下载:
下载:
-
氟马西尼（flumazenil，FMZ）作为中枢苯二氮䓬受体（CBZR）拮抗剂，具有高度特异性和选择性，通过拮抗苯二氮䓬类药物与其受体的结合，用于逆转其所致的中枢镇静作用[1]。11C-氟马西尼（11C-flumazenil，11C-FMZ）可通过PET/CT显像定量分析CBZR与γ氨基丁酸（GABA）受体、氯离子通道偶联形成的复合受体GABA/CBZR，用于癫痫病灶及遗传性舞蹈病的检查[2]。但是11C的半衰期只有20.38 min，制备结束后如不及时注射入受检者体内，每摩尔(mol)药液的放射性活度，即比活度会很快降低。11C-FMZ在体内经肝酶水解，部分转变为无CBZR拮抗活性的羧酸代谢物[3]，见图1。不同比活度的11C-FMZ在体内代谢有无差异，未见文献报告。本研究通过测定不同比活度的11C-FMZ在体内的代谢变化，拟为11C-FMZ的临床合理应用提供一定依据。
图 1 11C-FMZ及其水解产物
-
Minitrace回旋加速器、TRACELab FXc放射性药物合成系统（美国GE公司）；HPLC半制备分析系统、紫外检测器、Sep-Pak C18层析柱（美国Waters公司）；LB508型放射性检测器（德国Berthold公司）；CRC-15R型活度检测器（美国Capintec公司）；Millex-GS无菌滤膜（美国Capintec公司）；Wallac 1470 WIZARD γ计数器（芬兰PE公司），WD-9405B型水平摇床（北京沃德生物医学仪器公司），高速低温离心机（美国Therma公司）。
去甲基氟马西尼、标准品氟马西尼(江苏华益科技有限公司)；碘（美国Sigma-Aldrich公司）；氢气、氦气、氮气、1%氧-氮混合气、盐酸、磷酸、无水乙醇、无水乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）、氢化钠（NaH）、0.9%氯化钠（中国医药集团上海化学试剂公司）；三氟磺酸银粉（Ag-Triflate，自制）。商品化溶剂皆为市售分析纯或化学纯。
-
选择2019年5月至10月北部战区总医院核医学科10名健康受试者，其中，男性5名，女性5名，平均年龄（41.7±4.7）岁，平均体重（69.3±6.8）kg。所有受试者均进行系统的体格检查，确认无基础疾病且试验前1个月内无药物服用史，并签署了知情同意书。
-
首先使用回旋加速器以1% O2/N2为原料，通过14N（p,α）11C核反应生产11C-CO2，传输至药物合成系统，并以图2所示，合成路线转化为11C-三氟甲基磺酰基甲烷（11C-Triflate-CH3）[4]。将0.5 mg去甲基氟马西尼和1 mg NaH溶于0.4 ml DMF于反应池中与11C-Triflate-CH3在0 ℃反应5 min，升至室温并加入0.5 mol/L HCl中和。混合物进入HPLC进行分离纯化，分离柱：Nucleosil 100-5 C18，250 mm×10 mm，流动相：含0.01 mol/L磷酸的22%乙腈溶液，检测波长254 nm，流速4 ml/min。收集放射性峰组分，用Sep-Pak C18柱再次分离纯化，最后通过0.22 μm的无菌滤膜过滤得到产物11C-FMZ[5]，如图3所示。产品依据《中国药典》（2015年版）进行无菌检测和内毒素含量检测。
图 2 11C-Triflate-CH3合成路线
图 3 11C-FMZ合成路线
-
首先，在静息状态下通过肘静脉为10名受试者注射11C-FMZ 3 ml，经活度检测器测量，平均放射性活度为（10.5±2.9）mCi（1 Ci=3.7×1010 Bq），放射性比活度以单位物质的量所含放射性活度作为定量依据，平均比活度为（268.3±57.2）×103Ci/mol；2 h后，再次注射11C-FMZ 3 ml，平均活度为（10.6±2.8）mCi，此时药液已放置5～6个半衰期，平均比活度降为（57.8±11.4）×103Ci/mol。两次注射药物后均需静卧60 min，分别在1、2、3、5、10、15、20、30、40、60 min时于对侧肘静脉抽取血样。
-
取500 μl血样于试管中，加入500 μl缓冲溶液（0.1 mol/L硼酸，0.05 mol/L氯化钾，0.1 mol/L氢氧化钠）调节pH至11，再加入1 ml氯仿，于水平摇床混匀5 min，再以4 000 r/min离心5 min。取氯仿相和水相各200 μl，使用γ计数器分别测定两相1 min的放射性计数（counts per minute，cpm）。
-
放射性计数首先需经衰变公式（公式1）校正以抵消血浆预处理的耗时所致的放射性衰减，再计算各血样的百分注射剂量率(%ID/L,公式2）及不同比活度下各时间点11C-FMZ羧酸代谢物的占比（公式3）。使用SPSS 18.0软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（
$ \stackrel{-}{x}\pm s $ ）表示，采用配对样本均数t检验，P<0.05为差异有统计学意义。$$ {I}_{0}=\frac{I}{{e}^{-\lambda t}} $$ (公式1) I0：抽血时的cpm，I：测量时的cpm，t：抽血与测量的时间差 (min)，T：11C半衰期20.38 min。
首先计算t/T值，从“衰变计算表”[6]中查出比值对应的e-λt值。
$$ {\text{百分注射剂量率}}\left( {{\rm{\% ID}}/{\rm{L}}} \right) = \frac{{{\text{血浆的放射性计数}}\left( {{\rm{cpm}}} \right)}}{{{\text{血浆体积}}\left( {\rm{L}} \right)}} $$ (公式2) $$\begin{split} &{\rm{{\text{羧酸代谢物的占比}}}}\left( {\rm{\% }} \right) =\\ & \frac{{{\text{羧酸代谢物的}}{\rm{\% ID}}/{\rm{L}}}}{{{}^{11}{\rm{C}} - {\rm{FMZ}}{\text{的}}\% {\rm{ID}}/{\rm{L}} + {\text{羧酸代谢物的}}{\rm{\% ID}}/{\rm{L}}}} \end{split}$$ (公式3) -
11C-FMZ的百分注射剂量率随时间呈指数下降，羧酸代谢物则先升后降并在10 min后开始超过11C-FMZ，如表1所示。羧酸代谢物的百分占比随时间延长而逐步增加，于15 min后基本趋于稳定，且低比活度组的百分占比明显高于高比活度组，从统计学结果可以看到，两组数据在15～60 min的区间存在显著统计学差异（P<0.05），如表2所示。
表 1 不同比活度11C-FMZ注射后在不同时间的百分注射剂量率（%ID/L）
测定成分 时间(t/min) 1 2 3 4 5 10 15 20 30 40 60 11C-FMZ① 9.76±4.80 6.00±1.42 3.30±0.60 2.77±0.39 2.25±0.33 1.95±0.24 1.55±0.15 1.28±0.18 1.09±0.14 0.98±0.15 0.78±0.10 羧酸代谢物① 0.04±0.04 0.19±0.10 0.44±0.13 0.51±0.14 0.67±0.13 1.88±0.24 2.00±0.33 1.73±0.28 1.50±0.28 1.59±0.20 1.22±0.22 11C-FMZ② 13.84±4.67 6.10±1.31 3.27±0.49 3.10±0.36 2.66±0.37 1.97±0.33 1.42±0.13 1.23±0.15 1.11±0.06 0.67±0.13 0.45±0.07 羧酸代谢物② 0.15±0.11 0.28±0.08 0.50±0.17 0.55±0.29 0.98±0.27 2.22±0.42 2.36±0.44 2.39±0.34 1.90±0.41 1.39±0.25 0.98±0.14 注：①表示高比活度（268.3±57.2）×103 Ci/mol注射后的剂量率；②表示低比活度（57.8±11.4）×103Ci/mol注射后的剂量率。 表 2 不同比活度11C-FMZ的羧酸代谢物在不同时间百分注射剂量率的占比（%）
11C-FMZ羧酸代谢物 时间(t/min) 1 2 3 4 5 10 15 20 30 40 60 高比活度 0.54±0.54 3.32±1.89 12.04±3.61 15.58±4.25 23.11±4.92 48.98±4.89 56.11±4.68 57.36±5.63 57.60±3.45 61.92±4.51 60.85±5.39 低比活度 1.12±0.70 4.53±1.69 13.48±4.94 14.64±6.01 27.04±7.81 52.90±5.81 62.04±4.69* 65.85±5.35* 62.54±5.75* 67.26±4.88* 68.26±4.47* *P<0.05,与高比活度组比较。 -
本研究使用氯仿作为11C-FMZ及其羧酸代谢物的分离试剂，对11C-FMZ的提取效率可达100%，而代谢物可完全保持在水相中。相关研究中，TLC没有检测到除羧酸代谢产物以外的其他放射性代谢物[7]，保证了该方法对放射性比活度测定的准确性。
Debruyne等[8]研究了进食对11C-FMZ体内代谢的影响，并观察到进食后的代谢率更高，并认为是进食导致肝脏血流增加，从而导致肝脏提取量高的药物代谢增加。由于11C-FMZ主要通过肝脏代谢从体内清除，仅0.2%的给药剂量在尿中以原形排出[9]，因此在PET研究中，应控制饮食条件。
每升血浆中所含的标记药物的百分比与之前的某些定量研究结果基本一致。Samson等[10]和Shinotoh等[11]对高放射性比活度研究的结果分别为10 min时（2.4±0.9）和（3.7±1.6）%ID/L，20 min时（2.1±0.4）和（3.5±1.4）% ID/L。但二者均缺少低放射性比活度及羧酸代谢物的进一步研究。本研究中血浆的百分注射剂量率在注射后10 min左右出现上升，与之前相关研究结果相似[11-13]，这可能与标记的羧酸代谢物的产生有关。Klumpers等认为原因是药物在分布阶段暴露于酯酶的某种首过效应，这种酯酶在肝脏、肾脏和大脑中大量存在且具有非常广泛的底物特异性[14]。在狒狒身上进行的相关研究没有观察到该现象[8]，这种差异是由于在该物种中羧酸代谢物的标记分数较低。本研究中的高、低比活度对应代谢物的占比分别为61%和68%，而狒狒仅为45%。
综上所述，放射性比活度不同的11C-FMZ注射后的代谢率存在明显差异，在PET相关研究中应尽量避免对比活度差异过大的同一批受试者进行试验，临床应用时同一患者在复查时所采用的比活度也需尽量与初诊时一致，以获得最佳的图像对比价值。
The metabolic analysis of 11C-flumazenil in different specific radioactivity
-
摘要:
目的 通过测定11C-氟马西尼（11C-flumazenil，11C-FMZ）在体内主要代谢物的百分占比，分析不同比活度11C-FMZ的代谢差异。 方法 选取2019年5月至10月10名受试者，其中，男性5名，女性5名，平均年龄（41.7±4.7）岁，平均体重（69.3±6.8）kg。先后注射高低两种比活度（268.3±57.2）×103和(57.8±11.4)×103Ci/mol的11C-FMZ，并分别测定注射后1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、60 min时血浆中11C-FMZ及其代谢物的百分注射剂量率，使用配对样本均数t检验计算并对比两组代谢物的百分占比。 结果 代谢物的百分占比随时间逐步增加，于15 min后基本趋于稳定，且低比活度组的百分占比明显高于高比活度组，在15～60 min的区间存在显著统计学差异（P<0.05）。 结论 不同比活度的11C-FMZ注射后的代谢率存在明显差异，临床应用时应尽量避免比活度差异过大。 Abstract:Objective To analyze the metabolic differences of 11C-flumazenil (11C-FMZ) with different specific radioactivity by detecting the percentage proportion of the main metabolites in vivo. Methods 5 male and 5 female volunteers with average age of (41.7±4.7) years and weight of (69.3±6.8) kg were selected from May to October 2019. 11C-FMZ with high and low specific radioactivity (268.3±57.2)×103 and (57.8±11.4)×103 Ci/mol was injected successively. The percentage of injected dose/liter of 11C-FMZ and its metabolites in the plasma at 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40 and 60 min after the injection was measured. Paired sample mean t test was used to calculate and compare the percentage of metabolites in the two groups. Results The percentage proportion of metabolites increased gradually with time, and reached the stable level after 15 min. The percentage proportion of low specific radioactivity group was higher than that of high specific radioactivity group with a significant statistical difference between 15 min and 60 min (P<0.05). Conclusion The metabolic rate of 11C-FMZ with different specific radioactivity was significantly different after injection and the specific radioactivity difference should be avoided if possible in clinical application. -
Key words:
- 11C-flumazenil /
- carboxylic acid metabolites /
- specific radioactivity
-
密闭环境中人体可能产生诸多心理、生理上改变，如电梯故障被困、地震后掩埋、空间站、载人飞船、潜艇作业等。这主要与密闭特殊环境有关，如通风较差使空气质量下降，缺少正常光照或仅有人工光照导致节律紊乱，活动量大大减少引起机体功能下降等。同时密闭环境作为特异性应激源会对心理造成极大影响，如感觉剥夺、睡眠障碍、情绪功能失调、认知功能受损、内分泌失调、代谢失调等[1]，大大影响了工作效率和生活质量。本文综述了密闭环境影响脑功能的机制、模型建立、评价指标及治疗的潜在药物，以期为密闭环境中脑功能维持提供有效干预措施。
1. 密闭环境影响脑功能的可能机制
长期处于密闭环境作业易产生焦虑、烦躁等情绪，也更容易感到疲惫，影响正常认知和工作效率。早期发现并及时干预对防止关键任务中失误的发生至关重要[2]。认知从广义上讲包含人的所有意识活动，如感知、记忆、思维、想象、学习、理解等。从狭义上讲，认知等同于记忆或思维。认知是一种信息加工过程，具体可分为刺激的接收、编码、存储、提取和利用等不同阶段。密闭环境可通过不同机制诱发负面情绪而影响认知。
1.1 影响神经可塑性
神经可塑性是大脑对环境变化灵活调整和重组的能力，是适应性功能的基础[3]。额叶皮层被认为是人类大脑进行认知和情绪处理的主要实体。长期处于密闭环境中会产生神经可塑性损伤，如内侧前额叶皮层和海马的神经元萎缩、突触丢失进而导致慢性应激和抑郁样行为出现[4]（图1）。通过功能磁共振成像技术(fMRI)等神经成像方法研究发现，神经可塑性(如突触连接障碍)与大脑“输出”(即心理和认知过程)的下游变化密切相关。
隔离密闭环境会造成小鼠大脑海马区神经元和杏仁核体积减少[5]，还会影响额叶皮层与控制人类情感与情绪的海马体、杏仁核之间的联系，进而影响额叶皮层与大脑其他区域间的整体性。对191名患者和282名健康对照者研究发现，与健康对照者相比，早期(首发)抑郁症患者的海马区左侧平均体积减少4%，右侧平均体积减少4.5%[6]。因此，神经可塑性受损也被认为是抑郁症的前提。且抑郁状态对海马体等的影响与发作时间呈正相关。
总之，密闭环境对认知结构和神经回路的可塑性改变可能首先导致认知障碍，继而降低了人在复杂环境中的灵活性和适应性，在策略规划和组织方面存在中度损伤，注意力和集中力也普遍受损。
1.2 影响神经递质
去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺是广泛分布于脑中的重要单胺类神经递质[7] 。长期密闭环境所造成的压力可能导致这些单胺类神经递质合成减少，继而引起中枢和外周疾病，如抑郁、焦虑、强迫症、饮食和睡眠障碍、高血糖、免疫反应降低等，而上述疾病则会直接影响情绪和认知。
2. 与密闭环境有关的脑部疾病
2.1 焦虑、抑郁等情绪问题
与久坐不动的人相比，坚持锻炼人群患焦虑症的风险大大降低，足够的体育锻炼可对焦虑等负面情绪起到积极改善作用[8]。习惯性体育活动的减少会增加年轻成年人的抑郁症状[9]。长期处于密闭太空舱中的宇航员必须借助相应器械设备进行足够的体育锻炼来对抗长期密闭环境下监禁导致的情绪和心理障碍[10]。
2.2 创伤后应激障碍
创伤后应激障碍(PTSD)是一种已知原因的主要精神障碍，即对自身或他人造成威胁并引起强烈恐惧、无助而造成的心理障碍[11]。长期处于密闭环境中的人会产生抑郁、焦虑等负面情绪，进而可能导致创伤后应激障碍。研究发现，创伤后应激障碍出现会伴随着海马体糖皮质激素受体水平升高、腹内侧前额叶谷氨酸水平和海马N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)水平异常、5-羟色胺受体基因的表达异常等[12]。而这些因子水平异常和相关基因表达的异常会导致不良情绪消退受损或恐惧等不稳定情绪的加强。
3. 常见密闭环境模型建立及评价指标
3.1 密闭环境导致脑功能损伤模型
3.1.1 草原田鼠
草原田鼠是研究社会应激反应神经生物学机制的常用动物模型[13]。将实验所用草原田鼠在21日龄时从繁殖对中移除，雌性与雄性分别饲养，直到实验开始。取一定数量的雄性草原田鼠（60～90天），随机平均分成两组。对照组田鼠在正常环境中饲养；实验组田鼠放置于自动进行12 h∶12 h明暗循环的密闭不透光笼子内，保持20～21°C室温和40%～50%相对湿度，允许动物自由接触食物和水，在此条件下隔离四周。注意保证对照组和实验组除密闭生存环境外其他实验条件（食物、水等）完全一致[14]。
3.1.2 大鼠
大鼠是常用动物模型，可用于建立应激模型。首先对大鼠进行适应性饲养两周，设置12 h光照/黑暗周期，8:00～20:00开灯；温度为(22±2)˚C；湿度为50%±10%，可自由获取食物和水，有充足空间进行活动，饲养环境为可视状态。在正式实验之前，挑选出80只在野外水平测试得分在30到120之间的大鼠。将合格的80只大鼠随机分成两组。对照组(n=40)继续被饲养在适应性饲养相同的条件下，且大鼠彼此之间不相互隔离；实验组(n=40)每只大鼠被单独关在独立的笼子里，笼子仅有有限的通道与外界进行空气流通，笼子为不透光的密闭环境，除此之外其他条件与对照组相同[15]。两组大鼠在实验条件下饲养两周后进行行为学测试。
3.2 常用评价指标
药物干预后是否能有效改善脑功能可采用相关行为学方法进行评价，如Morris水迷宫、Barnes迷宫、八臂电迷宫等。常用啮齿类动物研究学习和记忆功能，因为它们在新环境中可有效定位，并以与人类相似的方式学习复杂的空间关系。评价量表仅限于人类认知功能评估。
3.2.1 Morris水迷宫
Morris水迷宫有助于阐明啮齿类动物空间学习和记忆的基本过程，评价认知能力[16]。Morris水迷宫基本操作过程是将模型动物放在一个圆形游泳池中，大鼠用泳池直径为210厘米，小鼠用泳池直径为122厘米[17](图2A)。首先训练其记忆水中平台位置并顺利登上平台，在此过程中，动物通过记忆在脑中形成位置导航会很快发现平台。记录动物从入水到登上平台的时间即为逃避潜伏期。空间探索试验是在定位航行试验后去除平台，然后任选一个入水点将动物放入水池中，记录其在一定时间内的游泳轨迹，记录穿越原平台位置的次数，考察动物对原平台的记忆。
3.2.2 Barnes迷宫
Barnes迷宫基本操作是将模型动物安置在一个明亮的圆形平台中心，平台上有洞，只有一个洞口下面连有一个黑色逃生箱（图2B）。为了学习和记住黑暗目标洞的位置，啮齿动物必须根据视觉远端线索形成空间地图。评价指标如下[18]：（1）到达目标箱的逃逸潜伏期：首次找到目标洞之前的时间。（2）到达目标箱的错误次数：首次找到目标洞之前探究其他洞的次数。一次错误定义为动物把头伸向或探究任何一个非目标洞，包括专注于探究同一个非目标洞。（3）搜索策略：动物使用三种不同的策略来探索迷宫，即随机的、连续的、空间的。随机策略，动物随机无序搜索穿行迷宫；连续策略，动物以顺时针或逆时针方式连续搜索相邻的孔；空间策略，动物在搜索目标孔之前会直接移动到目标孔或目标孔相邻1~2个孔，这通常在非认知障碍动物中几次连续训练后即出现。
3.2.3 八臂电迷宫法
八臂电迷宫是一种研究动物空间记忆的迷宫模型，主要用于评估空间记忆和长期记忆。八臂电迷宫装置有辐射状均匀分布的八个通道，分为放置食物的食饵臂和给予电刺激的空食饵臂(图2C)。大鼠进入迷宫中央后需要通过寻找进入食饵臂获取食物，若进入空食饵臂则会被电击，通过多次训练形成空间记忆，避免电击，快速获取食物[19]。分别对实验组和对照组大鼠进行7天的八电臂迷宫训练实验后分别测试2组大鼠移动距离、移动速度、总体耗时、参考记忆错误以及工作记忆错误等实验指标，以评估大鼠空间学习记忆的探索能力[20]。
3.2.4 评价量表
评价量表只能用于评估人类认知功能。触摸面板型痴呆评估量表是阿尔茨海默氏病评估量表-认知亚量表的改进版本。在该量表中，受试者根据指令直接将答案输入触控面板式计算机。9项测试项目包括“单词识别” “服从命令” “视觉空间感知” “过程顺序的准确性” “命名手指” “方向” “金钱计算” “物体识别”和“时间识别”。分数从0分(全部正确)到101分(全部错误)不等[21] 。
简易智力状态检查量表（Mini-mental State Exa-mination, MMSE）是目前应用最广泛的认知功能定量评估工具之一，只需要5～10 min完成测试。它能全面、准确、迅速地反映被试者智力状态及认知功能缺损程度。量表由11个评估不同认知功能的问题组成，包括2个方向问题，1个注册问题，1个记忆问题，5个语言问题，1个注意和计算问题，1个视觉建构问题。其他量表也可酌情使用。
4. 提高脑功能的药物
对密闭环境引起的脑功能下降，以对症治疗为主，主要包括抗抑郁、抗焦虑药物和改善认知能力药物（表1）。除了常见的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）用作抗抑郁、抗焦虑外，天然药物在治疗抑郁症、改善认知方面也显示出广阔前景[22] ，如肉苁蓉、薰衣草、西番莲、藏红花、黑升麻、洋甘菊和荆芥等[23]，赖氨酸和镁离子、维生素也具有镇静、保持清醒、治疗焦虑等疗效[24]。
表 1 已上市的改善认知障碍药物种类 名称 胆碱酯酶抑制剂 加兰他敏、多奈哌齐 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 盐酸美金刚 麦角碱类药物 二氢麦角碱、尼麦角林 神经营养剂 叶酸、维生素B12、B1 抗氧化剂 银杏叶片、维生素E、C 中药制剂 苁蓉总苷胶囊 除用药物改善脑功能增强认知外，还可通过调节合理的饮食结构来增强认知能力，如控制好脂肪和糖的摄入，对增强认知能力有很好的辅助作用。
4.1 化学药物
4.1.1 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
脑中5-HT的水平是决定抑郁情绪的关键因素，当5-HT水平较低时会导致抑郁、焦虑等负面情绪出现。几十年来，SSRIs一直作为抑郁、焦虑治疗的一线用药，常见的有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等，通过选择性抑制中枢神经系统突触前神经元对5-羟色胺的再摄取，提高突触间隙5-羟色胺浓度而发挥抗抑郁作用以及缓解焦虑情绪的作用[25]。服用SSRIs后，缺乏5-HT自身受体的小鼠腹侧海马体中5-HT水平增加，焦虑样行为减少。SSRIs的出现是精神类疾病治疗的一大突破，相比于其他药物它的副作用得到了极大的改善。
虽然SSRIs对抑郁症状有改善，但治愈率较低，复发风险较高。此外，大多数抗抑郁药物会产生一些不良反应，如抗胆碱能作用、直立性低血压、心律失常和性功能障碍等[26]；同时还可能存在起效延迟、耐受性、滥用（如苯二氮䓬类、普瑞巴林）等问题。密闭空间所致的焦虑、抑郁等情绪问题多数程度较轻，治疗药物选择原则为有效、毒性小、不良反应少、尽量减少药物戒断反应。
4.1.2 哌醋甲酯及其类似物
哌醋甲酯是一种拟交感神经药物，在中枢神经系统中与儿茶酚胺竞争大脑前额叶皮层的结合位点，阻断多巴胺和去甲肾上腺素转运体，导致突触细胞外多巴胺和去甲肾上腺素水平升高而发挥改善注意力和认知能力的作用[27]。哌醋甲酯用于治疗注意缺陷障碍和发作性睡病已有数十年，近年也被用于增强认知和作为兴奋剂，但不规范使用会引起急性中毒和死亡[28]。所以应密切监控哌醋甲酯及其类似物用于治疗认知障碍。
4.1.3 吡拉西坦及其类似物
吡拉西坦及其类似物是大脑功能调节剂，可用于治疗认知障碍和中枢神经系统疾病[29]，如认知/记忆下降、癫痫和癫痫发作、神经退行性疾病、中风、脑缺血、压力过大和焦虑[30]等。它与脑中目标受体结合后，可调节神经递质、神经激素和/或突触后信号的兴奋和/或抑制过程，影响信号传输，最终改善认知。吡拉西坦能增加大脑中氧气利用率，并增加细胞和线粒体膜对三羧酸循环中间物的通透性[31]。俄罗斯已批准苯吡拉西坦作为治疗脑血管病、抑郁症、冷漠、注意力和记忆力下降的处方药，建议宇航员在太空中可用于提升生理和认知能力。
4.1.4 镁
镁对人的情绪稳定具有重要作用，包括改善躁狂症、快速循环型双相情感障碍、慢性疲劳综合征等[32]。低镁血症会增加啮齿类动物抑郁行为，提升小鼠焦虑状态；而适量补充镁可降低焦虑相关行为[33]。镁与维生素B6联用可提高焦虑、抑郁等情绪问题的治疗效果[34]。镁对情绪调节作用可能基于镁能调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，继而调节应激反应而改善焦虑状态。
4.2 中药
4.2.1 藏红花
藏红花中主要生物活性化合物包括番红花醛、番红花苷和苦红花苷[35]，具有抗氧化、抗肿瘤、记忆增强、神经保护、心脏保护、抗焦虑和抑郁、调节情绪等药理作用[36]。其抗抑郁作用与氟西汀、丙咪嗪和西酞普兰等相当，主要来源于藏红花柱头中的抗氧化成分藏红花苷[37]。藏红花是治疗轻度焦虑和抑郁的有效药物。
4.2.2 薰衣草
薰衣草被广泛应用于植物疗法和芳香疗法，以治疗中枢神经系统紊乱，如焦虑，压力和睡眠障碍。薰衣草精油的抗躁动和抗抑郁作用可能部分归因于两种主要萜类成分——芳樟醇和乙酸芳樟醇。这两种萜类成分可通过抑制电压门控钙通道、降低5-羟色胺受体活性、增加副交感神经张力、对NMDA受体的调节作用以及对5-羟色胺转运蛋白的抑制而产生抗焦虑作用[38]，薰衣草精油还能保护SH-SY5Y细胞免受过氧化氢引起的神经毒性[39]。吸入给药的薰衣草精油通过嗅球途径调节杏仁核和海马中与情绪和记忆相关的边缘输入。
4.2.3 西番莲
西番莲曾被用作抗焦虑剂、抗躁动药物等。西番莲提取物中含有神经保护次生代谢物，可减轻癫痫小鼠癫痫发作的严重程度、改善认知功能障碍和抗氧化应激，改善脑功能，提高学习和记忆能力[40]。一项双盲安慰剂对照研究比较了奥沙西泮和西番莲在符合一般焦虑症标准的患者中的疗效差异[41]。结果显示两种抗焦虑药在治疗一般焦虑症方面没有差异。西番莲组受试者认知损伤表现低于阳性药组，但阳性药受试者症状缓解更快。西番莲作为一种药食同源的药物可用于治疗轻度焦虑和抑郁。
4.2.4 贯叶连翘
贯叶连翘又名圣约翰草，主要成分为金丝桃素和贯叶金丝桃素，它能以非竞争性协同方式影响多种神经递质，具有促智作用，被认为是一种抗抑郁和抗焦虑剂。与其他抗抑郁药类似，贯叶连翘可抑制再摄取单胺类神经递质（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺），增加海马、下丘脑、杏仁核和前额叶皮质等脑区细胞外空间中5-羟色胺和其他单胺类物质的浓度[31]。上述区域中5-羟色胺上调可减少影响记忆的负面因素。贯叶连翘对健康啮齿动物的认知能力有积极影响，对应激受损啮齿动物的影响更大。因此，贯叶连翘除用于治疗抑郁症外，也可用于改善认知障碍[27]。
4.2.5 丹参
丹参中主要含有姜黄素、咖啡酸、丹酚酸、香豆素、紫草酸、黄酮类化合物（木犀草素、芹菜素、槲皮素）熊果酸等大量活性成分，对记忆、注意力和学习在内的认知能力有明显提升，可用于预防神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）[42]。丹参精油提取物和丹参叶提取物对空间记忆的改善有显著作用。两种提取物的组合使用可以提高长期记忆。丹参的慢性作用机制可能与蛋白激酶的调节有关，蛋白激酶参与记忆和学习过程，它涉及到许多神经元功能的形成，尤其是神经递质代谢、神经元信号转导(离子和通道活性)、突触可塑性等。为了确定丹参在神经元功能中的作用，具体的通路还有待阐明，丹参改善认知等的相关作用机制还需进一步研究调查。研究发现，使用丹参提取物后小鼠在Morris水迷宫中实现任务和执行任务的能力得到提升[43]，事实表明丹参是一种潜在的避免记忆丧失或提高认知能力的药物。
此外，我们要重点关注饮食对认知能力的影响。血糖生成指数低的食物能提高注意力、记忆和认知能力，而摄入大量富含单糖的食物则易导致注意力难以集中[44]。大脑需要连续不断的氨基酸来合成神经递质，特别是血清素和儿茶酚胺。低水平血清素与学习、推理、记忆能力下降有关。膳食脂肪含量和类型也会影响智力。高饱和脂肪的摄入会导致认知能力下降，而多不饱和脂肪酸(如二十二碳六烯酸)的摄入能预防认知能力下降。补充Omega-3和姜黄素已被证明对健康老年人和疾病状态认知功能下降有积极的改善作用，可提高记忆能力并降低认知功能退化。维生素B1、B6、B9、B12和D，叶酸、胆碱、铁、碘能发挥神经保护作用，改善脑功能。与此同时，抗氧化剂(如维生素C、E、A、锌、硒、叶黄素和玉米黄质等)在防治与氧化应激有关的精神退化和提高认知能力方面具有重要作用。合理的、充分的营养是优化大脑功能和防止认知衰退的必要条件[45]。
5. 总结与展望
长期处于密闭环境中会出现睡眠障碍、情绪功能失调、认知功能受损、内分泌失调、代谢失调等异常心理和生理反应。人在密闭环境中感受到的心理压力会造成海马神经元减少、单胺类神经递质功能障碍等问题，最终产生烦躁、焦虑、抑郁等负面情绪，影响工作状态和身体健康。
当前关于密闭环境对人的身体机能等各方面影响的研究还不够深入和系统，但是长期处于密闭环境会给身体健康带来许多潜在或慢性的危害是已知的，这些危害往往不易被察觉但会影响长期处于密闭空间中作业人员的生活和工作质量。因此深入研究密闭环境对人尤其是脑的影响及有效干预方法意义重大。
目前临床常用的抗焦虑、抗抑郁小分子，其化学药副作用和不良反应多，不适于密闭环境所致负面情绪的治疗。建议应以预防为主，以天然产物搭配合理饮食、适当体育锻炼达到防患于未然的目的。同时，除了口服给药之外，拓展经皮、鼻腔等其他给药途径将会大大提高顺应性。未来应更加深入探讨密闭环境对认知的影响机制，寻找新的作用靶点，拓展防治药物种类，为地震掩埋、长航长潜等特殊环境下人群身心健康提供更优选择。
-
表 1 不同比活度11C-FMZ注射后在不同时间的百分注射剂量率（%ID/L）
测定成分 时间(t/min) 1 2 3 4 5 10 15 20 30 40 60 11C-FMZ① 9.76±4.80 6.00±1.42 3.30±0.60 2.77±0.39 2.25±0.33 1.95±0.24 1.55±0.15 1.28±0.18 1.09±0.14 0.98±0.15 0.78±0.10 羧酸代谢物① 0.04±0.04 0.19±0.10 0.44±0.13 0.51±0.14 0.67±0.13 1.88±0.24 2.00±0.33 1.73±0.28 1.50±0.28 1.59±0.20 1.22±0.22 11C-FMZ② 13.84±4.67 6.10±1.31 3.27±0.49 3.10±0.36 2.66±0.37 1.97±0.33 1.42±0.13 1.23±0.15 1.11±0.06 0.67±0.13 0.45±0.07 羧酸代谢物② 0.15±0.11 0.28±0.08 0.50±0.17 0.55±0.29 0.98±0.27 2.22±0.42 2.36±0.44 2.39±0.34 1.90±0.41 1.39±0.25 0.98±0.14 注：①表示高比活度（268.3±57.2）×103 Ci/mol注射后的剂量率；②表示低比活度（57.8±11.4）×103Ci/mol注射后的剂量率。 
下载: 导出CSV
表 2 不同比活度11C-FMZ的羧酸代谢物在不同时间百分注射剂量率的占比（%）
11C-FMZ羧酸代谢物 时间(t/min) 1 2 3 4 5 10 15 20 30 40 60 高比活度 0.54±0.54 3.32±1.89 12.04±3.61 15.58±4.25 23.11±4.92 48.98±4.89 56.11±4.68 57.36±5.63 57.60±3.45 61.92±4.51 60.85±5.39 低比活度 1.12±0.70 4.53±1.69 13.48±4.94 14.64±6.01 27.04±7.81 52.90±5.81 62.04±4.69* 65.85±5.35* 62.54±5.75* 67.26±4.88* 68.26±4.47* *P<0.05,与高比活度组比较。
下载: 导出CSV
-
[1] 侯成, 卢光照, 张翮, 等. 氟马西尼不同给药途径的催醒作用评价[J]. 药学实践杂志, 2018, 36(1):30-33, 54. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2018.01.006 [2] 李奇明, 金榕兵, 王方洋, 等. PET示踪剂11C-氟马西尼的合成及质量控制[J]. 同位素, 2017, 30(1):16-22. doi: 10.7538/tws.2017.30.01.0016 [3] PARENTE A, VÁLLEZ GARCÍA D, SHOJI A, et al. Contribution of neuroinflammation to changes in[11C]flumazenil binding in the rat brain: Evaluation of the inflamed Pons as reference tissue[J]. Nucl Med Biol,2017,49:50-56. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2017.03.001 [4] 张锦明, 田嘉禾, 王武尚, 等. 在线制备11C-Triflate-CH3[J]. 同位素, 2006, 19(2):124-128. doi: 10.3969/j.issn.1000-7512.2006.02.014 [5] 石庆学, 左峰, 郭佳, 等. GABAa/BZ受体示踪药物碳11-氟马西尼的全自动合成[J]. 中国药师, 2018, 21(12):2232-2234. doi: 10.3969/j.issn.1008-049X.2018.12.038 [6] 赵惠扬. 核医学[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 1981. [7] ISHIWATA K, ITOU T, OHYAMA M, et al. Metabolite analysis of [11C] flumazenil in human plasma: assessment as the standardized value for quantitative PET studies[J]. Ann Nucl Med,1998,12(1):55-59. doi: 10.1007/BF03165418 [8] DEBRUYNE D, ABADIE P, BARRE L, et al. Plasma pharmacokinetics and metabolism of the benzodiazepine antagonist [11C] Ro 15-1788(flumazenil) in baboon and human during positron emission tomography studies[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet,1991,16(2):141-152. doi: 10.1007/BF03189951 [9] KLOTZ U, ZIEGLER G, REIMANN I W. Pharmacokinetics of the selective benzodiazepine antagonist Ro 15-1788 in man[J]. Eur J Clin Pharmacol,1984,27(1):115-117. doi: 10.1007/BF02395217 [10] SAMSON Y, PAPPATA S, HANTRAYE P, et al. Recepteurs centraux aux benzodiazepines: etudes chez l’homme en tomographie d'emission de positons[J]. Circul Metabol Cerv,1987,4:155-166. [11] SHINOTOH H, YAMASAKI T, INOUE O, et al. Visualization of specific binding sites of benzodiazepine in human brain[J]. J Nucl Med,1986,27(10):1593-1599. [12] PAPPATA S, SAMSON Y, CHAVOIX C, et al. Regional specific binding of [11C] RO 151788 to central type benzodiazepine receptors in human brain: quantitative evaluation by PET[J]. J Cereb Blood Flow Metab,1988,8(3):304-313. doi: 10.1038/jcbfm.1988.65 [13] PERSSON A, PAULI S, HALLDIN C, et al. Saturation analysis of specific 11C Ro 15-1788 binding to the human neocortex using positron emission tomography[J]. Hum Psychopharmacol Clin Exp,1989,4(1):21-31. doi: 10.1002/hup.470040105 [14] KLUMPERS U M, VELTMAN D J, BOELLAARD R, et al. Comparison of plasma input and reference tissue models for analysing [11C] flumazenil studies[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2008,28(3):579-587. doi: 10.1038/sj.jcbfm.9600554 -
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 6516
- HTML全文浏览量: 2259
- PDF下载量: 16
- 被引次数: 0
