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临床流行病学显示，终末期肾脏病患者发生房颤的风险是一般人群的10倍[1]。口服抗凝剂是预防房颤血栓形成的重要治疗方法，但现有口服抗凝剂缺乏针对终末期肾脏病患者的临床研究，其安全性和有效性并不确切[2-3]。阿哌沙班是一种新型口服Xa因子的抑制剂，广泛应用于预防和治疗血栓形成。研究显示，阿哌沙班可降低肾病合并房颤患者的大出血、血栓栓塞和死亡风险，为此类患者提供新的抗凝药物选择[3]。但阿哌沙班缺少在终末期肾脏病患者（血肌酐清除率<15 ml/min）中使用的临床资料，且目前阿哌沙班肠道吸收部位尚不明确，其吸收的影响因素也不清楚，因而，一定程度上限制了其应用。本实验拟通过探究阿哌沙班在肾衰大鼠肠道内的吸收部位、吸收机制以及P糖蛋白抑制剂对其肠道吸收的影响，以便为阿哌沙班在终末期肾脏病患者中使用提供一定的参考依据。
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岛津LC-2030 Plus高效液相色谱仪、AUW120D电子天平（日本岛津公司）；UVF超纯水器（上海和泰仪器有限公司）；超声清洗仪（深圳市洁盟清洗设备有限公司）；Hei-Tec磁力搅拌器（德国海道尔夫）；SHZ-D循环水式真空泵（巩义市英峪予华仪器厂）。
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阿哌沙班原料药（武汉嘉叶生物科技有限公司）；十二烷基硫酸钠（南京化学试剂有限公司）；氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、二水合盐酸二氢钠、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、乙酸铵（上海国药集团）；甲醇（上海星可高纯溶剂有限公司）；纯净水（杭州娃哈哈股份有限公司）。
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SD雄性大鼠，230～250 g，购自上海斯莱克实验动物有限公司，动物许可证号：SCXK（沪）2017-0005。动物自由饮水、进食，环境温度22~25 ℃，相对湿度60%，光照时间8:00—18:00。所有动物实验均符合实验动物伦理学要求。
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精确称取NaCl 7.8 g、KCl 0.35 g、MgCl2·6H2O 0.02 g、NaH2P04 0.32 g、NaHCO3 1.37 g，用超纯水溶解后加入0.37 g CaCl2 至溶解完全，临用前加入葡萄糖1.4 g，转移至1000 ml容量瓶中定容至刻度，调节pH至7.4。
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精确称取9 mg阿哌沙班原料药置于容量瓶中，加入3 % SDS，定容至100ml，作为阿哌沙班储备液备用。
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分别取0.5、1.0、4.0ml阿哌沙班储备液至100 ml容量瓶中，加入K-R营养液，超声溶解后定容至100ml，配置成的阿哌沙班溶液浓度分别为0.45、0.90、3.60 μg/ml。
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精确称取0.5g的盐酸维拉帕米置于100 ml容量瓶中，加入超纯水溶解配制成浓度为5 mg/ml的盐酸维拉帕米储备溶液。分别取1 ml盐酸维拉帕米储备溶液和1 ml阿哌沙班储备溶液置100ml容量瓶，配制成含盐酸维拉帕米浓度为50 μg/ml、阿哌沙班浓度为0.9 μg/ml的供试品溶液。
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色谱柱：Gemini 5u C18 110A色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相：A相为甲醇，B相为10 mmol/L醋酸胺溶液；柱温：30 ℃；流速：1.0 ml/min；进样量：10 μl。
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分别取空白K-R溶液、阿哌沙班K-R溶液以及阿哌沙班K-R回流收集液，2000 r/min离心5 min后取上清液10 μl，按照“2.2.1”项下色谱条件进样分析[4-5]。结果见图1。实验结果表明，肠灌流液中阿哌沙班峰形良好，保留时间约为7 min，空白K-R溶液及空白肠灌流液对其无干扰，专属性良好。
图 1 阿哌沙班的HPLC色谱图
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精密量取阿哌沙班标准储备液用K-R溶液配制系列标准溶液，各取1 ml加入0.5 ml甲醇，离心后取上清液，按照“2.2.1”项下方法进样分析。线性回归分析结果表明阿哌沙班在0.36-4.5 µg/ml范围内线性关系良好。
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精密量取阿哌沙班标准储备液用K-R溶液配制浓度呈0.45、0.9、3.6 μg/ml的阿哌沙班供试品溶液，各取1 ml加入0.5 ml甲醇，离心后取上清液，按照“2.2.1”项下方法进样分析，计算阿哌沙班在低、中、高浓度溶液中的回收率。低、中、高浓度溶液中阿哌沙班平均回收率分别为97.39 %、98.91 %、99.92 %，RSD分别为1.94 %、1.88 %、1.25 %，结果表明本方法准确度良好。
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精密量取阿哌沙班标准储备液用K-R溶液配制浓度为0.45、0.9、3.6μg/ml的阿哌沙班供试品溶液，置于37 ℃水浴3 h，考察药物在K-R液中的稳定性。结果0.45、0.9、3.6 µg/ml的阿哌沙班供试液的 RSD 分别为 0.51 %、1.65 %、0.50%，表明3 h内阿哌沙班的稳定性良好。
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雄性SD大鼠适应性饲养1周后按剂量40 mg/kg腹腔注射1％戊巴比妥钠，待麻醉成功后，取仰卧位固定，常规消毒，沿左腹旁肾脏位置切开皮肤并逐层分离皮下组织进入腹腔，暴露左侧肾脏，切开上、下极的包膜，采用针形电烧灼器分别在左肾上、下极电凝肾脏表面，逐层缝合肌层和皮肤，关闭腹腔。2周后，沿右腹旁肾脏位置处切口切开皮肤，逐层分离皮下组织进入腹腔，暴露右侧肾脏，用丝线结扎右肾肾门，切除右肾。
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取慢性肾功能衰竭大鼠，禁食12 h，期间自由饮水，按剂量40 mg/kg 腹腔注射1％戊巴比妥钠，待麻醉成功后，取仰卧位固定，常规消毒皮肤。沿腹中线取长约3 cm纵行手术切口，分别在十二指肠、空肠、回肠、结肠处各取间距约为10 cm两个微小切口，分别在两切口处置入无菌引流管，并用丝线固定。取预热至37 ℃的生理盐水冲洗肠道内容物，直至澄清液体，引流管连接恒流泵，以2.0 ml/min的起始流速将浓度为0.9 μg/ml的阿哌沙班溶液泵入肠段，待肠段内药液充满后将流速降低至0.2 ml/min，此后按15 min/次的频率收集肠回流液，计算肠回流液的质量减少量及15 min内收集到的流出液体的质量，并测定收集液中药物浓度。实验持续时间2 h。样品采集完后处死大鼠，剪下所研究的肠段，将其平铺，测量其长度以及横截面半径。
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采用质量法对回流液流入和流出体积进行校正。按下式计算吸收速率常数（Ka）和表观渗透系数（Papp）：
$$ K_{a}=(1-C_{out}V_{out}/C_{in}V_{in})v/\text{π}r^{2}L $$ $$ P_{app}=-v ln(C_{out}V_{out}/C_{in}V_{in})/2\text{π}rL $$ 式中Vin和Vout分别为灌入和收集的回流液体积（ml），Cin、Cout分别为进口和出口处回流液中药物的质量浓度（μg/ml），v为灌流速度（ml/min），r为被灌流肠段的横截面半径（cm），L为被灌流肠段的长度（cm）。
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根据测定收集液中阿哌沙班浓度，计算不同肠段中阿哌沙班Ka和Papp，结果发现空肠对阿哌沙班的吸收速率最快，结肠段最慢，结果具有统计学意义。各肠段间的阿哌沙班表观吸收系数未见明显异常。如表1所示。
表 1 不同肠段药物吸收速率常数和表观吸收系数（n=6）
肠段 Ka×10−2/min Papp×10−4（cm/s） 十二指肠 1.43±0.18# 0.17±0.6 空肠 1.80±0.27*# 0.24±0.03 回肠 1.35±0.24# 0.16±0.03 结肠 0.87±0.18 0.14±0.05 注： #P<0.05，与结肠比较；*P<0.05，与回肠比较 -
配制浓度分别为0.45、0.9、3.6 μg/ml的阿哌沙班灌流液，按“2.3.2”项下操作流程选取肾衰大鼠回肠进行灌流，测定灌流液中阿哌沙班的浓度，计算药物Ka和Papp。结果显示，在回肠段，阿哌沙班药物浓度越高，肠道对其吸收速率和表观吸收系数越低（P<0.05），如表2所示。
表 2 回肠不同浓度药物吸收速率常数和表观吸收系数（n=6）
浓度（μg/ml） Ka×10−2/min Papp×10−4（cm/s） 0.45 1.67±0.38# 0.27±0.05# 0.90 1.35±0.24 0.16±0.03 3.60 0.81±0.18 0.13±0.03 注： #P<0.05，与高浓度组比较 -
按“2.1.4”项下方法配制含盐酸维拉帕米的阿哌沙班灌流液，按“2.3.2”项下操作流程选取大鼠空肠及回肠进行灌流，测定灌流液中阿哌沙班的浓度，计算药物Ka和Papp，研究P-gp 外排作用对阿哌沙班在空肠和回肠段的吸收特性影响。结果显示，加入维拉帕米后，阿哌沙班的Ka和Papp的值均增加，提示阿哌沙班是 P-gp 的底物，P-gp抑制剂显著促进阿哌沙班的肠吸收，如表3所示。
表 3 P-gp抑制剂对阿哌沙班在空肠和回肠段吸收特性的影响（n=6）
药物组别 空肠 回肠 Ka×10−2
/minPapp×10−4
（cm/s）Ka×10−2
/minPapp×10−4
（cm/s）阿哌沙班 1.80±0.27 0.24±0.03 1.35±0.24 0.16±0.03 阿哌沙班+维拉帕米 2.97±0.44# 0.53±0.12# 1.89±0.51* 0.31±0.04 注： # P<0.05，空肠段与阿哌沙班单药组比较；*P<0.05，回肠段与阿哌沙班单药组比较 -
阿哌沙班是新型口服、高效、高选择性的Xa因子抑制剂，自2013年上市以来，随着应用的推广，阿哌沙班适应证由早期的关节置换术后预防静脉血栓形成逐渐拓展为广泛的预防和治疗血栓的形成[6-10]。慢性肾脏病是临床常见病和多发病[11]。研究显示，相对于健康人群，终末期肾脏病患者发生房颤的风险增加10倍，严重危及终末期肾脏病患者的生命安全[1]。房颤是临床最常见的心律失常疾病，其极易诱发血栓形成，抗凝治疗是房颤病人预防血栓形成及栓塞的必要治疗手段[12]。但目前临床上常见的口服抗凝剂均缺乏针对肾脏病患者的临床研究，其安全性和有效性存疑[3,8,13]。在一项和华法林的对比中发现，相对于华法林，阿哌沙班可降低终末期肾脏病合并房颤患者的大出血、血栓栓塞和死亡风险[3]。此外有研究发现，肾功能损伤对阿哌沙班血浆浓度与抗FXa活性的关系无明显影响[14]。这也给这部分患者带来了新抗凝剂的选择。然而，对于其肠道主要吸收部位及吸收机制了解欠缺也在一定程度上限制了其临床的应用。
本研究通过比较肾衰大鼠不同肠段药物浓度的测定来推测阿哌沙班在肠道内的吸收部位及吸收机制，并通过给予P糖蛋白抑制剂来研究其对肠道吸收阿哌沙班的影响。目前研究胃肠道对药物吸收情况的方法主要分为在体实验、体外实验和体内实验三种[15]。其中在体实验又分为两种：循环灌流法和单向灌流法[15-17]。单向灌流法具有通用性好、耗时少及流速低的特点，同时显著减少了对肠道生理环境的影响，最终实验准确性高[16,18]。在本实验所测定的阿哌沙班因其溶解性低、渗透性差及难以被吸收的限制，导致肠道对酚红吸收增加，对实验结果测算校正影响大，故选用单向肠灌流法进行试验以及重量法进行校正计算[19]。
有文献报道[20]，当药物的Papp小于 0.03×10−4 cm/s时表明该药物吸收较差；Papp大于0.2×10−4 cm/s时表明该药物吸收完全；而介于两者之间则为中等吸收。阿哌沙班在十二指肠、空肠、回肠、结肠的Papp值均保持约0.2×10−4 cm/s，说明阿哌沙班在各肠段均有良好吸收行为。此外，高血压是慢性肾衰患者最常见的并发症，常需使用多种降压药物联合治疗，P-gp抑制剂维拉帕米作为经典的钙通道拮抗剂广泛应用于临床降压治疗。既往研究显示，阿哌沙班和利伐沙班可被细胞色素P450 3A和P-gp所消除[21]。为进一步明确P-gp对阿哌沙班的吸收影响，本研究观察了P-gp抑制剂盐酸维拉帕米对阿哌沙班肠道吸收的影响，结果表明加入P-gp抑制剂后，阿哌沙班在空肠和回肠段Ka和Papp值均有不同程度的增加，推测阿哌沙班是P-gp的底物， P-gp抑制剂的加入有利于增加阿哌沙班的吸收程度，从而提高阿哌沙班口服生物利用度。不同浓度的阿哌沙班溶液在回肠的吸收情况不同，低浓度与高浓度之间存在显著性差异，且高浓度的Ka及Papp的值最小，表明阿哌沙班的吸收存在自身浓度抑制，其吸收机制应为主动转运。
综上所述，阿哌沙班在各肠段均有吸收；P-gp抑制剂对阿哌沙班在空肠和回肠段的吸收均有明显的促进作用，表明阿哌沙班为P-gp底物，推测其吸收机制为主动转运。本文拟通过探究阿哌沙班在肠道内的吸收部位、吸收机制以及P糖蛋白抑制剂对其肠道吸收的影响，为今后阿哌沙班的使用提供一定的参考依据。
Study on intestinal absorption characteristics of apixaban by in vivo one-way perfusion in rats with renal failure
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摘要:
目的 研究阿哌沙班在肾衰大鼠体内的肠吸收特性，并考察P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)抑制剂对阿哌沙班吸收行为的影响。 方法 选择肾衰大鼠在体单向灌流法进行肠吸收实验，建立大鼠阿哌沙班肠灌流液HPLC分析方法，以考察大鼠在体肠吸收影响因素。 结果 阿哌沙班在各肠段的吸收速率常数（Ka）存在显著性差异（P<0.05），但表观吸收系数（Papp）未见明显差异（P>0.05）；大鼠回肠段的Ka和Papp值随药物浓度的增加而降低；加入 P-gp抑制剂盐酸维拉帕米（0.1 mmol/L）后，阿哌沙班在空肠和回肠段的Ka和Papp值均明显增加。 结论 阿哌沙班在各肠段均有吸收；P-gp抑制剂对阿哌沙班在空肠和回肠段的吸收均有明显的促进作用，表明阿哌沙班为P-gp底物，推测其吸收机制为主动转运。 Abstract:Objective To study the intestinal absorption characteristics of apixaban in rats with renal failure, and the effect of P-glycoprotein (P-gp) inhibitors on its absorption behavior. Methods The in vivo absorption experiment was performed in CRF rats by one-way perfusion method and the absorption factors was investigated by establishing the HPLC analysis method. Results The absorption rate constant (Ka) of apixaban in each intestinal segment was significantly different (P<0.05) with no significant difference in apparent absorption coefficient (Papp) (P>0.05). The Ka and Papp values in the rat ileum decreased with the increasing of drug concentration. After addition of P-gp inhibitor verapamil hydrochloride (0.1 mmol/L), the Ka and Papp values of apixaban in the jejunum and ileum were significantly increased. Conclusion Apixaban is absorbed in all intestinal segments. P-gp inhibitors can significantly promote the absorption of apixaban in jejunum and ileum, suggesting that apixaban is P-gp substrate and its absorption mechanism is supposed to be active transport. -
Key words:
- apixaban /
- renal failure /
- one-way perfusion /
- intestinal absorption characteristics
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烟草流行是世界有史以来面临的最大公共卫生威胁之一，全球每年有800多万人由于烟草而死亡[1]，吸烟不仅是各种非传染性疾病常见的主要风险因素，尤其是慢性呼吸道疾病、心血管疾病、癌症和糖尿病，同时会影响周围人的健康，而且对个人和国家的经济及社会形象产生负面影响[2]。据估计，每年全球消耗治疗烟草相关疾病的费用约1.4万亿美元[1]。
戒烟是降低非传染性疾病风险的最重要有效的干预措施之一。随着公共卫生工作的防范与发展，60%的烟草使用者希望戒烟[3]，但只有约35%能够获得全面的戒烟服务，患者的戒烟意愿突显了在医疗系统内扩大戒烟可及服务及优先开展戒烟治疗的重要性[4-5]。
1. 药师参与戒烟的价值及其发展进程
1.1 药师参与戒烟的价值
由于尼古丁的成瘾性，依靠吸烟者以自我管理的方式戒烟实施困难。事实证明，医疗保健专业人员提供的戒烟干预措施比自助式戒烟更有效[6]。药师的工作职责是为公众调配处方、提供用药指导与建议、解答用药咨询等，被认为是为公众提供戒烟服务的最佳专业人员，不仅能够指导其正确使用戒烟替代药品及提供相关建议，同时也可以给予戒烟行为上的专业支持[6-7]。
药师及其药房团队提供的戒烟服务有助于帮助吸烟者戒烟 [8]。葡萄牙进行的一项研究发现，接受药师服务的患者相较于对照组会参加更多社区药房主导的用药咨询（χ2=59.994，P<0.001）、更多电话会议（χ2=17.845，P<
0.0013 ），因此戒烟成功率更高[9]。新加坡一家三级转诊皮肤病中心进行的一项单中心回顾性研究评估了由药师领导的结构化戒烟诊所的疗效，表明药师及其药房团队主导的患者咨询服务能有效为戒烟者提供行为支持[10]。1.2 药师参与戒烟政策支持的发展进程
1.2.1 世界卫生组织的号召与行动
1998年，世界卫生组织（WHO）首次认识到药师在帮助个人戒烟和防止潜在使用者方面的关键作用[11]。2003年为应对全球烟草流行，WHO成员国通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》（WHO FCTC）[12-13]，要求缔约方采取有效措施促进戒烟。WHO FCTC是促进公众健康的一个里程碑，自2005年生效以来，WHO FCTC已有183个缔约方，涵盖90%以上的世界人口[14]。
为了扩大实施WHO FCTC中关于减少烟草需求的条款，WHO在2007年还启动了一项具有成本效益的实用行动MPOWER系列措施[15]。MPOWER措施中的策略与WHO FCTC相一致，已证明在挽救生命和降低医疗卫生费用方面卓有成效[1]。然而随着WHO FCTC的成功实施，一些中低收入国家也面临着来自烟草产业对其干扰的重大障碍[16-17]。药师可以在克服这些问题及现有制度和行业体系结构进行重大变革中发挥一定作用，为促进烟草控制和戒烟工作做出应有的贡献[18]。2019年WHO发布的全球烟草流行报告中，强调了药师为吸烟者戒烟提供帮助，并高度鼓励成员国就此采取行动[19]。
目前，151个国家至少实施了WHO FCTC及MPOWER措施中的一项，150个国家的烟草使用率正在下降。2000年，全世界大约1/3的成年人吸烟，然而，到2022年这一数字已大幅下降约1/5，这反映出各国在减少全球烟草消费方面取得了相当大的进展[20]。
1.2.2 国际药学会的响应与行动
2003年，国际药学会（FIP）发布了关于药师在促进无烟未来中的作用的政策声明。2007年出版的《遏制烟草流行病：药学的全球作用》和2015年出版的《建立无烟社区：药师实用指南》均强调了药师在戒烟服务方面的重要贡献。
2023年，FIP出版《支持戒烟和治疗烟草依赖：药师手册》强调药师在为寻求戒烟患者提供系统服务方面的关键作用，是药师支持个人戒烟过程中可参考的综合性实用资源。其涵盖了最新的循证实践、技术和策略，以帮助患者戒烟并减少复吸。该手册详细介绍了以药师为主导的支持戒烟所需的专业知识和实践技能，以及药师可干预的因素（包括非传染性疾病风险因素，如运动不足、不健康饮食习惯和过量饮酒等）及相关措施。随着近年来替代品电子烟使用的增多趋势，出于对电子烟安全性的担忧，同年FIP又发布了《关于电子烟使用对公众健康和经济的影响以及药房工作人员对消除电子烟贡献的声明》[21]。
2024年，WHO和FIP就药师在戒烟中的作用发表了一份新的联合声明，重申了药师在帮助吸烟者戒烟中发挥的关键作用。该声明中，WHO和FIP敦促各个国家烟草控制组织和国家药学协会制定并实施戒烟计划，同时在该计划和各国卫生系统服务的背景下，让药师参与到与烟草的斗争工作中[22]。
2. 药师提供戒烟服务的可行性
2.1 患者的偏好
有研究表明患者更愿意社区药师参与戒烟服务[23]，同时社区药师也有能力开展戒烟服务[24]。美国一家三级护理医院进行的一项研究表明，药师无论是在患者入院还是出院时，都可以对患者开展戒烟宣教与指导，在了解患者疾病与用药史、药物核对和出院咨询工作流程中与患者讨论吸烟问题，通过患者住院期间开展戒烟治疗并不断完善方案，达到有效戒烟的目的[25]。
2.2 赋予药师戒烟药物处方权
英国在新型冠状病毒流行期间进行的一项研究表明，药师可以通过远程咨询为戒烟患者开具处方，提供有效的戒烟服务。目前，英国国家医疗服务体系（NHS）正在支持现有药师（包括社区药房药师）获得处方资格，根据患者需要开具戒烟药物从而促进戒烟服务开展。计划到2026年，在英国完成药学学位的毕业生将在监管机构注册为独立处方权药师， 进而扩大了可以提供戒烟服务药师的范围[26]。
美国药师有权根据合作处方协议或通过州范围的协议拥有自主处方权或授权开具处方。处方医生将开启、修改和停止药物治疗以及开具实验室检查的权利委托给药师。药师在完成继续教育课程后，可以根据国家法律法规授予的权限开具某些药物[27]。
2.3 开展药师戒烟服务培训
药师的戒烟培训应包括基于行为支持的社区药师培训课程，通过戒烟服务个体化随访识别障碍并提供积极的强化措施，可以有效提高患者戒烟率，进而提高其生活质量[28]。El Hajj等[29]在卡塔尔进行的一项随机对照试验评估了戒烟培训计划对药师技能和能力的影响，共有86名社区药师（干预组54名，对照组32名）完成了6个目标结构化临床检查病例。研究结果表明，强化戒烟培训显著提高了社区药师提供戒烟服务的技能和能力。
在一项评估埃塞俄比亚药师和药学学生对吸烟/戒烟的知识和态度的横断面调查中，与未接受过戒烟培训的人相比，接受过培训人员的平均知识和态度得分明显更高[30]。Greenhalgh等[31]通过定性和混合方法进行的描述性综合和真实世界调查表明，精心设计的戒烟培训课程将药师从生物医学和产品导向的角度，转变为以公共卫生和患者为中心的角度方面发挥至关重要的作用。
2.4 跨专业合作对于加强药师在戒烟中角色的影响
促进戒烟的跨专业合作可以提高患者的戒烟率。一项探索医疗卫生保健专业人员与社区药师之间跨专业合作的研究表明，将社区药师为患者提供戒烟服务纳入患者护理项目是很有价值的，社区药房开展戒烟支持服务可以填补现有医院戒烟与家庭戒烟之间的空白。跨专业合作不仅为患者和医疗保健专业人员之间的有效沟通提供了途径，同时通过医疗保健专业人员汇总的患者电子健康记录，可以提高患者用药治疗的安全性[32]。
根据Greenhalgh等[31]的说法，增加药师和其他医疗从业者之间的跨专业互动是社区药房提供有效戒烟服务的先决条件。药师专业的能力增强了临床医生对药师的信任，因此，明确且精准的转诊途径，特别是当地全科医生将戒烟患者转诊给药师，对于跨专业开展戒烟服务是必要的。
Bouchet-Benezech等[33]在法国进行的一项研究表明，与其他医疗保健专业人员的合作是发挥药师在戒烟服务中作用的关键之一。药师为戒烟者提供的尼古丁替代治疗处方没有得到社会医疗保险体系的支持，因此建议药师与具有尼古丁替代治疗处方权的其他医疗保健专业人员合作。
3. 药师开展戒烟服务的效益
3.1 健康相关的获益
吸烟是非传染性疾病的主要可变风险因素之一。药师主导的戒烟干预措施可以显著影响吸烟者的戒烟率，并在改善其健康状况方面发挥关键作用[34]。
Peletidi等[35]的调查研究表明，以社区药师主导的戒烟服务可以降低与吸烟相关慢病的发病率和病死率。Bouchet-Benezech等[33]为评估法国社区药房药师提供戒烟服务的可行性而进行的一项研究显示，在第6个月，23.3%的参与者参加了随访，其中75%的参与随访者自第一次随访以来一直保持戒烟状态，超过一半的参与者持续了90 d，从第二次随访开始，所有参与者的身心健康综合得分与基线相比都有所提高。
药师作为一线医疗保健提供者，在戒烟工作中发挥着关键作用，可以在更大范围内对个体和公共健康产生重大影响。社区药房的戒烟服务应该被纳入国家公共卫生保健政策，这对于促进社区服务的健康有积极的促进作用[36]。
3.2 经济相关的获益
Peletidi等[35]在英国进行的一项系统综述强调了将药房主导的戒烟服务与对照组进行比较的研究，提供了强有力的证据证明药房主导的服务具有很高的成本效益。药房主导的服务要求每位戒烟者在为期4周的方案中支付772英镑的补充成本，而对照组基于集体小组的服务需要1 612英镑的戒烟补充成本。同时接受药房主导的戒烟服务，每周一对一的支持结合尼古丁替代疗法的治疗，与对照组接受集体戒烟治疗药物相比具有更高的有效戒烟率。此外，药房主导的服务每生命质量调整年的增量成本为2 600英镑，而对照组为4 800英镑。
社区药师是提供戒烟服务的一种可获得的、未充分利用的但具有成本效益的资源[24,28,35]。一项随机试验旨在比较两个药师主导的戒烟计划（强化版与简化版）之间的戒烟率以及这些计划与基于文献的对照组之间的成本效益，揭示了强化版药师主导的戒烟计划是3种策略中最具成本效益的干预措施。强化版比简化版多花费了14 000美元（每100名参与者），但14人戒烟成功，取得10.8个生命年的获益额；强化版比对照组多花费35 300美元（每100名参与者），但29名戒烟者取得22.4个生命年的获益，每增加一名戒烟者多花费1 217美元，戒烟的增量成本效果比为1 576美元 [32]。
2000年，一项在英格兰进行的研究从提供者和NHS的角度比较了普通牙科诊所、普通医疗诊所（GMP）、社会药房和NHS戒烟服务（NHS SSS）中戒烟服务的成本效益，研究结果表明“成本效益高”的服务是在社区药房开展戒烟服务[37]。
由此可见，药师主导的戒烟服务不仅有效且极具成本效益，医疗卫生管理者及政策制定者可以基于此就最佳资源分配做出合理决策[24]。
4. 药师在提供戒烟服务方面发挥作用的障碍
然而，有证据表明，药师在承担戒烟服务提供者这一角色存在障碍，这影响了将全面戒烟服务纳入实践的可行性。障碍包括缺乏充分的培训、缺乏适当的转诊结构、社区药房环境中的时间限制、公众对药剂师提供戒烟服务缺乏认识、药房缺乏私人咨询区以及缺乏提供服务的报销[33]。
4.1 缺乏专业临床戒烟知识与技能
在许多国家，药师缺乏戒烟知识和技能以及缺乏培训被认为是药师在提供戒烟服务方面发挥作用的常见障碍[6,30,32,35,38-39]。Erku等[30]在埃塞俄比亚进行的一项由410名参与者（213名药学学生和197名药师）的横断面调查，提出药师在戒烟服务方面存在临床知识不足和实践技能差距。澳大利亚进行的另一项研究分析了250名大四药学专业学生、51名药师和20名戒烟教育工作者在当前基于证据的药房戒烟干预实践中的表现，得出了药学学生及药师与戒烟教育工作者之间存在较大的临床或药物治疗服务方面的差距[34]。药师由于缺乏戒烟相关教育与培训导致在戒烟服务中缺乏自信，从而阻碍了与患者的有效沟通，降低了提供的戒烟服务的质量[35,39]。在约旦，大多数药师认为，由于培训不到位导致对戒烟治疗的了解不足，致使药师无法提供足够的戒烟干预措施[40]。
4.2 缺乏劳务报酬与戒烟药物处方权
缺乏戒烟计划或劳务报酬也是许多有意愿药师提供戒烟服务的一个障碍[31-33,39-40]。美国的一篇研究论文探讨了药师在护理过渡期间（住院到出院回家期间）如何衔接戒烟服务，得出支付报酬对维持任何医疗服务（包括药师提供的戒烟服务）至关重要。由于药师不被视为戒烟服务的提供者，因此美国大多数州的药师没有资格通过医疗补助获得提供戒烟服务的劳务报酬，通过商业保险获得报销的也很少见。缺乏鼓励药师向烟草使用者提供戒烟干预措施的计划和政策，药师没有戒烟药物处方权也大大阻碍了戒烟服务的开展[35]。研究表明，授予药师戒烟服务提供者身份或药师拥有戒烟药物处方权，并在医保政策中明确劳务报酬的支付标准，可能是解决该问题的最佳方式[40]。
4.3 缺乏戒烟环境及服务时间上的保障
社会药店缺乏相对私人空间为患者进行戒烟咨询服务也是障碍之一[6,33]。药店是否设有专门的可以为患者提供面对面戒烟服务咨询的区域，为患者咨询营造一个轻松舒适的环境，对于提高患者戒烟依从性是非常重要的影响因素[33]。药师实施戒烟服务与履行其他职责在时间上的矛盾也是限制戒烟服务工作开展的障碍之一[34-35]。根据Peletidi等[35]的系统调查结果显示，缺乏时间是所有参与戒烟服务者，包括患者在内的共性问题。日本对11家社区药房进行的一项随机研究显示，由于时间和精力有限，许多药房没有将戒烟服务纳入其日常运营范围[32]。
4.4 缺乏戒烟需求与服务
在法国、约旦和尼日利亚等一些国家，对戒烟服务的需求不足被视为药师开展戒烟服务的障碍[9,33,40]。由于缺乏戒烟服务，泰国的戒烟率很低，因此需要在药店开展戒烟服务，为药师提供机会[36]。为了解决这一问题，Bouchet等[33]评估了法国社区药房实施药师提供的戒烟方案的可行性，并建议向社区药房顾客有效推广戒烟服务，以解决需求不足的问题。
4.5 社区药房开展戒烟服务的问题
社会药房在烟草控制政策中的参与度较低[9]，原因是医疗机构与社会药房缺乏统一的转诊系统来保障提供安全、有效的戒烟服务[23,28]。社会药房药师在无法全面、详细获得患者医疗护理、处方记录的前提下，也就意味着无法了解到患者准确的疾病史与用药史，提供戒烟药物及相关指导可能会增加用药错误的可能性[26]。其他阻碍戒烟服务工作开展的因素还包括性别、年龄、民族、文化等不同所带来的戒烟者个性化差异及沟通交流障碍[23]。
5. 展望
全面了解药师主导的戒烟服务及其在不同地区和医疗保健环境中的影响，对于世界各国药师参与戒烟服务至关重要。基于药师缺乏戒烟知识、技能和培训有关的问题，政策制定者和教育工作者需要做更多的工作，以确保戒烟服务对患者的最大益处。有必要针对不同地区和国家的具体需求采取全面的能力建设措施，包括制定标准化的培训计划，采用线下结合远程学习方式助力药师实践技能发展，促进全球药师专业的持续深入发展。
医药卫生政策制定应适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入国家和地区医疗卫生服务指南，并开展宣传工作，提高人们对药师在戒烟方面发挥作用的认识。立法明确和药师薪酬补偿将有利于公众获得经许可的戒烟服务的机会，扩大药师在提供戒烟服务中的作用也有利于增强公众戒烟信心，同时在不同的医疗保健环境中实施和扩大这些服务争取足够的资源与支持。未来应促进药师、医师、护师、公共卫生专业人员及其他参与烟草控制工作的利益相关者之间更紧密的合作，激发出药师主导戒烟干预措施的全部潜力，提高戒烟的有效性和可持续性。
随着医药卫生体制的改革及药师进一步以患者为中心的角色转变，药师的可及性被视为开展戒烟服务的最重要驱动因素之一。药师和社会药房团队能够通过结合药理学和行为学方法持续提供成本效益高的个体化戒烟服务，提高戒烟率，最终达到减轻烟草和尼古丁依赖以及烟草相关疾病的负担，促进医疗卫生系统的发展、改善全球卫生状况。
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表 1 不同肠段药物吸收速率常数和表观吸收系数（n=6）
肠段 Ka×10−2/min Papp×10−4（cm/s） 十二指肠 1.43±0.18# 0.17±0.6 空肠 1.80±0.27*# 0.24±0.03 回肠 1.35±0.24# 0.16±0.03 结肠 0.87±0.18 0.14±0.05 注： #P<0.05，与结肠比较；*P<0.05，与回肠比较 
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表 2 回肠不同浓度药物吸收速率常数和表观吸收系数（n=6）
浓度（μg/ml） Ka×10−2/min Papp×10−4（cm/s） 0.45 1.67±0.38# 0.27±0.05# 0.90 1.35±0.24 0.16±0.03 3.60 0.81±0.18 0.13±0.03 注： #P<0.05，与高浓度组比较
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表 3 P-gp抑制剂对阿哌沙班在空肠和回肠段吸收特性的影响（n=6）
药物组别 空肠 回肠 Ka×10−2
/minPapp×10−4
（cm/s）Ka×10−2
/minPapp×10−4
（cm/s）阿哌沙班 1.80±0.27 0.24±0.03 1.35±0.24 0.16±0.03 阿哌沙班+维拉帕米 2.97±0.44# 0.53±0.12# 1.89±0.51* 0.31±0.04 注： # P<0.05，空肠段与阿哌沙班单药组比较；*P<0.05，回肠段与阿哌沙班单药组比较
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