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结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在中国，其发病率和病死率均逐年增加[1]。对具有高危因素、病理分期II期及分期更严重的患者，推荐使用术后化疗药物，对于已转移的和无法I期切除的结直肠癌患者则推荐行新辅助化疗[2]。所以，化疗是治疗结直肠癌的主要方法之一，但无论是以氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的术后化疗方案，还是增加贝伐单抗或抗表皮生长因子的对转移性结直肠癌的新辅助化疗方案[3]，它们均有明显的药物不良反应及易出现耐药性的缺点[4]。通过拓展结直肠癌化疗药物的种类，可以为患者提供更多的化疗方案以优化治疗效果，降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。
紫杉醇(PTX)是一种常见的天然抗肿瘤药物，是紫杉烷类药物中的一员。已有研究证明促使细胞有丝分裂停滞是PTX诱导细胞凋亡的主要作用机制，可与β-微管蛋白结合并稳定微管丝[5],干扰细胞分裂中的微管分解过程，使细胞周期停留至G2/M期，从而导致所作用的细胞凋亡、有丝分裂功能障碍，因此具有较强的抗肿瘤活性[6]。但由于PTX水溶性较低，导致其成药性差，限制了其在临床中的应用。此外，PTX还会引起超敏反应、骨髓抑制、外周神经病变等毒副作用[7]。2008年我国批准上市由美国生物科学公司研制的紫杉醇白蛋白纳米粒，部分解决了PTX成药性差、具有多种毒副作用的问题，使PTX成为治疗卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌等恶性肿瘤的一线化疗药物。但对于结直肠癌，部分患者仍然存在的过敏反应以及结直肠癌细胞对PTX的耐药性，令其无法广泛应用于结直肠癌的治疗中。据报道，有几种可能的机制解释了这种耐药性，例如，P-糖蛋白的过表达、微管蛋白的突变、异常信号通路的激活[8]和细胞总抗氧化能力的增加[9]等。近年来，许多研究尝试研制PTX新型药物递送系统或针对其耐药机制与其他药物联用等，给PTX治疗结直肠癌提供了依据和可行性方案。笔者对如何增强紫杉醇对结直肠癌化疗疗效的研究进行综述，以期为后续实验研究奠定基础。
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由于PTX水溶性较低，成药性差，易产生过敏反应、骨髓抑制等不良反应，限制了其在临床上的应用[7]。纳米药物递送系统不仅能增加难溶性药物的成药性，还能增加药物的效能以及降低其不良反应，作为纳米载体已广泛用于药物的制备过程。
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脂质纳米囊泡在药物递送中应用广泛，是一种可作为PTX载体的脂质颗粒。有研究表明，以磷脂酰丝氨酸（PS）为基质的脂质纳米囊泡对紫杉醇的包封率达82%，通过Chou-Talalay联合指数法测得载有PTX的脂质纳米囊泡的联合指数（CI）为0.08，说明脂质纳米囊泡不仅增加了PTX的抗肿瘤效应，自身还与PTX有抗肿瘤的协同作用[10]。脂质纳米囊泡是通过静脉途径完成药物靶向递送的，由于它具有增强渗透和滞留药物（EPR）效应，使抗肿瘤药物在局部肿瘤区域累积时间延长[11]，提高了治疗效果。印度几位科学家经实验[12]证明了以PS为基础的脂质纳米囊泡携载PTX能够对结直肠癌细胞产生有效的促凋亡作用。当以空载脂质纳米囊泡（PCS-B）、载有紫杉醇的脂质纳米囊泡（PCS-PTX）、游离紫杉醇与空白对照组分组进行细胞周期分析实验时，发现前三者均有促细胞周期凋亡的作用。PCS-B可使得HCT-15细胞停留在G2/M期的母细胞数量较对照组显著增高（P<0.05）；且PCS-PTX组中停留在G2/M期的母细胞数量较PCS-B组与游离PTX组均更多（P<0.05）。实验证明PCS不仅是PTX的载体，两者还可以协同促进结直肠癌细胞的凋亡作用。进一步的研究表明，PCS-PTX的IC50较游离PTX约降低99%，PCS-PTX对于耐药性人结直肠癌细胞HCT-15的IC50仅为（9.4±2.0）nmol/L，与游离PTX相比具有统计学意义。该研究同时做了体外溶血实验等，证明了PCS-PTX对于红细胞的安全性，使用Rh-123外排测定验证了脂质纳米囊泡帮助PTX躲避p-gp泵的外排，减少结直肠癌细胞对于PTX的耐药性。在增加疗效、降低副作用的同时，减少了耐药性的发生，具有良好的应用前景。
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基于聚合物的纳米颗粒是一种具有生物可降解性、长循环性等优势的纳米载药颗粒，常被用作化疗药物的载体[13]，天然高分子聚合物（如丝素蛋白）更是具有对人体毒副作用小、易降解、对环境影响小等特点，所以引起越来越多学者的关注[14]。丝素蛋白因结构中的重复疏水域和次要亲水域，而具有良好的韧性、弹性和生物相容性。实验表明[15]，使用1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（1-ehyl-3-（3-dimethylaminopropyl carbodiimide），EDC）交联的纤维蛋白纳米颗粒（EDC-FNP）的理化性质可以很好地被控制，包括颗粒大小、zeta电位、药物包封率、结晶率以及药物溶解度等。由于纳米颗粒表面积与体积比的增高，经EDC-FNP运载的PTX溶解度较游离状态提高了10倍以上；并且EDC-FNP较FNP具有更高的药物包封率。EDC-FNP运载的PTX可直接经细胞的内吞作用被摄取，解决了PTX水溶性低的难题，还避免了结直肠癌细胞膜上p-gp泵外排功能，降低了结直肠癌细胞对PTX的耐药性。在体外细胞毒性试验中[16]，若将游离PTX与PTX-EDC-FNP分别作用于结直肠癌细胞系CaCo-2，则两者的IC50分别为105、10 μg/ml，可见，经EDC-FNP携带的PTX较游离PTX的IC50降低了90%，证明经EDC-FNP负载后的PTX比游离PTX具有更高的细胞毒性。同时，该试验也测试了EDC-FNP-PTX的理化性质的稳定性与其对红细胞的安全性：在4 ℃的条件下，EDC-FNP-PTX至少在6个月内可以维持其理化性质的稳定；经EDC-FNP-PTX作用的红细胞，其溶血百分率不足4%，保证其对人体红细胞的安全性。
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纳米乳剂（NE）也是一种有效的药物传送方式。有研究表明，载有PTX的纳米乳剂（NE-PTX）能够通过抑制P-糖蛋白活性、增加肿瘤细胞中的药物浓度等方式降低不同类型肿瘤细胞的耐药性[17]、提高药物热力学稳定性和增加肿瘤细胞膜对PTX的通透性来增加细胞药物的摄取[18]，以及增加PTX对肿瘤细胞的细胞毒性和凋亡作用[19]。由于纳米乳剂的包裹使PTX增加了溶解性，通过内吞作用，NE-PTX很容易被结直肠癌细胞吞噬，从而增加PTX的效能，减少了用药剂量，间接降低了PTX对人体可能产生的毒副作用。经实验统计，NE-PTX能够显著增加PTX对结直肠癌细胞HCT-116和HT-29的细胞毒作用，使IC50值降低75%～80%[20]；而且，在200 μg/ml的浓度下，NE-PTX对正常细胞没有毒性，也证实了纳米乳液作为PTX载体的安全性。
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由于紫杉醇可与许多抗肿瘤药物有协同作用，预示着可使用小剂量紫杉醇来获得比既往更大的抗肿瘤效果，既提高了PTX对于结直肠癌的抗肿瘤作用，又降低了PTX的用量，减轻其对患者的不良反应。
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γ-分泌酶是一种多亚基天冬氨酰蛋白酶复合物，与各种I型跨膜蛋白的膜内蛋白水解有关，至少由4种蛋白质组成，即早老蛋白（presenilin）、呆蛋白（nicastrin）、前咽缺陷蛋白-1（anterior pharynx defective-1，aph-1）和早老素增强子-2（presenilin enhancer-2，pen-2）等，其中，早老蛋白是γ-分泌酶混合物中主要的催化剂[21]。γ-分泌酶是包括Notch, E-cadherin, N-cadherin和CD44[22]在内的多种蛋白在膜内切割所必需的酶。
有研究表明，在有APC抑癌基因突变的小鼠体内，γ-分泌酶抑制剂对Notch蛋白信号的抑制可将小鼠的腺瘤转化为杯状细胞，提示γ-分泌酶抑制剂可能具有抗肠道肿瘤的作用[23]。
日本学者研究发现γ-分泌酶抑制剂增强了结直肠癌SW480和DLD-1细胞系中PTX诱导的有丝分裂阻滞[24]。有实验指出，当单独使用γ-分泌酶抑制剂DAPT时，不能诱导结直肠癌细胞的凋亡；而当DAPT与PTX联合用于结直肠癌细胞时，则开始表现出DAPT剂量依赖性地增加PTX诱导这两种细胞系凋亡的能力。后期使用除DAPT外的其他γ-分泌酶抑制剂与PTX联合作用于结直肠癌细胞，也观察到了上述结果。虽然γ-分泌酶抑制剂具体的作用机制仍未明确，但是仍提示我们：γ-分泌酶抑制剂与PTX的联合应用可能是克服结直肠癌对PTX耐药的一种新的治疗方法。
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近年来，越来越多的中成药也逐渐被用于肿瘤的化疗。康莱特（KLT）注射液是从中药薏苡仁中提取的有效成分，为双相广谱抗癌药[25]。我国学者研究发现[26]，在PTX之前使用KLT注射液可以增强PTX对结直肠癌的细胞毒性及PTX诱导微管蛋白聚合的能力。该研究在4种不同结直肠癌细胞系中分别进行了MTT比色法，测得经KLT注射液预处理后再使用PTX比单独使用PTX抑制的4种肿瘤细胞活性比例均显著增加，且经混合药物分析软件得到在不同KLT注射液与PTX浓度下的CI值均小于1，表明两种药物具有协同效应。在之后的免疫印迹实验及免疫化学分析实验中，也证明了4种结直肠癌细胞系经KLT注射液预处理后再使用PTX能够增强PTX促微管蛋白聚合的能力，如在HCT-106结直肠癌细胞系中，经KLT注射液预处理后再使用PTX的细胞系中的微管蛋白合成率较单独使用PTX的组别明显增加了约20%，其余3个细胞系也均显著提高了PTX促微管蛋白聚合的能力。可见，KLT注射液与PTX联合应用具有较好的临床应用前景。
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在PTX耐药性的相关机制研究中，改变细胞信号通路这一研究方向越来越引起人们的兴趣，这些对于转导通路的调节可能是一种新颖的抗肿瘤策略。
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MAPK信号通路是信号从细胞表面转导至细胞核内部的重要传递者，它与细胞生长和存活的调节息息相关。MAPK信号通路往往在人类恶性肿瘤中，尤其是结直肠癌中被异常激活[27]。MAPK信号通路可以通过激活RAS基因突变、过表达或激活表皮生长因子受体（EGFR）和激活RAF基因突变等机制在人肿瘤细胞的发生中产生作用[28]。
PD98059是MAPK下游调节蛋白细胞外调节蛋白激酶（ERK）的抑制剂，它可以抑制MAPK信号通路的转导。实验表明[29]，与PD98059协同治疗可显著增强PTX对结直肠癌SW480与DLD-1细胞系的凋亡作用，使用Hoechst 33342进行核染色可证明增加的凋亡细胞与PD98059有关。通过siRNA转染来敲除SW480与DLD-1细胞系的ERK表达，以直接阻断MAPK信号通路的转导，更加证实了MAPK信号通路的阻断可以增强PTX对于结直肠癌细胞的促凋亡作用，而非PD98059自身其他未知的作用。研究同时指出，MAPK信号通路的阻断会引起P-蛋白下调，以此来降低肿瘤细胞的耐药性，这也从另一方面说明了阻断MAPK信号通路可以增加PTX对结直肠癌细胞的疗效。
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PI3K信号通路在调节细胞存活、增殖和分化的过程中均起到重要作用，并且也参与了肿瘤细胞对化疗药物的耐药机制[30]。PI3K是由p110a-p85, p110b-p85, p110d-p85和衍生物异二聚体组成，可将磷脂酰肌醇转化为磷酸化的形式。胰岛素、细胞因子、生长因子的各种刺激[31]可使p110亚基产生阳离子，进而将信号转导至下游效应子，例如丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和p70 核糖体蛋白S6激酶（S6K）。有研究指出[31]，低剂量的PTX可上调PI3K信号，尤其增加了结直肠癌细胞中的S6K水平，从而造成了肿瘤细胞对PTX的耐药性。单独使用PTX可诱导10%～20%的结直肠癌SW480和DLD-1细胞系停留在sub-G1阶段，在使用PI3K信号通路抑制剂LY294002后，该比例增加至32%～33%。且随着LY294002的浓度增高，凋亡细胞的比例增加。通过siRNA来敲除AKT和使用mTOR抑制剂雷帕霉素来抑制PI3K的下游信号以确认PI3K阻滞可以增加PTX对于结直肠癌细胞的促凋亡作用，而不是LY294002的其他未知作用。
BEZ235是PI3K/Akt/mTOR信号通路的新型抑制剂，可抑制PI3K和mTOR的活性，并同时抑制mTOR阻止PI3K活性的反馈激活[32-33]。先前的研究[34]表明，BEZ235可有效抑制PIK3CA突变和非突变的结直肠癌细胞系的生长。有文献[20]指出，BEZ235可以增加结直肠癌细胞HCT-116和HT-29对PTX的敏感性，并且两者的联合治疗可以通过细胞周期变化和凋亡途径协同作用，增加结直肠癌细胞HCT-116和HT-29的死亡。通过细胞活性测定，单独使用PTX对于HCT-116与HT-29细胞系的IC50分别为9.72、9.51 nmol/L，当与浓度为25 nmol/L的BEZ235联合使用时，PTX对于这两个结直肠癌细胞系的IC50均下降66%。并且，两者联合使用可使结直肠癌细胞于sub-G1期的细胞量增加了40.5%，即有效促进了细胞系的凋亡。通过阻滞PI3K信号通路，为PTX用于结直肠癌的治疗提供了新思路。
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现有治疗结直肠癌的化疗药物毒副作用多、易产生耐药性，许多研究力图寻求新的化疗方案来改变这一现状。经查阅文献，发现PTX这一天然的抗肿瘤药物因其独特的作用机制及可修饰性已成为乳腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌等恶性肿瘤的一线化疗药物。近年来，许多学者研究发现，PTX可通过纳米载药系统的装载、与其他药物的结合、阻断相关信号通路等途径，有效、安全地应用到结直肠癌的化疗中，为开发结直肠癌的有效治疗提供新的理论依据和治疗策略。
The research progress on the efficacy enhancement of paclitaxel in chemotherapy for colorectal cancer
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摘要: 结直肠癌作为我国发病率逐年增高的一种恶性肿瘤，由于其隐匿的临床表现及有限的筛查手段，许多患者确诊时已发生较深的肿瘤浸润或出现了远处转移，此时则需要做术后化疗或新辅助化疗。而现有的结直肠癌化疗方案由于其不良反应多且易产生耐药性，故许多学者均在积极探索新的其他可用于结直肠癌的化疗药物。紫杉醇是治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等恶性肿瘤的一线化疗药物，但结直肠癌细胞却易对其产生耐药性，治疗效果不理想，但可以通过开发新的给药系统、与其他药物联合用药等方式增强对结直肠癌的疗效。针对紫杉醇治疗结直肠癌的有效治疗策略进行综述，以期为结直肠癌更有效的化疗方案提供新的思路。Abstract: Colorectal cancer is a malignant tumor with increasing incidence in China. Chemotherapy or neoadjuvant therapy are needed when the patients have deep tumor invasion of distant metastasis due to the hidden clinical manifestations and limited screening methods for the colorectal cancer. With many side effects of the current chemo-medications and the drug resistance, researchers are actively exploring new chemotherapy drugs for colorectal cancer. Paclitaxel is a first-line chemotherapy drug for the treatment of breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer and other malignant tumors. Colorectal cancer cells are prone to become resistant to paclitaxel and the treatment efficiency was limited. However, new drug delivery systems and the combination drug therapy can enhance the treatment efficiency. This article reviews the effective treatment strategies of paclitaxel for colorectal cancer with the hope for new ideas and more effective chemotherapy.
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Key words:
- paclitaxel /
- colorectal cancer /
- chemotherapy
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随着医疗改革的深入，针对药品与医用耗材的“两票制”“零加成”“集中带量采购”等新医改政策的施行，医院的运营环境发生了很大的变化。如何提升临床医疗服务内涵与质量、控制医疗成本，成为目前公立医院工作调整的重点。当前一些大医院已经普遍地导入了供应-加工-配送(supply processing distribution mode, SPD)的供应链模式，对于降低医院药品和医用耗材采购成本、减轻院内配送负担、降低医院库存资金占用、提升药品和医用耗材精细化管理水平，发挥了积极的作用[1-2]。由于外部SPD服务商介入院内服务和管理，影响了传统的医院药品和医用耗材管理体系[3]。
本研究通过对实施SPD供应链前后，医院药品和耗材的20项主要管理职能的履行效率和管理实施成效的变化进行调研、打分、评估，并进行统计分析，以期评估SPD供应链实施后对医院各项职能的影响，从而提出可能的解决策略和建议。
1. 医院药品和耗材管理导入SPD供应链模式的动因与成效分析
传统的药品和耗材管理模式，由医院根据自己业务需要自行采购、储存保管和配送到临床，往往存在着技术手段落后、信息化水平较低、成本控制困难等问题。主管科室忙于应对数量众多的供应商的订单、收发货、院内配送、结算等烦琐工作，在加强药品、耗材精细化管理和采用系统科学的方法持续降低耗材成本方面的工作力量较为薄弱[4-5]。为改善传统管理模式带来的一系列问题，提升医院管理效率，降低医院运营成本，许多医院尝试导入SPD供应链管理模式[6-7]。目前，较为成熟的SPD供应链管理模式，是SPD供应链的商业公司在医院的指导下，站在医院的立场，链接医院与上游厂商，实施整合的采购管理与服务[8]；在院内运营中，对科室请领与物资发放等核心业务流程、信息系统、仓储设施设备、临床及手术室的智能存取设施等，实施改进和优化；通过医院管理信息系统、物资管理系统、SPD管理系统的互联互通，实现从采购到临床使用的全程可追溯[9]。
2. 调研方法与数据结果
本研究对上海地区实施药品和医用耗材SPD模式的9家三级医院和大型专科医院进行调研分析，根据申康医疗发展中心公布的各家医院医疗数据，采用调查问卷的形式，对医院药品和耗材管理过程中涉及的20项主要管理职能的履行效率和实施成效进行打分，取平均值，然后进行统计分析，评估实施SPD供应链后，各家医院各项管理职能的变化。结果如表1所示。
表 1 医院药品和医用耗材管理职能的履行和能力变化管理职能 传统模式 SPD模式 资源投入
变化管理能力变化 新产品准入 医院负责流程管理，并负责寻源、供应商谈判工作 医院负责院内流程管理；SPD运营商参与寻源，并与医院确认的供应商进行价格谈判 减少 强化 供应商评估 医院定期对供应商服务态度、送货及时性和耗材价格进行评估 医院对SPD服务商进行评估，SPD服务商对供应商进行评估 持平 强化 医保类药品和耗材价格谈判 医院根据阳光平台红黄线监控对耗材价格进行降价谈判 医院主导或指导下SPD服务商实施 减少 强化 药品和医用耗材临床试验的管理 根据使用科室或部门的使用申请，药剂和耗材管理部门组织实施 医院负责临床应用前试用的流程管理，SPD服务商提供药品、耗材和发放试用，收集试用情况反馈 减少 强化 日常采购订单处理 医院负责处理日常采购订单的记录 医院物资系统与SPD服务商系统对接，基于临床申领需求，SPD服务商负责日常采购订单操作 减少 强化 资质证照管理 医院负责供应商及产品资证证照的收集、存档、效期管理 SPD服务商根据GSP管理要求，对资质证照管理，设备科监管 减少 强化 耗材验收管理 医院依据GSP及医院管理要求，对产品进行验收 SPD服务商进行验收入库，院内SPD人员对送达医院的产品进行二次验收 减少 强化 药品和医用耗材进货查验记录管理 药剂和耗材管理部门负责 SPD服务商管理进货查验记录，现场存档，医院监管和定期检查 减少 强化 院内一级库管理 医院负责一级库的库存和出入库作业管理 SPD服务商负责一级库库存和作业管理；医院不承担库存资金占用 减少 强化 临床二级库管理 临床科室负责二级库的库存管理和数据统计，医院监管 临床科室负责二级库产品出入库管理；SPD服务商负责二级库库存效期和退换货管理 减少 强化 院内配送 医院管理院内一级库发放药品、耗材，药剂科和设备科组织人员配送至科室或临床来一级库领取 SPD服务商负责向临床科室实施定期和临时配送，参与临床二级库货物整理上架 减少 强化 发票对账 医院管理供应商的发票对账和结算工作 医院对SPD服务商提供的发票和系统出库数据、院内配送单据进行核查对账 减少 强化 阳光平台数据管理 医院管理供应商在阳光平台的授权、议价和发票信息上传 医院授权并指导SPD服务商进行阳光平台发票上传操作，SPD服务商协助对阳光平台上传数据和院内收费数据进行对照分析 持平 强化 物资系统字典表维护 医院管理药品、物资系统字典表的新增和禁用，并确保产品与代码一一对应 SPD负责产品与物资系统字典表的对应关系核对，医院负责药品、物资系统字典表的维护操作 持平 强化 高值耗材介入追溯管理 耗材管理部门负责红十字会高值耗材追溯系统的维护、高值耗材的扫描和数据统计，临床负责高值耗材的盘点和出入库记录 医院加强高值耗材实际使用和数据分析管理；SPD服务商负责红十字会系统的扫描录入、高值耗材出库明细与病人已用耗材明细的核对 持平 强化 耗材临床库存差异和计费差错管理 设备科负责监督、检查 医院引入基于RFID的智能存储设备、实施药品和医用耗材计费标签扫码确费等，完善临床库存差异和计费差错的管理手段 增加 强化 临床不良反应事件管理 临床发现药品、耗材使用中的问题，上报至药品和耗材管理部门，医院进行事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案和上报药监局 SPD服务商参与配合事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案 持平 强化 应急物资管理 医院负责采购、存储和发放应急物资 医院强化应急物资的采购计划和临床发放管理，SPD服务商发挥其渠道优势和院外物流中心储备能力优势，参与应急物资供应管理 增加 强化 临床耗材申领预算审批和耗占比管理 医院基于系统数据分析来审核临床提交的月度/季度耗材预算，并制作每月/季度各科室药品、耗材占比分析报告 SPD服务商提供分析数据支持，不参与具体管理流程 增加 强化 药品和医用耗材超常使用预警 医院负责对超出常规使用的药品和医用耗材及时进行预警 SPD服务商不参与 增加 强化 上述20项管理职能中，有11项药剂科和设备科的履职精力和资源投入普遍减少，主要为药品、耗材的日常供应操作管理；有5项持平；在药品、耗材成本与预算管理、应急物资管理等4项职能上加大了精力投入，从“医院+SPD供应链的整体”来看，各项职能的管理能力均得以加强。调研发现，引入SPD供应链后，药品和耗材的采购和管理更多的聚焦于耗材成本精细化管控和耗材管理与临床服务标准的提升，大大节约了运营成本，提升了医院的运营效率。
3. SPD供应链实践过程中存在的典型问题分析
SPD模式下，医院药品和耗材原有的管理体系从组织、流程、信息系统，到服务评价和绩效考核，难以直接覆盖对新模式及服务商的管理，同时伴随实践的深入和医改的深化，一些问题会逐步暴露出来。
3.1 规章制度与流程体系未及时更新
在院内药品、耗材管理体系中引入SPD供应链这一新的参与者之后，医院引入了与SPD供应链配套的管理和作业流程，这些流程往往集中在以SPD供应链为作业主体的环节，一些医院并未及时修订完善原有的规章制度和流程。
3.2 院方与SPD供应链运营方的角色权限、责任定义不够清晰
典型的包括对于发生在院内流转环节的物权责任边界定义含糊，不仅包含院内各部门、科室的责任，也包含院方与SPD供应链运营方及其上游供应商直接的物权责任界定；在信息系统对接和日常作业中对信息安全和敏感数据缺乏完备的权限分配和保密细则约定。
3.3 面向SPD供应链药品、耗材供应的服务评估与绩效考核缺乏针对性
大多数案例中，院方对SPD服务商的考核管理尚未形成体系并清晰纳入药品、耗材主管部门的工作职责范围，也未建立与医院药品、耗材管理目标相对应的专门的SPD供应链服务评估与绩效考核体系。
3.4 对SPD供应链运营商的定位局限
从服务范围看，大多数项目将SPD供应链运营商局限在药品和医用耗材的供应，对于办公用品、小型设备等可共享流程和作业资源的领域还存在成本和效率挖潜空间。
从药品和耗材的品牌和渠道决策看，鉴于质量与服务的担忧等因素，院方普遍未向SPD供应链运营商放权，SPD供应链运营商往往停留在按照院方既定的品牌和渠道决策进行采购执行，很少能主动提供更低成本的替代方案。
4. 对策分析
4.1 通过SPD供应链模式导入完善医院药品和医用耗材内控体系
实施SPD供应链模式，是梳理和提升医院自身药品和医用耗材内控管理体系的一个契机[10-11]，做好此项工作需要注意5个要点：①管住人。在原有制度和流程中进行更新和修订，将SPD供应链运营商各岗位和人员纳入医院管理体系中，包括人员招聘、培训、考勤、考核、行为规范等，均需以SPD供应链运营商备案审批的方式纳入到院方的管理范围中。②管住事。需要针对SPD模式的服务解决方案，对医院原有制度和流程进行修订或增补，避免SPD供应链服务流程游离于医院内控体系之外。③管住风险与责任。在制度和流程体系再造中，对风险与责任（比如涉及合规及人财物的各类风险问题、产品质量责任、安全生产责任、物权责任、信息安全责任等）需要尽可能用细化的书面形式描述，对常见问题需要进行穷举式约定，并对实践中发生的无法沿用原有制度和流程进行责任判定和操作指引的问题进行及时更新增补[12]。④制度与流程先行。做好事前控制，这一点非常重要，对于已经实施SPD模式的医院，也要力求做到在引入新的服务方案时，比如新增某种针对手术室的服务方案，先行编制和颁布详细的制度和流程[13]，并开展培训。⑤及时更新。在内控体系中往往第一个文件就是“关于制度的制度” “关于流程的流程”，制度和流程的版本需要根据实际管理与作业的需求和变化进行及时更新，这一点在实践中极易被忽视。
4.2 建立完善的SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系
对SPD供应链运营商的绩效考核，根本目的在于找到需要坚持的优点和需要改善的问题，参照医院耗材主管部门自身的工作目标，形成下一阶段SPD供应链运营商的工作目标和重点工作计划。医院对药品、耗材主管部门的考核指标与考核办法不能直接套用于SPD供应链运营商。建立SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系需关注如下3个方面的内容：一是建立日常的检查与自查制度；二是建立量化指标体系，对产品供应、服务品质、数据准确性、成本控制等进行定期（半年度）评估；三是进行定期的（年度）服务满意度问卷调查，访谈调查对象应涵盖临床科室（产品供应、产品质量和人员服务）、安保部门（安全生产）、信息部门（信息安全、系统对接）、上游厂商等。
4.3 从发展的视野对SPD服务商进行新的定位
4.3.1 拓展SPD服务商的服务范围
对于经实践检验具备药品和耗材服务能力的SPD供应链运营商，院方可以逐步将小型医疗设备、后勤办公用品等纳入其服务范围，以进一步降低医院成本[14]。
4.3.2 进一步发挥SPD供应链运营商及SPD模式在降低药品、耗材成本中的作用
为充分发挥SPD供应链运营商在产品、渠道、采购规模方面的优势能力[15]，需要给予其在产品进院决策流程中的清晰目标、责任和对应的权力。可以将供货渠道从院方审批/审核制转变为备案制为起点，即院方决策确定产品品牌后由SPD供应链运营商确定价格最优的供货渠道，然后逐步要求SPD供应链运营商提供不同品牌的效价比/性价比分析，让其适度参与品牌选择决策。在未来疾病诊断相关分组(DRG)/DIP模式下，不同手术方案中耗材品牌和供货渠道/供货价格对医院收支影响程度更为显著，医院需要前瞻性地选择和培育具有优秀的渠道能力、价格谈判能力和具备一定的产品知识的SPD供应链运营商作为战略合作伙伴。
同时，要关注和主动寻找其他医疗机构实施联合带量采购的问题。国家层面的单品种带量采购谈判、医疗机构联合体或其他形式的联合带量采购、单家医院自身的耗材采购与成本优化，是共为一体的耗材降本组合拳。医院借助SPD供应链运营商实现从医疗机构联合体的层面搭建和完善医院药品和医用耗材管理体系的市场化运作模式，具有较高的可操作性。
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