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膝骨关节炎多发于老年患者，目前认为其发病机制在于患者膝关节软骨过度磨损、膝关节间隙骨质增生及膝关节间隙变窄等，可引起患者严重的关节功能障碍，随着我国逐渐进入老龄化社会，膝骨关节炎的临床发病率逐年增加[1-2]。全膝关节置换术被誉为21世纪医学领域三大贡献之一，是老年膝骨关节炎的最佳治疗手段，但术中患者失血量较多，术后隐性失血量较大，容易对患者术后恢复造成严重影响，尤其是对于机体功能恢复较差的老年患者，可引起患者深静脉血栓、肺栓塞等较为严重的术后并发症[3]。氨甲环酸是赖氨酸的衍生物，具有良好的抗纤溶效果，近年研究报道[4]显示，其具有较好的止血效果，但目前其应用于老年全膝关节置换术的止血机制尚未完全明确。基于此，本研究在全膝关节置换围手术期使用氨甲环酸，效果显著，现报道如下。
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以2018年12月至2020年3月定州市人民医院关节外科收治的老年膝骨关节炎患者120例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各60例。对照组男30例，女30例；年龄57～68岁，平均（63.27±2.31）岁；全膝关节左侧置换28例，全膝关节右侧置换32例；术前Kllgren-Lawrence分级[5]Ⅱ级35例，Ⅲ级25例。观察组男34例，女26例；年龄57～68岁，平均（63.33±2.17）岁；左侧置换26例、右侧置换34例；术前Kllgren-Lawrence分级Ⅱ级37例，Ⅲ级23例。两组性别、年龄、左侧或右侧置换等一般资料均无统计学差异（P>0.05），具有可比性。本研究获本院医学伦理委员会审核批准。
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纳入标准：①符合《骨关节炎诊治指南（2007年版）》[6]中膝骨关节炎相关诊断标准者；②术前Kllgren-Lawrence分级为Ⅱ～Ⅲ级者；③术前无凝血功能异常且未使用抗凝血药物者；④无精神障碍、语言障碍、听力障碍者；⑤临床资料完整，对本研究知情同意者等。排除标准：①有膝关节手术史者；②合并骨髓炎、骨质疏松等骨关节疾病者；③合并严重脏器功能异常、严重感染性疾病者；④双侧膝关节功能病变者等。
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对照组采用全膝关节置换术进行治疗，患侧股神经阻滞联合全身麻醉后，经髌旁内侧入路，暴露膝关节腔，去除骨赘，切除前后十字韧带及内外侧半月板；股骨截骨采用髓内定位，胫骨截骨采用髓外定位，依据假体类型选择不同的后倾角度，内外侧软组织及后方关节囊松解，注意平衡屈伸间隙及内、外侧关节稳定性；采用后十字韧带替代型骨水泥固定人工膝关节假体（PFC-Sigma，国械注进20173460169，美国默克公司，材料代号：铸造钴铬钼合金）；手术在止血带下完成，压力设定为收缩压150 mmHg，缝合切口并使用弹力绷带加压包扎后松止血带。术后于关节腔内放置引流管1根，术后12 h后拔除，术前术后常规预防感染，术后12 h开始使用肝素（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190，1.0 ml：2 000 U）2 000 U，1次/d，抗凝至术后12 d。
观察组在对照组的基础上联合氨甲环酸注射液（江苏朗欧药业有限公司，国药准字H32022144，5 ml：0.5 g）进行治疗，于使用止血带前静脉滴注10 ml氨甲环酸溶液，手术完成后通过引流管向关节腔内注射40 ml氨甲环酸溶液。两组术后均随访6个月。
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统计两组术中失血量、隐性失血量、术后引流量、术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间等。
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术前和术后48 h，抽取患者静脉血5 ml，采用Thermo Scientific HAAKE型血液流变仪（赛默飞世尔科技公司，型号：RheoStress6000）检测两组凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）、全血纤维蛋白原（FIB）水平。
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采用美国特种外科医院提出的膝关节评分系统（HSS）[7]，分别在术前和术后6个月对所有入选患者膝关节功能进行评价，包括疼痛程度（25分）、行走稳定情况（15分）、行走距离（15分）、行走辅助（15分）、伸屈情况（15分）、肌力水平（15分），总分100分，计算患者评价得分，总分越低说明患者膝关节功能越差。
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记录两组住院期间术后切口血肿、切口感染、下肢深静脉血栓等并发症发生情况。
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数据分析使用SPSS 21.0统计软件进行。计量资料使用（
$\;\bar x \pm s$ ）来表示，组内比较和组间比较分别使用配对t检验和独立样本t检验。计数资料使用[n(%)]表示，卡方检验进行比较。以P<0.05表示差异具有统计学意义。 -
观察组患者术中失血量、隐性失血量、术后引流量均低于对照组（P<0.05），且术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间均短于对照组（P<0.05），见表1。
表 1 两组手术相关指标比较(
$\;\bar x \pm s$ )组别 n 术中失血量(V/ml) 隐性失血量(V/ml) 术后引流量(V/ml) 术后引流时间(t/d) 创面干燥时间(t/d) 创面愈合时间(t/d) 对照组 60 188.38±21.75 600.36±60.37 310.43±47.38 5.62±1.03 2.86±0.55 16.35±2.35 观察组 60 173.27±19.05 417.43±53.28 250.36±39.28 3.26±0.26 2.01±0.41 14.26±2.71 t值 − 4.048 17.598 7.560 17.208 9.598 4.513 P − <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 -
与术前比较，术后48 h两组APTT、PT、FIB差异无统计学意义（P>0.05），组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
表 2 两组手术前后凝血功能比较(
$\;\bar x \pm s$ )凝血功能指标 对照组（n=60） 观察组（n=60） 术前 术后48 h 术前 术后48 h APTT(t/s) 39.61±4.19 38.19±3.48 39.27±3.95 38.47±3.52 PT(t/s) 15.66±2.44 15.45±2.67 15.62±2.37 15.43±2.75 FIB(g/L) 3.96±0.27 3.69±0.29 3.98±0.36 3.74±0.32 -
术前两组患者疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平无统计学差异（P>0.05），术后6月观察组患者疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平均显著优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表 3 两组手术前后膝关节功能比较(
$\;\bar x \pm s$ )膝关节功能指标 对照组（n=60） 观察组（n=60） 术前 术后6月 术前 术后6月 疼痛程度 13.49±4.33 17.85±4.22* 13.42±4.23 21.03±3.26* 行走稳定情况 3.48±1.28 5.63±1.19* 3.44±1.22 7.84±2.03* 行走距离 3.25±1.33 6.49±2.33* 3.27±1.31 8.86±2.45* 行走辅助 4.49±1.24 7.16±2.02* 4.52±1.20 9.12±2.15* 伸屈状况 7.20±1.75 10.69±2.42* 7.16±1.86 13.15±1.04* 肌力水平 2.76±1.03 6.77±1.46* 2.74±0.92 8.84±1.93* *P<0.05，与术前比较。 -
治疗期间，观察组并发症总发生率为8.33%，对照组并发症总发生率为13.33%，组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
表 4 两组并发症比较[n(%)]
组别 n 术后切口
血肿切口感染 下肢深
静脉血栓其他 并发症
总发生率对照组 60 2(3.33) 2(3.33) 0(0.00) 4(6.67) 8(13.33) 观察组 60 1(1.67) 0(0.00) 1(1.67) 3(5.00) 5(8.33) -
膝关节是人体结构较为复杂、承受杠杆作用力最强的关节，主要负责下肢屈伸运动，兼具旋转运动，其组成主要包括胫骨关节及髌骨关节，膝骨关节炎病情发展缓慢，但最终会破坏整个关节组织，对患者关节功能造成损伤，导致关节功能障碍，影响患者生活质量[8-9]。随着医疗科技的飞速发展，人工假体的改进以及技术的成熟，全膝关节置换术是治疗膝骨关节炎最重要的方法之一，其可明显降低患者膝关节疼痛，改善患者关节功能，提高患者生活质量[10]，但由于膝关节特殊的生理结构，使得患者术中出血较多，不利于患者术后的恢复，如何减少患者术中失血和隐性失血已经成为临床亟待解决的问题。术中使用止血带是目前临床外科手术中最常用的止血方法，但松开止血带后会刺激纤维蛋白溶解，导致术后出血增加，同时使用止血带可加重患者术后疼痛程度[11]。
本研究结果显示，观察组患者术中失血量、隐性失血量、术后引流量均低于对照组，且术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间均短于对照组，而术后48 h两组凝血功能比较，差异无统计学意义，住院期间两组并发症发生情况差异无统计学意义，说明在全膝关节置换术中和术后使用氨甲环酸可有效减少老年膝骨关节炎患者术中和术后出血，促进创面愈合，且不会影响患者凝血功能，同时术后并发症少，安全性好。分析原因在于，氨甲环酸具有与赖氨酸相似的化学结构，可通过竞争性抑制纤溶酶或纤溶酶原与纤维蛋白赖氨酸残基的结合，进而抑制纤溶酶原激活或纤溶酶的功能，抑制机体溶血，进而达到止血的效果，有效减少术中和术后出血，此外本研究结果显示与两组患者术前及术后APTT、PT、FIB差异无统计学意义，术后并发症总发生率亦无统计学意义，这充分说明静脉滴注、关节腔局部应用氨甲环酸充分发挥止血效果的同时，并不影响患者凝血功能，安全性较高，术后并发症也较少[12-13]。此外，氨甲环酸可通过减少术后出血和血液的渗出，抑制患者皮下血肿的形成，使局部组织张力降低，促进皮瓣及局部组织早期粘连，减少创面感染的风险，促进创面快速愈合[14]。
术后出血导致的肢体肿胀可影响患者术后创面愈合，增加感染的风险，进而影响患者膝关节功能恢复。本研究结果显示，术后6个月，观察组患者疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平得分均高于对照组，说明氨甲环酸可有效促进老年膝骨关节炎患者术后膝关节功能的恢复。氨甲环酸可通过抗纤溶作用减少患者术中和术后出血，一方面减少术中失血可促进患者术后恢复，另一方面，减少术后失血可有效降低感染、切口周围血肿等并发症的发生，促进患者创面愈合，尽快进入术后康复阶段，进而有效促进患者术后膝关节功能的恢复[15]。
综上所述，氨甲环酸可有效减少老年膝骨关节炎患者全膝关节置换术中失血，降低术后引流量，缩短术后引流时间，促进创面愈合，同时改善患者膝关节功能，且对凝血功能影响小，术后并发症少。
The therapeutic effects of tranexamic acid in total knee arthroplasty during perioperative period
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摘要:
目的 分析氨甲环酸在全膝关节置换术围术期的应用效果。 方法 以2018年12月至2020年3月本院关节外科收治的老年膝骨关节炎患者120例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各60例。对照组采用全膝关节置换术进行治疗，观察组在全膝关节置换术的术中和术后分别使用氨甲环酸注射液进行治疗，均使用1次，两组术后均随访6个月。比较两组手术相关指标，术前和术后48 h凝血功能，术前和术后6个月膝关节功能，统计两组住院期间并发症发生情况。 结果 观察组患者术中失血量、隐性失血量、术后引流量均低于对照组（P<0.05），且术后引流时间、创面干燥时间、创面愈合时间均短于对照组（P<0.05）。与术前比较，术后48 h两组凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）和全血纤维蛋白原（FIB）比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与术前比较，术后6个月两组疼痛情况、行走稳定情况、行走距离、行走辅助、伸屈情况、肌力水平得分均升高，观察组高于对照组（P<0.05）。观察组患者并发症总发生率为8.33%，对照组患者并发症总发生率为13.33%，组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 氨甲环酸可有效减少老年膝骨关节炎患者全膝关节置换术中失血，降低术后引流量，缩短术后引流时间，促进创面愈合，同时改善患者膝关节功能，且对凝血功能影响小，术后并发症少。 Abstract:Objective To evaluate the application value of tranexamic acid in total knee arthroplasty. Methods 120 elderly patients with knee osteoarthritis admitted to Department of Joint Surgery in our hospital from December 2018 to March 2020 were selected as study subjects. They were divided into the control group and the observation group by random number table method, with 60 patients in each group. The control group was treated with total knee arthroplasty. The observation group received one tranexamic acid injection during and after total knee arthroplasty. Both groups were followed up for 6 months after the operation. The operation-related indexes in two groups, preoperative and postoperative coagulation function 48 h after operation, preoperative and postoperative knee joint function 6 months after operation were compared. The incidence of complications during hospitalization in the two groups was counted. Results The intraoperative blood loss, hidden blood loss and postoperative drainage volume of the observation group were lower than those in the control group (P<0.05). The postoperative drainage time, drying time and wound healing time in the observation group were all shorter than those in the control group (P<0.05). There was no significant difference in prothrombin time (PT), partial thromboplastin time (APTT) and whole blood fibrinogen (FIB) between two groups before the surgery and 48 h after operation (P>0.05). No statistically significant difference was observed between the two groups (P>0.05). Compared with those before operation, the pain, walking stability, walking distance, walking assistance, flexor extension and muscle strength scores of the subjects in the two groups increased 6 months after the operation. The index scores in the observation group were higher than those in the control group (P<0.05). During the treatment, the total complication rate was 8.33% in the observation group and 13.33% in the control group, with no statistically significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusion Tranexamic acid can effectively reduce blood loss, postoperative drainage volume, and postoperative drainage time in total knee arthroplasty for elderly patients with knee osteoarthritis. It promotes wound healing, improves knee joint function, and has little effect on coagulation function and less postoperative complications. -
Key words:
- knee osteoarthritis /
- tranexamic acid /
- total knee arthroplasty /
- elderly /
- coagulation function /
- knee joint function
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奥卡西平(oxcarbazepine, OXC)是第二代抗癫痫药物，可用于儿童全面强直-阵挛发作，部分伴或不伴继发性全面发作的一线治疗[1]，其具有与传统的抗癫痫药物（AEDs）如苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠相同的疗效，但其对肝药酶和自身的诱导作用小，药物间相互作用较少，临床上可用于替代传统的AEDs。OXC是卡马西平（carbamazepine, CBZ）的一种10-酮类衍生物，但两者之间的药动学存在差异，OXC的耐受性好且不良反应少[2]。OXC是无活性的前体药物，在体内经过肝脏内细胞溶质芳基酮还原酶的作用转化为具有药理活性的中间代谢产物单羟基卡马西平（monohydroxy carbamazepine, MHD）[3-4]。国际抗癫痫联盟推荐MHD血清浓度的参考范围为3～35 μg/ml[5]，有研究表明，当血药浓度高于30 μg/ml时，容易发生药物不良反应，且在许多患者中，不良反应间歇性的发生与MHD浓度的波动有关[6]。在临床用药中也发现OXC服药后的药物浓度个体化差异大，年龄、性别、体重、肝肾功能等均会影响MHD的药动学参数[7]，故需要对其血药浓度进行监测。本研究在参考既往研究的基础上[8-12]，对色谱条件进行了优化，并简化了血样处理的过程，建立了HPLC法测定OXC活性代谢产物MHD血药浓度的方法，该方法快速、简单、准确、选择性好、灵敏度高，为临床监测血药浓度、调整给药剂量提供了手段。
1. 仪器与材料
1.1 仪器
Agilent 1200高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；H1850R型台式高速冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）；DHG-9145A型电热恒温鼓风干燥箱（上海恒科仪器有限公司）；SHB-B95A型循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；Discovery DV215CD型分析天平（美国OHAUS公司）；Vortex-5型涡旋混合器（江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公司）。
1.2 材料
MHD对照品（美国CATO公司）；内标：奥硝唑（中国食品药品检定研究院）；甲醇、乙腈（色谱纯，上海科丰化学试剂有限公司）；空白血浆（医院血库提供）；超纯水（实验室自制）。
2. 实验方法
2.1 色谱条件
色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），预柱为Eclipse XDB-C18（4.6 mm×12.5 mm，5 μm）；流动相：水-乙腈（80:20，V/V）；流速：1.0 ml/min；柱温：35 ℃；进样量：10 μl；双波长检测：在192 nm处检测MHD，318 nm处检测奥硝唑。
2.2 溶液及血浆样品的配制
2.2.1 储备液的配制
精密称取MHD对照品10 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为1 mg/ml的储备液，置于−20 ℃下保存。
2.2.2 内标工作液的配制
精密称取奥硝唑1.4 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为140 μg/ml的内标工作液，置于−20 ℃下保存。
2.2.3 血浆标准曲线和质控样品的配制
分别精密量取适量储备液，用甲醇稀释成20、50、100、200、300、400、500 μg/ml浓度梯度的标准对照溶液。取以上6个标准对照溶液，加入适量空白血浆，得2、5、10、20、30、40、50 μg/ml系列浓度的血浆标准曲线样品。同法配制相应的低、中、高浓度的血浆质控样品（QC），使得MHD对应的浓度分别为5、15、40 μg/ml。
2.3 血浆样品的预处理
取200 μl血浆样品，加入200 μl内标工作液、400 μl甲醇，涡旋混合30 s，10 ℃条件下13 000 r/min离心10 min，取上清液直接进样。
3. 结果
3.1 专属性试验
通过考察6份不同生物来源的空白血浆样品色谱图、空白血浆样品加入MHD对照品和内标的色谱图，以及临床实际用药后的患者血浆样品色谱图，以此反映方法的专属性。由图1可见，在本实验条件下，被测物MHD与内标的色谱峰分离良好，且血浆中的内源性物质不干扰测定。MHD和内标的保留时间分别为9.5 min和6.1 min。
3.2 标准曲线与线性范围
取上述浓度为2、5、10、20、30、40、50 μg/ml的血浆标准曲线样品按“2.3”项下方法处理。经HPLC法分析，以测得OXC的峰面积与内标峰面积之比（Y）作为纵坐标，以血浆MHD浓度（X）为横坐标，得到回归方程为：Y=0.047 1X+0.022 2（r=0.998 6）。线性范围：根据标准曲线，MHD血药浓度在2～50 μg/ml范围内线性关系良好，其定量下限浓度为2 μg/ml。
3.3 日内、日间精密度和准确度
配制定量下限、低、中、高（2、5、15、40 μg/ml）4种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理后测定，连续测定3 d，以当天的标准曲线计算QC样品的测定浓度，计算日内、日间精密度以及准确度。经测定，MHD的日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，均符合生物样品的测定要求，结果见表1。
表 1 单羟基卡马西平日内、日间精密度和准确度（n=6）理论浓度
（μg/ml）实测浓度
（μg/ml）RSD（%） RE（%） 日内精密度 日间精密度 2 1.85±0.16 8.64 12.21 −3.63 5 4.93±0.24 4.86 7.68 −4.43 15 14.32±0.37 6.86 6.16 −3.11 40 41.80±1.26 3.03 5.33 0.59 3.4 提取回收率
配制低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理。同时另取18份空白血浆，除了不加系列对照品溶液和内标外，按“2.3”项下方法处理，在获得的上清液中加入MHD和内标溶液至相应浓度。进样分析，以每一浓度中2种不同处理方法的峰面积比值计算提取回收率。经测定，本法中MHD的平均提取回收率在89.62%～95.32%之间；内标的平均提取回收率为98.76%，符合生物学样品的分析要求，结果见表2。
表 2 单羟基卡马西平、MHD和内标提取回收率试验结果（n=6）化合物 浓度（μg/ml） 提取回收率（%） MHD 5 89.62±4.82 15 94.67±6.76 40 95.32±4.90 内标 140 98.76±5.92 3.5 稳定性试验
3.5.1 室温稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并在室温条件下放置4 h和10 h后测定样品血药浓度，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在室温下放置10 h后仍稳定，RSD均小于4.47%，RE值在1.50%～2.98%之间，结果见表3。
表 3 奥卡西平代谢产物单羟基卡马西平稳定性试验结果 (n=5)储存条件 理论浓度（μg/ml） 实测浓度（μg/ml） RSD（%） RE（%） 室温10 h 5 5.15±0.19 3.60 2.98 15 15.39±0.69 4.47 2.62 40 40.60±0.40 0.98 1.50 冻融3次 5 5.47±0.15 2.83 9.41 15 15.79±0.32 2.06 5.24 40 40.75±1.10 2.71 1.86 处理后36 h 5 5.39±0.27 5.09 7.74 15 15.66±0.58 3.70 4.39 40 39.46±1.80 4.57 −1.34 −20 ℃，30 d 5 5.16±0.23 4.39 3.19 15 14.62±0.39 2.64 −2.53 40 40.37±0.58 1.44 0.93 3.5.2 冻融稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并于−20 ℃冰箱中冷冻保存24 h后室温下解冻1 h后测定，反复冻融3次，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品反复冻融3次后仍能保持稳定，RSD均小于2.83%，RE值在1.86%～9.41%之间，结果见表3。
3.5.3 处理后的血浆样品在自动进样器中储存的稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆QC样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，然后放置在自动进样器内12 h、36 h后再次测定，求得RSD和RE值。经测定处理后的MHD血浆样品在进样器内放置36 h仍能保持稳定，RSD均小于5.09%，RE值在−1.34%～7.74%之间，结果见表3。
3.5.4 长期稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆质控样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，并置于−20 ℃冰箱中冻存30 d后取出解冻后测定，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在−20 ℃冰箱中冻存30 d后仍能保持稳定，RSD均小于4.39%，RE值在−2.53%～3.19%之间，结果见表3。
4. 讨论
目前，有关MHD的检测方法的文献很多，其中,高效液相色谱法和高效液相色谱-质谱联用法都有报道，后者虽有灵敏度高、专属性强的特点，但其仪器昂贵，且需专业人员进行操作，很难在大部分的医疗机构普及[13-15]。另外，国内外文献报道中多使用固液萃取法或液液萃取法进行血样的前处理，但这种处理过程相对复杂、耗时，且经济成本较高[11, 16]。本方法采用甲醇沉淀蛋白进行血样的前处理，建立了HPLC法测定人血浆中MHD血药浓度的方法，整个过程操作简单、快速，样品分析时间较短，适用于临床大量样品的连续检测。
文献报道的流动相有乙腈-10 mmol/L磷酸二氢钾溶液（33∶67，V/V）[12]、水-乙腈（65∶35，V/V）[17]、水-甲醇-乙腈（64∶30∶6，V/V/V）[18]等。本方法采用了水-乙腈，按不同的配比进行试验，发现当水-乙腈的比例为80∶20时，色谱峰的峰形、出峰时间及分离度最佳。文献采用卡马西平[17]、苯巴比妥[19]和奥硝唑[20]等作为内标，本研究通过筛选发现奥硝唑的保留时间为6.1 min，不仅与MHD的保留时间相近，又能与其有很好的分离，且其性质稳定，满足内标的要求。
本实验建立的测定人血浆中OXC活性代谢产物MHD的HPLC法，MHD线性回归方程中的r=0.998 6，说明血药浓度在2～50 μg/ml范围内具有良好的线性关系，日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，MHD及内标的平均提取回收率在89.62%～98.76%之间。血浆样品的稳定性试验证明，在室温放置10 h、反复冻融、处理后放置进样器36 h以及低温保存30 d的情况下，样品未见明显降解，仍能保持稳定。本研究建立的HPLC法操作快速简单，精密度、回收率高，稳定性好，专属性强，不受血浆中内源性物质的干扰，结果准确可靠，且灵敏度高，适用于奥卡西平临床血药浓度的监测。
目前癫痫治疗主要以药物治疗为主，奥卡西平是第二代抗癫痫药物，我国诸多癫痫病专家也建议将其作为癫痫部分性发作和全面强直阵挛发作的首选药物[21]。但奥卡西平使用过程中可能出现瘙痒、荨麻疹、血管性水肿等超敏反应，包括Stevens Johnson综合征中毒性表皮坏死松解症[22]等，还可引起低钠血症、头晕、胃肠道不适等不良反应，有文献报道，其疗效及不良反应可能与血药浓度密切相关[23]，因此开展奥卡西平血药浓度的测定，能提高药物治疗的疗效，同时可以有效避免或减少可能产生的药物不良反应，提高癫痫患者服药的依从性。本研究建立了测定人血浆中MHD血药浓度的方法，应用于临床，为临床个体化给药提供依据，值得临床推广使用。
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表 1 两组手术相关指标比较(
$\;\bar x \pm s$ )组别 n 术中失血量(V/ml) 隐性失血量(V/ml) 术后引流量(V/ml) 术后引流时间(t/d) 创面干燥时间(t/d) 创面愈合时间(t/d) 对照组 60 188.38±21.75 600.36±60.37 310.43±47.38 5.62±1.03 2.86±0.55 16.35±2.35 观察组 60 173.27±19.05 417.43±53.28 250.36±39.28 3.26±0.26 2.01±0.41 14.26±2.71 t值 − 4.048 17.598 7.560 17.208 9.598 4.513 P − <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 
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表 2 两组手术前后凝血功能比较(
$\;\bar x \pm s$ )凝血功能指标 对照组（n=60） 观察组（n=60） 术前 术后48 h 术前 术后48 h APTT(t/s) 39.61±4.19 38.19±3.48 39.27±3.95 38.47±3.52 PT(t/s) 15.66±2.44 15.45±2.67 15.62±2.37 15.43±2.75 FIB(g/L) 3.96±0.27 3.69±0.29 3.98±0.36 3.74±0.32
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表 3 两组手术前后膝关节功能比较(
$\;\bar x \pm s$ )膝关节功能指标 对照组（n=60） 观察组（n=60） 术前 术后6月 术前 术后6月 疼痛程度 13.49±4.33 17.85±4.22* 13.42±4.23 21.03±3.26* 行走稳定情况 3.48±1.28 5.63±1.19* 3.44±1.22 7.84±2.03* 行走距离 3.25±1.33 6.49±2.33* 3.27±1.31 8.86±2.45* 行走辅助 4.49±1.24 7.16±2.02* 4.52±1.20 9.12±2.15* 伸屈状况 7.20±1.75 10.69±2.42* 7.16±1.86 13.15±1.04* 肌力水平 2.76±1.03 6.77±1.46* 2.74±0.92 8.84±1.93* *P<0.05，与术前比较。
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表 4 两组并发症比较[n(%)]
组别 n 术后切口
血肿切口感染 下肢深
静脉血栓其他 并发症
总发生率对照组 60 2(3.33) 2(3.33) 0(0.00) 4(6.67) 8(13.33) 观察组 60 1(1.67) 0(0.00) 1(1.67) 3(5.00) 5(8.33)
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