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肌间沟臂丛阻滞（interscalene brachial plexus block, ISB）是肩关节镜手术的常用麻醉方式[1]，但膈神经麻痹（hemidiaphragmatic paresis，HDP）的发生率高，对术前合并呼吸系统疾病的患者不利[2]。此外，肌间沟臂丛阻滞还会导致术后长时间的上肢感觉及运动障碍，降低患者满意度及舒适度[3]。Kim等[4]与Kang等[5]于近期报道臂丛上干阻滞(superior trunk block，ST)应用于肩关节镜手术可以有效减少HDP的发生，同时对肌力的影响更小。周阳洋等[6]报道低浓度低剂量（0.375% 10 ml）罗哌卡因行臂丛上干阻滞，完全的HDP发生率为0，还能提供良好的术后镇痛，保留患肢部分肌力，提高患者舒适度，但部分HDP发生率较高（87.2%）。为进一步探究降低部分HDP发生率的可能性，本研究采用更低浓度(0.25%)的罗哌卡因比较肌间沟与臂丛上干阻滞用于肩关节镜手术的临床效果。
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本研究获得海军军医大学第二附属医院伦理委员会批准（CZEC2020-10），所有患者及家属均签署知情同意书。选择2020年8月至12月于本院择期行肩关节镜下肩袖修补术的患者46例，男22例，女24例，年龄26～70岁，BMI （24.5±2.5）kg/m2，ASA I～Ⅱ级。排除标准：①神经阻滞禁忌证；②长期服用镇痛药物；③不能理解疼痛评分；④不能配合完成握力检查及膈肌移动度检查。采用随机数字法(n=46)分成2组：超声引导下肌间沟臂丛神经阻滞组（ISB组）和臂丛上干阻滞组（ST组）。
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患者入室后监测心电图、脉氧饱和度，桡动脉穿刺监测有创动脉压。
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ISB 组与ST组所用的药液均配制成浓度为 0.25% 10 ml罗哌卡因。取5 ml 0.75%罗哌卡因，加入0.9%氯化钠注射液10 ml，配制成浓度为0.25%的15 ml溶液，取10 ml 备用。
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取用 2 ml 盐酸右美托咪定注射液（规格 2 ml：200 µg）加入 48 ml 0.9% 氯化钠注射液，配制成50 ml 浓度为 4 µg/ml 的 总溶液。
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患者取平卧位，测量平静状态膈肌移动度，握力计测患侧手的握力。嘱患者头向健侧转 30°，使用高频线性探头进行定位扫查，对于ISB组，根据横突结节形状定位 C5、C6、C7 神经，找到“红绿灯征象”[7]后，平面内进针由外侧向内侧，穿过中斜角肌，采用一点法，针尖到达C5、C6外侧时回抽无血并注药，单次注射10 ml。对于ST组，在准确识别神经根的基础上探头缓慢向尾侧滑行，直至看到C5、C6汇合成臂丛上干，肩胛上神经即将分出，将该部位作为目标靶点。同样采用平面内进针，由外向内，超声引导下将针尖移至上干深面，旋转针尖使其开口朝向上干，包绕式注射5 ml 0.25% 罗哌卡因。注射完成后，将针尖移至上干浅面，阻滞针尖旋转180°，使其开口斜面继续朝向上干，包绕式注射剩余局麻药，见图1。
图 1 臂丛上干超声图像及局麻药注射位点
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针刺拟手术区域，确认阻滞效果后，嘱患者摆侧卧位，予鼻导管吸氧及右美托咪定负荷剂量0.5～0.8 μg/kg（20 min内泵完）镇静，余以0.2～0.5 µg/(kg·h)微泵维持，直至手术结束前15 min停止泵注。
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测量患者阻滞前以及阻滞后30 min、3 h膈肌移动度。采用低频探头(X-Porte，Sonosite)，通过肝窗或脾窗测量右侧或左侧膈肌移动度。测量平静呼吸及最大深吸气时的膈肌移动幅度，测量3遍，取平均值。膈肌麻痹（HDP）的程度是通过测量膈肌移动度的减少(以百分比差值计算)来定义。完全麻痹定义平静呼吸状态，移动度减少75%～100%，部分膈肌麻痹是指平均呼吸状态移动度减少25%～75%和轻度膈肌麻痹是指下降幅度小于25%[5]。
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患侧手全力抓持握力器，测量3次取均值。分别为阻滞前以及阻滞后30 min、3 h的平均握力。
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采用疼痛数字评分法(NRS)评估患者疼痛程度，记录神经阻滞后0～6 h，6～12 h及12～24 h时间段内患者静息状态下NRS最高评分以及阻滞时长（从阻滞开始起，直至出现痛觉恢复的时间）。
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记录阻滞不全、霍纳（HONOR）综合征、声嘶、术后恶心呕吐的发生情况。
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本试验共纳入51例患者，共剔除5例。其中4例是因为ISB组阻滞效果欠佳，重新追加注射麻药，ST组1例是因对患者实施双侧臂丛上干阻滞。两组患者一般情况无统计学差异（P>0.05），见表1。
表 1 两组患者一般资料比较
组别 例数
（例）年龄
（岁，
$\bar x $±s）性别
（例，
男/女）BMI
（kg/m2 ，
$\bar x $±s）阻滞侧
（例，
右/左）手术时间
（t/min，
$\bar x $±s）ISB组 23 58.3±10.3 11/12 24.6±2.4 13/10 81.9±8.6 ST组 23 61.1±6.6 9/14 23.8±2.5 11/12 83.7±12.5 -
ISB组患者平静呼吸状态下膈肌移动度为（2.02±0.42）cm，阻滞后30 min下降为（1.50±0.29）cm，阻滞后3 h膈肌移动度为（0.98±0.20）cm。最大深呼吸时膈肌移动度则分别为（5.30±0.70）cm、（3.53±1.04）cm和（1.86±0.58）cm。
ST组平静呼吸状态膈肌移动度为（1.91±0.21）cm，阻滞后30 min为（1.63±0.22）cm，阻滞后3 h膈肌移动度为（1.43±0.18）cm。最大深呼吸时膈肌移动度则分别为（5.17±0.48） cm、（3.51±0.95）cm和（2.29±0.55）cm。阻滞后30 min，ISB组与ST组膈肌移动度下降幅度差异无统计学意义（P>0.05），阻滞后3 h，两组之间膈肌移动度下降幅度差异显著（P<0.05）。阻滞后膈肌移动度，见表2。
表 2 两组患者阻滞侧膈肌移动度(cm,
$\bar x $ ±s)时间 组别 平静呼吸 最大深呼吸 阻滞前 ISB组 2.02±0.42 5.30±0.70 ST组 1.91±0.21 5.17±0.48 阻滞后30 min ISB组 1.50±0.29 3.53±1.04 ST组 1.63±0.22 3.51±0.95 阻滞后3 h ISB组 0.98±0.20 1.86±0.58 ST组 1.43±0.18* 2.29±0.55* *P < 0.05，与ISB组比较。 根据膈肌麻痹定义，两组患者轻度麻痹、部分麻痹、完全麻痹的例数，见表3。
表 3 两组膈肌移动度下降例数及百分比[例(%)]
时间 组别 平静呼吸 轻度麻痹 部分麻痹 完全麻痹 阻滞后30 min ISB组 9（39.1） 12（52.2） 2（8.7） ST组 17（73.9） 6（26.1） 0（0.0） 阻滞后3 h ISB组 4（17.4） 15（65.2） 4（17.4） ST组 14（60.9） 9（39.1）* 0（0.0）* *P<0.05，与ISB组比较。 -
神经阻滞前，ISB组与ST组患者握力无明显差异(P=0.721)，阻滞后30 min，ISB组与ST组握力下降幅度差异显著(P<0.001)，阻滞后3 h，两组差异同样显著(P<0.001)，ST组对握力的保留明显优于ISB组，见表4。
表 4 两组患者握力检查对比及下降幅度(kg,
$\bar x $ ±s)时间 组别 握力 P 下降幅度（%） 阻滞前 ISB组 30.94±7.64 0.721 — ST组 30.23±5.58 — 阻滞后30 min ISB组 15.20±6.15 <0.001 52.17 ST组 24.01±4.91 20.59 阻滞后3 h ISB组 6.14±2.27 <0.001 80.11 ST组 14.35±3.33 52.38 注：“—”表示未获得数据。 -
两组患者在阻滞后3～6 h，6～12 h及12～24 h 3个时间段内，NRS最高评分均具有显著差异(P<0.05)，见表5。
表 5 两组患者各时间段的NRS最高评分(分,
$\bar x $ ±s)组别 阻滞后时间段 PACU～3 h 3～6 h 6～12 h 12～24 h ISB组 0 0.57±1.16 2.74±1.25 3.39±1.27 ST组 0 0 1.74±0.86 1.83±1.07 P值 — 0.024 0.003 <0.001 注：“—”表示未获得数据。PACU表示麻醉后监护室。 -
阻滞时长是指从神经阻滞完成直至患者痛觉恢复的时间，ISB组与ST组的平均时长分别是（8.3±1.97）h和（10.9±1.26）h，存在显著差异（P<0.01）。ISB组最长阻滞时长为11.6 h，最短为4.2 h，5名患者在6 h内恢复痛觉。ST组最长阻滞时间为13.6 h，最短为8.5 h 。
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所有入组患者均无霍纳（HONOR）综合征、声嘶、局麻药过敏及中毒的情况。
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肩关节镜手术虽属微创手术，但术后疼痛剧烈[8]。良好的术后镇痛可以加速患者康复，从而推进ERAS进程。近些年，围绕肩关节镜手术的神经阻滞报道很多，全世界学者都努力寻找麻醉的平衡点，镇痛完全，又能有效降低膈肌麻痹的发生率[9]。
肌间沟臂丛阻滞是肩关节围术期镇痛最常用的麻醉方式。但因解剖的关系在C5、C6和(或)C7处注射局麻药常会扩散至位于前斜角肌表面的膈神经，不可避免地导致膈肌麻痹。尽管降低局麻药浓度和(或)剂量可以减少HDP的发生，但迄今为止报道用最低容量5 ml 0.75%罗哌卡因行肌间沟臂丛阻滞，HDP的发生率仍达到33%[10]。Laurent等[11]提出臂丛上干阻滞的概念，Kim也报道了采用15 ml 0.375%布比卡因行上干阻滞＋监护麻醉，HDP的发生率仅为4.8%[4]。我们课题组先前报道10 ml 0.375% 罗哌卡因环形包绕上干注射，完全HDP发生率为0.0%，但部分HDP发生率仍高达87.2%。为进一步降低HDP，减少对膈肌影响，因此，本研究选择10 ml 0.25% 罗哌卡因，进一步探讨低浓度低剂量局麻药在肩关节镜围术期的临床有效性。
结果显示，采用10 ml 0.25% 罗哌卡因，阻滞后30 min，ISB组与ST组对膈肌影响无明显差异（平静时P值=0.100；最大吸气时P值=0.955），考虑可能与低浓度罗哌卡因对运动神经阻滞起效慢相关，所以较短时间内两组差异性不明显。在阻滞后3 h，两组膈肌移动度下降具有显著差异（P<0.05）。此外，本研究ISB组采用的注药方式为临床上常用的一点法，由外向内进针，穿过中斜角肌，到达C5、C6外侧时注药，10 ml 0.25% 罗哌卡因可能无法完全包绕C5、C6神经根，导致阻滞不全或镇痛时间减少。肌间沟注药部位，膈神经常可于前斜角肌表面扫查到，采用类似于臂丛上干包绕式注药方式，局麻药注射至C5内侧时，药液常直接扩散至膈神经，导致其被阻滞。尽管本研究采用迄今为止满足外科手术麻醉最低药量，但ISB组平静呼吸时完全HDP的发生率仍有17.4%，而ST组则为0.0%，主要考虑臂丛上干阻滞距离膈神经更远，膈肌麻痹发生率更低。
术后疼痛方面，ST组明显优于ISB组。Kang[5]的研究认为，臂丛上干阻滞提供与肌间沟臂丛阻滞相似的镇痛效果。但本研究发现，无论是各时间段静息痛NRS最高评分，还是阻滞时长方面，ST组均明显优于ISB组，具有显著差异，这可能归因于解剖因素与给药方式。这类手术阻滞的目的是完全阻滞C5、C6神经根(无须阻滞C5分出的肩胛背神经)。在肌间沟水平，C5、C6常位于前、中斜角肌之间，神经周围的筋膜很薄，使得C5、C6边界难以辨别，会增加神经内注射风险，而且会有部分药液扩散至C7甚至C8，导致目标神经阻滞药量减少。本研究剔除的4例阻滞不全患者，可能与上述因素有关。
在握力方面，ST组明显优于ISB组，这与先前的两项RCT结果相符[4-5]。罗哌卡因本身具有运动感觉分离的效应，浓度高低决定了运动阻滞的程度，低浓度的使用使得运动功能的保留更为显著[3]。我们课题组也尝试采用更低浓度罗哌卡因（0.15%～0.2%）或者剂量(5～10 ml)行神经阻滞，握力的保留虽然更好，但有一定比例患者阻滞不全或者达到外科麻醉需求时间过长。
综上所述，10 ml 0.25%罗哌卡因臂丛上干阻滞较肌间沟臂丛阻滞具有更长的阻滞时间，更低的HDP发生率，更优的术后镇痛效果，更好的握力保留。
Comparison of interscalene brachial plexus block and superior trunk block with ropivacaine in shoulder arthroscopic surgery
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摘要:
目的 探讨0.25% 罗哌卡因用于肌间沟与臂丛上干阻滞在肩关节镜手术的临床效果。 方法 择期行肩关节镜下肩袖修补术的患者46例，采用随机数字法分成两组：肌间沟臂丛神经阻滞组（ISB组, n=23）和臂丛上干阻滞组（ST组, n=23）。ISB组采用一点法在C5、C6外侧注射10 ml 0.25%罗哌卡因，ST组采用环形包绕式注药方式，于臂丛上干深浅两面各注射5 ml 0.25% 罗哌卡因，共10 ml。阻滞完成后，两组采用右美托咪定镇静。对比两组患者阻滞侧膈肌麻痹（hemidiaphragmatic paresis, HDP）的程度、患侧手握力改变、术后镇痛效果以及阻滞时长。 结果 阻滞后30 min，ISB组与ST组膈肌移动度下降幅度差异无统计学意义（P>0.05），阻滞后3 h，两组之间膈肌移动度下降幅度差异显著（P<0.05）；阻滞后30 min，ISB组完全HDP占8.7%，部分HDP占52.2%，ST组完全HDP为0，部分HDP占26.1%；阻滞后3 h，ISB组完全HDP为17.4%，部分HDP为65.2%，ST组完全HDP为0，部分HDP为39.1%；阻滞后30 min、3 h，ST组握力下降幅度明显低于ISB组（P<0.001）；阻滞后各时间段静息痛最高评分，ST组均优于ISB组（P<0.05）；阻滞时长方面，ISB组平均阻滞时长为（8.3±1.97）h，ST组平均阻滞时长为（10.9±1.26）h （P<0.01）。 结论 10 ml 0.25%罗哌卡因臂丛上干阻滞在HDP的发生率、握力保留、术后各时间段静息痛NRS评分、阻滞时长方面均优于肌间沟臂丛阻滞。 Abstract:Objective To compare the clinical effects of interscalene brachial plexus block and superior trunk block in arthroscopic shoulder surgery with 0.25% ropivacaine. Methods 46 patients undergoing shoulder arthroscopy surgery were included and randomly divided into group ISB (n=23) and group ST (n=23). Patients in group ISB received 10 ml 0.25% ropivacaine on the lateral side of C5 and C6. Patients in group ST were treated with 5 ml 0.25% ropivacaine on both sides of the superior trunk of brachial plexus. The diaphragmatic excursion, Numerical Rating Scale(NRS), duration of the block, handgrip strength were recorded at different time. Results No statistical difference was detected between the two groups in the reduction of diaphragmatic excursion within 30 min after block (P>0.05). Compared with ISB patients, ST patients had significantly less diaphragmatic excursion at 3 h after block（P<0.05). 30 minutes after block, 8.7% patients in ISB group reached complete HDP and 52.2% patients reached partial HDP. At the same time, no complete HDP and 26.1% partial HDP were detected in ST group. 3 hours after block, patients in ST group had lower complete HDP rate (0.0% vs 17.4%) and lower partial HDP rate (39.1% vs 65.2%) than patients in ISB group. At 30 minutes and 3 h after block, the reduction of grip strength in ST group was significantly lower than that in ISB group (P<0.001). ST group had lower NRS than ISB group (P<0.05). The average block time in ISB group (8.3±1.97 )h was significantly lower than that in ST group (10.9±1.26)h (P<0.01). Conclusion Superior trunk block with 10 ml 0.25% ropivacaine is superior compared to interscalene brachial plexus block in occurrence of HDP, decrease of grip strength, postoperative pain and block duration. -
目前全球抑郁症的发病率为4.2%，中国已达6.9%，据世界卫生组织报道，抑郁症已成为导致人类死亡和致残的第二大类疾病[1]。百合知母汤始见于张仲景的《金匮要略•百合狐惑阴阳毒病脉证并治第三篇》，由知母和百合两味中药组成，两药配伍有养阴清热、除烦润燥之效，以润养心肺为大法，主治百合病[2]。百合病与现代医学的失眠多梦和抑郁症有很大关联[3]，而百合知母汤也已成为中医药治疗抑郁症、失眠、焦虑等精神神经性疾病的经典方药[4]。知百安神口服液来源于经典古方百合知母汤，按照方中百合与知母2∶1配比制备而成，在海军军医大学长征医院临床使用多年，用于抑郁症、失眠等症的治疗，疗效显著。本研究采用正交试验设计法，以主要成分芒果苷的含量为检测指标，对知百安神口服液制备工艺进行优化，并进行稳定性研究，为其质量控制、工业生产提供科学依据。
1. 材料
1.1 仪器
Agilent 1200系列高效液相色谱仪（Agilent，美国）；台式高速冷冻离心机（Eppendorf，德国）；CPA225D十万分之一天平（Sartorius，德国）；WL-901涡旋振荡混合器（其林贝尔仪器制造有限公司，海门）；SK7200H型超声仪（科导超声仪器有限公司，上海）；SHH-250SD药物稳定性试验箱（重庆永生实验仪器厂，温度：15～65 ℃，±2 ℃，湿度：15%～95%，±5%）。
1.2 试药
知百安神口服液（中药材购自铜陵禾田中药饮片股份有限公司，口服液由海军军医大学长征医院制剂室制备）；芒果苷对照品（中国食品药品检定研究院，批号：111607-201503，含量98.4%）；甲醇、乙腈、二氯甲烷为色谱纯试剂（Merck，德国）；甲酸为分析纯试剂（国药集团化学试剂有限公司）；水为纯净水。
2. 方法与结果
2.1 芒果苷的含量测定
2.1.1 色谱条件
色谱柱Agilent Eclipse XDB-C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为乙腈（A）-0.2%甲酸水溶液（B），梯度洗脱，洗脱程序见表1；检测波长为246 nm；流速1 ml/min；柱温30 ℃；进样量为5 μl。理论塔板数按芒果苷计算应不低于20 000。
表 1 梯度洗脱程序时间（t/min） A. 乙腈（%） B. 0.2%甲酸水溶液（%） 0 5 95 5 10 90 10 10 90 20 13 87 25 13 87 30 5 95 2.1.2 对照品溶液的制备
取芒果苷对照品适量，精密称定，用70%乙醇溶液溶解并稀释制成每1 ml中含0.15 mg芒果苷的溶液。
2.1.3 供试品溶液的制备
精密量取知百安神口服液10 ml，用10 ml二氯甲烷萃取，震摇，静置，待完全分离。精密量取水相4 ml，加水定容至25 ml，经0.45 μm薄膜过滤，作为供试品溶液。
2.1.4 标准曲线的制备
取芒果苷对照品适量，精密称定，用70%乙醇溶液溶解并稀释，制成每1 ml中含1.04 mg芒果苷的溶液，作为对照品母液，采用逐级稀释的方法，将芒果苷配制成208、156、104、78、52、26、10.4 μg/ml的对照品溶液，按“2.1.1”项下色谱条件进行测定，以峰面积对浓度进行线性回归分析，得回归方程为Y=16.56X−5.412（r=0.999 9），结果表明芒果苷在10.4～208 μg/ml范围内线性关系良好。
2.1.5 精密度试验
取“2.1.2”项下对照品溶液，重复进样6次，测定峰面积，计算得到芒果苷峰面积的RSD为0.24%，表明仪器精密度良好。
2.1.6 稳定性试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）适量，按“2.1.3”项下方法制备供试品溶液，分别放置0、2、4、8、12、24 h后进样测定，计算得到芒果苷含量的RSD为0.72%，表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。
2.1.7 重复性试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）适量，按“2.1.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，按照“2.1.1”项下色谱条件进行测定。计算得到芒果苷含量的RSD为1.18%，结果表明该方法重复性良好。
2.1.8 加样回收率试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）6份，每份5 ml，分别加入104 μg/ml的芒果苷对照品溶液各5 ml，混匀，按照“2.1.3”项下方法制备，按照“2.1.1”项下色谱条件进行测定。计算得芒果苷的平均加样回收率为99.47%，RSD为0.86%，表明该方法准确度良好。
2.2 提取方法的选择
水提醇沉法是广泛应用于中药的提取方法，其操作方法简单，生产成本低廉，更适合于规模化生产。本实验依据大生产实际情况对制备工艺采用正交设计，拟对中药水醇提取法影响较大的因素即提取加水量、提取时间、提取次数和醇沉浓度为影响因素进行考察，但参照文献[5]发现，提取次数不适合加入到正交设计中，经过预实验结果并结合工艺化大生产能源等消耗考虑，确定提取次数为2次，可达到提取要求。因此，参照L9(34)设计正交试验，加水量为药材总量的6、10、12倍，提取时间为1、2、3 h，醇沉浓度为40%、60%、80%，以芒果苷的含量为检测指标，优选最佳提取工艺，见表2。
表 2 正交试验因素水平表水平 A因素加水量
（倍）B因素提取时间
（t/h）C因素醇沉浓度
（%）1 6 1 40 2 10 2 60 3 12 3 80 2.3 知百安神口服液正交试验结果
按处方称取各味药材共9份，按表2条件进行提取，按“2.1”项下方法进行含量测定，结果折合知百安神口服液芒果苷的含量（μg/ml），结果见表3。
表 3 正交试验结果编号 因素 芒果苷含量（μg/ml） A B C 1 1 1 1 371.58 2 1 2 2 453.26 3 1 3 3 282.74 4 2 1 2 504.40 5 2 2 3 300.59 6 2 3 1 370.01 7 3 1 3 440.91 8 3 2 1 293.82 9 3 3 2 381.15 K1 369.19 438.96 343.86 K2 391.67 349.22 446.27 K3 371.96 344.63 341.41 R 22.48 94.33 104.86 从正交试验结果可以看出，A、B、C三因素影响大小排序为C>B>A，即醇沉浓度为最大影响因素，经过极差分析并结合能源成本和工业操作的简便有效性，确定最佳工艺为A2B1C2，即10倍量水煎煮1 h，以60%醇浓度为醇沉浓度。
结合课题组前期研究和以上试验结果，知百安神口服液制备工艺的一般流程为：称取百合667 g、知母333 g，加10倍量水煎煮2次，每次1 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.24（50 ℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，4 ℃静置72 h，滤过，加单糖浆200 ml，加水至1000 ml，搅匀、煮沸、放冷、滤过、灌封、灭菌即得。
依据上述优化的工艺，于本院制剂室扩大生产，依据“2.1”项下芒果苷的测定方法对3批（批号：170406、180104、180713）中试产品进行测定，所测芒果苷的含量分别为780.9、657.7、621.0 μg/ml。
2.4 知百安神口服液稳定性研究
根据制剂稳定性试验指导原则（《中国药典》2020年版四部制剂通则9000）及口服溶液剂（《中国药典》2020年版四部制剂通则0123）有关规定，取3批知百安神口服液（批号：170406-1、170406-2、170406-3），在温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月进行加速试验，于第0、1、2、3、6个月末分别取样，按稳定性重点考察项目检测。另取3批知百安神口服液（批号：170406、180104、180713），在温度（25±2）℃、相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月进行长期试验，分别于第0、3、6、9、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。稳定性加速试验和长期试验结果提示，知百安神口服液在12个月内稳定。结果见表4、表5。
表 4 知百安神口服液稳定性加速试验结果批号 检查项目 考察时间 性状 pH值 相对密度 芒果苷含量
（μg/ml）170406-1 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 780.9 1个月 棕褐色液体 4.34 1.09 660.9 2个月 棕褐色液体 4.45 1.08 654.1 3个月 棕褐色液体 4.24 1.07 531.2 6个月 棕褐色液体 4.46 1.05 456.8 170406-2 0个月 棕褐色液体 4.31 1.09 750.0 1个月 棕褐色液体 4.64 1.08 630.5 2个月 棕褐色液体 4.35 1.08 588.8 3个月 棕褐色液体 4.54 1.08 541.9 6个月 棕褐色液体 4.59 1.07 406.1 170406-3 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 789.1 1个月 棕褐色液体 4.19 1.09 671.3 2个月 棕褐色液体 4.13 1.07 611.9 3个月 棕褐色液体 4.39 1.06 500.6 6个月 棕褐色液体 4.56 1.05 438.9 表 5 知百安神口服液稳定性长期试验结果批号 检查项目 考察时间 性状 pH值 相对密度 芒果苷含量
（μg/ml）170406 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 780.9 3个月 棕褐色液体 4.91 1.08 667.9 6个月 棕褐色液体 4.71 1.07 604.8 9个月 棕褐色液体 4.24 1.06 540.6 12个月 棕褐色液体 4.15 1.04 434.0 180104 0个月 棕褐色液体 4.60 1.09 657.7 3个月 棕褐色液体 4.64 1.08 603.4 6个月 棕褐色液体 4.57 1.08 432.0 9个月 棕褐色液体 4.77 1.06 354.0 12个月 棕褐色液体 4.69 1.05 352.0 180713 0个月 棕褐色液体 4.43 1.09 621.0 3个月 棕褐色液体 5.09 1.08 703.2 6个月 棕褐色液体 4.70 1.08 524.0 9个月 棕褐色液体 4.69 1.07 483.1 12个月 棕褐色液体 4.78 1.07 439.9 3. 讨论
本课题组在前期研究工作中对知百安神口服液的质量标准进行了系统研究[6]，笔者选取芒果苷作为工艺研究的指标及所用芒果苷的含量测定方法，即以前期研究工作为基础进行。
前期工作中发现，随着放置时间的延长，该口服液的pH值变化较大，发现原因是口服液瓶盖中的胶塞材质为天然橡胶，天然橡胶塞长时间与药液接触会对药液pH值产生影响，更换为硅胶塞后，稳定性试验结果显示口服液的pH值可保持稳定，本研究中采用的均为更换后的现行包装。
文献报道[7]芒果苷可能受溶液pH值和温度的影响而不稳定，知百安神口服液的稳定性试验结果也证实了这点。从结果可以看出，芒果苷在水溶液的状态下，3个月内含量可稳定在10%以内，超过3个月会加速降解。《中国药典》2020年版对知母含量测定要求是检测芒果苷和知母皂苷BⅡ的含量，但知母皂苷BⅡ需要应用蒸发光散射检测器检测，由于蒸发光散射检测器的检测误差较大，并不适用于制剂工艺考察。考虑到芒果苷是知百安神口服液的主要成分[6]，且制剂工艺考察周期并不长（不超过1个月），芒果苷又利于快速便捷检测，因此，选择芒果苷作为指标成分，优化知百安神口服液的提取工艺，而利用稳定性考察结果制订制剂的有效期则需考察多种检验因素，还需进一步研究。
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表 1 两组患者一般资料比较
组别 例数
（例）年龄
（岁，$\bar x $ ±s）性别
（例，
男/女）BMI
（kg/m2 ，$\bar x $ ±s）阻滞侧
（例，
右/左）手术时间
（t/min，$\bar x $ ±s）ISB组 23 58.3±10.3 11/12 24.6±2.4 13/10 81.9±8.6 ST组 23 61.1±6.6 9/14 23.8±2.5 11/12 83.7±12.5 
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表 2 两组患者阻滞侧膈肌移动度(cm,
$\bar x $ ±s)时间 组别 平静呼吸 最大深呼吸 阻滞前 ISB组 2.02±0.42 5.30±0.70 ST组 1.91±0.21 5.17±0.48 阻滞后30 min ISB组 1.50±0.29 3.53±1.04 ST组 1.63±0.22 3.51±0.95 阻滞后3 h ISB组 0.98±0.20 1.86±0.58 ST组 1.43±0.18* 2.29±0.55* *P < 0.05，与ISB组比较。
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表 3 两组膈肌移动度下降例数及百分比[例(%)]
时间 组别 平静呼吸 轻度麻痹 部分麻痹 完全麻痹 阻滞后30 min ISB组 9（39.1） 12（52.2） 2（8.7） ST组 17（73.9） 6（26.1） 0（0.0） 阻滞后3 h ISB组 4（17.4） 15（65.2） 4（17.4） ST组 14（60.9） 9（39.1）* 0（0.0）* *P<0.05，与ISB组比较。
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表 4 两组患者握力检查对比及下降幅度(kg,
$\bar x $ ±s)时间 组别 握力 P 下降幅度（%） 阻滞前 ISB组 30.94±7.64 0.721 — ST组 30.23±5.58 — 阻滞后30 min ISB组 15.20±6.15 <0.001 52.17 ST组 24.01±4.91 20.59 阻滞后3 h ISB组 6.14±2.27 <0.001 80.11 ST组 14.35±3.33 52.38 注：“—”表示未获得数据。
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表 5 两组患者各时间段的NRS最高评分(分,
$\bar x $ ±s)组别 阻滞后时间段 PACU～3 h 3～6 h 6～12 h 12～24 h ISB组 0 0.57±1.16 2.74±1.25 3.39±1.27 ST组 0 0 1.74±0.86 1.83±1.07 P值 — 0.024 0.003 <0.001 注：“—”表示未获得数据。PACU表示麻醉后监护室。
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