPN后，部分大鼠排泄物中可见载姜黄素SPH-IPN，说明SPH-IPN在体内溶胀速率很慢；而载姜黄素SPH-IPN组和姜黄素原药组，灌胃后大鼠眼眶血中均未检出姜黄素，也进一步体现SPH-IPN未促进姜黄素的吸收。
将载胰岛素SPH-IPN予灌胃给药溶胀很慢，降糖效果极不明显，为延长SPH-IPN溶胀时间，最终考虑将其进行皮下包埋给药。
载胰岛素SPH-IPN皮下包埋给药发现，载胰岛素冻干SPH-IPN组的降糖效果优于载胰岛素溶胀SPH-IPN组，表明载药SPH-IPN的释放性能除与溶胀比有关外，其制备过程也会一定程度影响被载药物的疗效，与文献[5]报道一致。实验中将冻干组和溶胀组均进行包埋，均可延长溶胀时间，但冻干SPH-IPN组的降糖效果优，皮下包埋2 h后表现出明显的降糖作用，相比溶胀组而言，起效时间快（8 h左右）且持续时间长，24 h之内均具有良好的降糖作用。提示我们在制备载药SPH-IPN的过程中应该时刻关注被载药物的活性及稳定性，应在适当的条件下对药物进行包载以提高药物疗效，同时也说明载胰岛素冻干SPH-IPN可作为控释制剂，实现调节大鼠血糖的目的。结合实验结果分析可知，SPH-IPN能够增强药物的稳定性，提高生物利用度，比较适合作为蛋白质药物给药载体。
4.4 SPH-IPN载胰岛素的微针给药展望
文献研究发现，胰岛素经皮给药具有不错的疗效，与皮下给药效果几无差异，且依从性好，成为最新、有效、方便的给药方式。Norduist等[15]将微针贴剂用于胰岛素给药，结果发现，血浆胰岛素浓度变化与传统的皮下注射并无太大差异，但微针贴剂能极大地提高实验大鼠的依从性。无痛中空微针皮内胰岛素给药系统已获得 FDA批准，进入II期临床，相关产品有以色列纳米通道技术公司采用MEMS技术开发的中空微针器具，其中包括用于无痛释放胰岛素薄片与胰岛素微型泵相结合。Liu等[16]将可溶性材料透明质酸制备成负载胰岛素的微针阵列。在体实验发现，负载胰岛素的微针能够在1 h内完全溶解，携带的胰岛素快速释放入体内。
与上述研究及应用相比，本实验的载胰岛素SPH-IPN，释放药物无需微型泵，皮下包埋给药可以24 h内保持平稳、正常的血糖浓度，适合作为一日一次给药的控释制剂。为了提高患者的依从性，进一步研究将载胰岛素SPH-IPN制备为微针阵列的形式，以期得到一种方便、快捷、安全的胰岛素缓释递药系统。
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[1] LIU H T. Emerging agents and regimens for AML[J]. J Hematol Oncol, 2021, 14(1):1-20. doi: 10.1186/s13045-020-01025-7 [2] 李慧, 庄海峰. 急性髓系白血病伴FLT3-ITD突变研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(4):340-344. [3] 朱昆, 于倩, 郭义明, 等. 自体造血干细胞移植急性髓系白血病患者的药学监护与实践1例[J]. 中南药学, 2019, 17(10):1754-1758. [4] ZHONG Y E, QIU R Z, SUN S L, et al. Small-molecule fms-like tyrosine kinase 3 inhibitors: an attractive and efficient method for the treatment of acute myeloid leukemia[J]. J Med Chem, 2020, 63(21):12403-12428. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00696 [5] LARROSA-GARCIA M, BAER M R. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: current status and future directions[J]. Mol Cancer Ther, 2017, 16(6):991-1001. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0876 [6] 袁伟, 张世忠, 主鸿鹄. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J]. 浙江大学学报(医学版), 2022, 51(4):507-514. [7] LEE L Y, HERNANDEZ D, RAJKHOWA T, et al. Preclinical studies of gilteritinib, a next-generation FLT3 inhibitor[J]. Blood, 2017, 129(2):257-260. doi: 10.1182/blood-2016-10-745133 [8] PERL A E, MARTINELLI G, CORTES J E, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML[J]. N Engl J Med, 2019, 381(18):1728-1740. doi: 10.1056/NEJMoa1902688 [9] NUMAN Y Z, ABDEL RAHMAN Z, GRENET J, et al. Gilteritinib clinical activity in relapsed/refractory FLT3 mutated acute myeloid leukemia previously treated with FLT3 inhibitors[J]. Am J Hematol, 2022, 97(3):322-328. doi: 10.1002/ajh.26447 [10] 中华医学会心血管病学分会心律失常学组, 中国心脏起搏与心电生理杂志编辑委员会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 获得性长QT间期综合征的防治建议[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2010, 24(6):471-479. [11] 杨华, 魏晶, 王嘉仡, 等. 药品不良反应/事件报告评价方法研究[J]. 中国药物警戒, 2009, 6(10):581-584. doi: 10.3969/j.issn.1672-8629.2009.10.002 [12] 周翠翠, 王鸿. QT间期延长的临床研究进展[J]. 医学综述, 2011, 17(15):2313-2315. [13] TISDALE J E. Drug-induced QT interval prolongation and torsades de pointes: role of the pharmacist in risk assessment, prevention and management[J]. Can Pharm J, 2016, 149(3):139-152. doi: 10.1177/1715163516641136 [14] 戎佩佩, 陈敏, 刘虹, 等. 克唑替尼致获得性长QT间期综合征的病例报告并文献复习[J]. 实用药物与临床, 2020, 23(8):717-720. [15] MORISSETTE P, HREICHE R, TURGEON J. Drug-induced long QT syndrome and torsade de pointes[J]. Can J Cardiol, 2005, 21(10):857-864. [16] 王骏, 严铭玉, 王鸣和. 药源性QT延长综合征的研究进展[J]. 世界临床药物, 2007, 28(3):152-156. [17] 冉拓耀, 李超. 哌柏西利胶囊致QT间期延长1例分析[J]. 中国药物警戒, 2023, 20(2):215-218. -
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