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白血病是一类由造血干细胞恶性增殖引起的以出血、贫血、感染、不同程度的肝、脾、淋巴结肿大等为症状的造血系统恶性肿瘤[1]。目前，化疗是白血病治疗的重要手段，但复发率高、预后差、易产生耐药性等情况使得其对白血病的治疗效果大大折扣[2-3]。因此，寻找低毒、高效的治疗药物来提高疗效并降低复发率是治疗白血病的关键[4-5]。中医古籍中无白血病病名，但据其临床特点，应归属于“急劳”“热劳”“髓劳”“血证”“髓枯”“虚劳”等范畴[6]，由正虚邪实导致形成本虚标实之证。中药有可改善症状、减低化疗后毒副反应等特点，在白血病的治疗方面具有独特优势[7]。
定清片是上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院（本院）血液科黄振翘教授、周永明教授在“扶正祛邪”理论指导下，经多年潜心研究，逐步改良而成的一种治疗白血病的有效制剂，由雄黄、黄芩、人工牛黄、栀子、陈皮、冰片等12味药组成[8]。方中诸药配伍，共奏益气养阴、清解邪毒之功，使标本得治、虚实共调。定清片在临床使用中取得了很好的疗效，在临床上定清片联合化疗治疗急性髓系白血病患者的西医疗效总有效率为80.0%，中医证候疗效总有效率为93.34%，缓解率66.7%，高于化疗治疗，还可显著改善患者临床症状，减轻化疗引起的常见毒副反应[9-10]。实验表明，定清片在体外能抑制人白血病HL-60细胞增殖，其作用机制可能与影响细胞周期和诱导细胞凋亡相关[11]，但其具体作用机制尚不明晰，需要进一步研究。
本研究利用网络药理学及分子对接技术，探讨定清片治疗白血病的活性成分和作用靶点，以期阐明其可能的作用机制，为定清片用于白血病的临床治疗提供理论依据。
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本研究通过检索TCMSP数据库（https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php），以OB≥30%，DL≥0.18[12] 作为筛选条件选出定清片的有效成分及对应的靶点信息。对于TCMSP数据库没有的中药，通过HERB数据库（http://herb.ac.cn/）筛选成分，在Pubchem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）中下载有效成分的2 D结构，并在SwissTargetPrediction数据库（http://www.swisstargetprediction.ch/）中输入有效成分的2 D结构进行检索，以“Probability>0.1”为条件对靶点进行筛选。最后利用UniProt数据库（https://www.uniprot.org/）将筛选到的靶点转换为对应的标准基因名。
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在OMIM（https://www.omim.org/）、DisGeNET （https://www.disgenet.org/）和GeneCards（http://www.genecards.org/）数据库，以关键词“Leukemia”进行检索，获取白血病相关疾病靶点，在Venny2.1在线平台导入药物与疾病靶点，绘制药物-疾病共有靶点韦恩图，获得定清片治疗白血病的潜在靶点。
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将药物、活性成分、疾病靶点导入Cytoscape 3.7.2软件，构建“药物-成分-疾病靶点” 网络图。
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将共有靶点导入 String 数据库（https://cn.string-db.org），种属选择“homo sapiens”，设置置信度为0.4，隐藏游离节点，其他参数保持默认设置，输出后将结果导入Cytoscape软件构建PPI网络，应用MCODE插件，识别密集连接的网络特征，进一步筛选核心靶点群落。
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将物种设置为“homo sapiens”，利用DAVID数据库（https://david-d.ncifcrf.gov/）， 进行基因本体论（GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。富集结果以P<0.05为标准进行筛选，通过微生信在线软件（http://www.Bioinformatics.com.cn/）进行数据可视化处理。
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用RCSB PDB数据库（https://www.rcsb.org/）下载核心靶点的蛋白结构，借助Pymol软件去除蛋白的水分子和小分子配体。通过Pubchem数据库获取成分的3 D结构，运用OpenBabel-3.1.1软件将小分子结构转换为mol 2格式。再通过AutoDock vina软件对小分子配体和蛋白受体进行预处理并进行分子对接，得到靶点蛋白和化合物对接的最低结合能，运用Pymol软件将对接结果进行可视化。
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定清片由12味药组成，通过数据库搜集共获得82个活性成分及439个作用靶点。通过疾病数据库得到白血病相关靶点1 878个，将疾病靶点与活性成分靶点进行交集，绘制韦恩图（图1），得到169个共有靶点。将这169个共有靶点导入Cytoscape中，删除与靶点无交集的孤立成分后绘制“药物-成分-靶点-疾病”网络图（图2），共获得249个节点、712条边。根据网络的拓扑分析，筛选出度值较大的活性成分有槲皮素（97）、桑黄素（78）、山柰酚（75）、木犀草素（61）、川陈皮素（33）、汉黄芩素（20）和柚皮素（17）等，这些度值较大的化合物可能是定清片治疗白血病的潜在活性成分。
图 1 药物-疾病靶点韦恩图
图 2 定清片治疗白血病的药物-成分-靶点网络
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将169个共有靶点导入STRING数据库，将得到的文件导入Cytoscape软件进行可视化处理（图3A），获得PPI网络图。通过分析可知网路中共有162个节点（靶点蛋白）、1 817条边（蛋白相互作用），颜色由深变浅代表度值由大变小。按照度值大小排名靠前的靶点有TP53、AKT1、CASP3、STAT3、TNF、MYC、EGFR、JUN、BCL2等，选取度值最高的靶点绘制核心靶点PPI网络图（图3B），这些可能是定清片治疗白血病的关键靶点。
图 3 定清片治疗白血病共有靶点的PPI网络与核心靶点网络
为进一步探究靶点间的集落关系，对PPI网络开展MCODE子簇分析，得到评分最高的4个基因簇（图4）。其中基因簇1包含31个靶点，2含27个，3含7个，4含8个。评分最高的基因簇1中包含了31个关键靶点，有FOS、IL-2、EGFR、TP53、ICAM1、MAPK3、MAPK14、IFNG、TGFB1、MYC、NFKBIA、HIF1A、CREB1、ESR1、BCL2、TNF、IL-10、AKT1、IL-6、IL-1B、MMP9、CCL2、JUN、CXCL10、PTGS2、IL-4、VCAM1、STAT3、IL-1A、CASP3、CXCL8。
图 4 富集分子复合物检测（MCODE）分析中排名前4位的基因簇
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为聚焦核心靶点的相互作用，对基因簇1中的31个关键靶点进行GO和KEGG通路富集分析，最终得到GO富集条目431条。其中，生物过程（BP）368条，细胞组成（CC）19条，分子功能（MF）44条。通过GO富集分析发现，BP主要包括RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控、基因表达的正调控、炎症反应、细胞凋亡过程的负调控等；CC主要包括细胞外间隙、转录因子复合物、大分子复合物等；MF主要包括酶的结合、细胞因子活性、相同蛋白质结合等（图5）。KEGG信号通路有138个条目，相关通路主要有TNF信号通路、IL-17信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、脂质和动脉粥样硬化和癌症信号通路等（图6）。
图 5 定清片作用靶点的GO富集分析
图 6 定清片作用靶点的KEGG通路富集分析
为进一步探究其作用机制，以KEGG分析获得的TNF、IL-17信号通路为重点研究对象，探讨药物、活性成分、核心靶点的关系。通过分析发现，信号通路中包含的核心靶点有7个，分别为AKT1、CASP3、MMP9、TNF、JUN、IL-6、MAPK3。这7个核心靶点与定清片中相关活性成分对应，构建活性成分-关键靶点-通路网络（图7），包括36个节点和75条边。核心靶点对应得到的13个活性成分为:槲皮素、山柰酚、木犀草素、柚皮素、刺槐素、β-谷甾醇、汉黄芩素、吴茱萸次碱、川陈皮素、桑黄素、睾酮、黄芩素、芒柄花素等。这些成分存在于黄连、太子参、黄芩、黄柏等8味药材中，通过调控核心靶点参与了TNF与IL-17信号通路的调节，可能在定清片治疗白血病的过程中发挥重要作用。
图 7 子网络A的药物-成分-靶点-通路图
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采用分子对接技术，选择药物-疾病共有靶点和基因簇1的“药物-成分-靶点-通路”网络图中节点度值最高的核心靶点蛋白，包括TP53、AKT1以及MMP9、CASP3和TNF，与排名靠前的活性成分槲皮素、山柰酚、木犀草素、刺槐素和柚皮素（图8）进行分子对接分析。化合物与靶点的结合能越低，表明其可能有更好的相互作用。从表1的结合能结果可知，定清片中的活性成分与核心靶点蛋白有一定的相互作用，例如槲皮素，与多个靶点的结合能均小于−20.93 kJ/mol，被认为可能有较好的结合性，其中与AKT1的结合能最低（−41.03 kJ/mol），表明其与AKT1的结合能力最强，槲皮素可能与蛋白上的TYR-272、ASN54、GLN79、THR211残基通过氢键等相互作用（图9），其他活性成分均与对应的大分子蛋白上的关键残基存在相互作用，对接可视化结果见图9。这些结果提示，定清片中的多种化合物成分与白血病的相关核心靶点有良好的亲和性。
图 8 定清片主要活性成分的化学结构式
表 1 分子对接结果
活性成分 结合能（kJ / mol） MMP9 TNF TP53 AKT1 CASP3 槲皮素 −24.28 −24.70 −31.40 −41.03 −31.40 刺槐素 −25.96 −27.21 −33.08 −25.96 −29.73 木犀草素 −25.54 −23.86 −30.14 −26.38 −28.47 山柰酚 −25.12 −26.38 −33.91 −27.63 −31.82 柚皮素 −27.63 −26.80 −30.98 −25.96 −30.14 
图 9 分子对接示意图
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定清片是本院黄振翘教授和周永明教授通过多年临床实践拟定的经验方，对白血病的疗效得到了普遍认可。其由12味中药组成，每味药物中又有许多不同的化合物。且其对白血病治疗的作用机制尚未阐明。
白血病的发病机制涉及多种因素，不同的药物治疗针对不同的通路和机制发挥作用[13]。本研究通过网络药理学分析，筛选出可能在定清片防治白血病的作用机制中具有重要作用的5个核心靶点。其中，肿瘤抑制基因TP53是人类癌症中最常见的突变基因之一，也是包括血液系统恶性肿瘤在内的许多恶性肿瘤研究的重要预后指标。其编码产生的p53蛋白与细胞周期的调控、细胞凋亡和衰老等重要的生物学功能息息相关，通过抑制细胞的生长，预防癌症的发展[14-15]。在分子对接实验中，刺槐素与p53蛋白有较好的亲和性。已有研究表明，刺槐素能通过结合RARγ，靶向调控AKT-p53信号通路，诱导癌细胞凋亡[16]；但其是否能直接作用于p53从而调控下游生物学功能尚需实验证实。丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）在细胞存活、细胞周期、侵袭和代谢的调节中发挥作用。研究表明，包括白血病在内的多种癌症都伴有AKT信号的失调，在急性白血病中经常发现AKT的持续激活和磷酸化水平的显著升高。AKT1与PI3K、PTEN和mTOR等构成的重要信号通路对维持细胞存活和凋亡之间的平衡具有重要作用[17]，且AKT1会影响来自胸腺的调节性T细胞的增殖能力[18]。研究发现，定清片中的槲皮素与多个核心靶点均有较好的亲和力，其与AKT的相互作用可能最强。已有多项研究表明，槲皮素可用于白血病的治疗，是一种有应用前景的抗肿瘤药物。槲皮素可通过调节CaMKKβ/AMPK/mTOR信号通路诱导HL-60细胞凋亡和自噬[19]，还能克服癌细胞的耐药性[20]。但槲皮素治疗白血病是否与AKT通路有关，有待进一步研究。在药物-靶点网络中显示与白血病靶点密切相关的化合物，如木犀草素、山柰酚和柚皮素等，都可能是定清片治疗白血病的关键化合物。
聚类分析结果显示，定清片治疗白血病的作用机制可能与TNF信号通路和IL-17信号通路有关。TNF参与白血病发生发展的所有过程，包括细胞转化、增殖、血管生成和髓外浸润等，并且在急性髓性白血病患者外周血中，调节性T细胞的增殖依赖于TNF受体通路[21]。而对慢性淋巴细胞白血病（CLL）、免疫功能紊乱和肿瘤细胞生存期延长是病情进展的重要诱因之一。在CLL早期，存在机体Th细胞免疫系统失衡，其中Th2细胞活化、嗜酸性粒细胞聚集，促进慢性炎症的发生，致使IL-17水平升高，最终导致CLL进展，预后欠佳[22]。IL-17诱导炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）和趋化因子（CXCL1、CXCL2）的持续产生，从而促进急性髓性白血病（AML）的发生发展[23]。在B细胞急性淋巴细胞白血病中，Th17细胞分泌的IL-17A水平明显升高，其通过激活Akt 信号通路显著促进细胞的增殖，提高柔红霉素的耐药性[24]。这些研究均表明，TNF信号通路和IL-17信号通路在白血病的发生发展中有重要作用，药物对这些通路发挥调控作用可能是其治疗白血病和改善耐药性的作用机制。
综上所述，本研究基于网络药理学方法，对定清片中的12味药材进行有效成分和作用靶点的筛选，构建了药物成分-疾病-靶点网络图，并通过对关键子网络核心靶点的富集分析，探索其治疗白血病的主要通路。定清片中的主要有效成分如山柰酚、槲皮素、木犀草素、柚皮素、刺槐素等，可能通过与核心靶点TP53、AKT1、MMP9、CASP3和TNF等的相互作用，调控TNF、IL-17等信号通路，从而发挥对白血病的治疗作用。本研究围绕中药复方多种药物成分、多靶点的基本分析策略，验证了“定清片”的有效性和科学性，为其在临床的推广应用提供了一定的理论依据。
Mechanism of effective ingredients of Dingqing tablets in the treatment of leukemia based on network pharmacology and molecular docking technology
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摘要:
目的 探讨定清片治疗白血病的药理作用机制。 方法 检索中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、本草组鉴平台（HERB），收集定清片的活性成分；利用SwissTargetPrediction数据库预测其作用靶点。利用GeneCards、OMIM和DisGeNET数据库获取疾病靶点，将药物与疾病的共有靶点导入String网站，构建共有靶点蛋白相互作用（PPI）网络，并利用MCODE插件筛选核心子网络。利用DAVID数据库中对评分最高的基因簇1基因进行GO和KEGG富集分析，构建“成分-靶点-通路”网络；利用AutoDock对定清片的活性成分和核心靶点进行分子对接，并对其结果进行可视化分析。 结果 数据库检索共获得定清片活性成分82个及其作用靶点439个，白血病相关靶点1 878个，活性成分和疾病的共有靶点169个。由度值推测定清片中发挥作用的主要活性成分有槲皮素、木犀草素、山柰酚等，而PPI核心网络表明其治疗白血病的关键靶点主要包括TP53、MMP9、TNF、AKT1、CASP3等；子网络的基因富集分析及“成分-靶点-通路”网络图显示定清片可能通过调节TNF、IL-17等信号通路来发挥对白血病的治疗作用。分子对接结果显示活性成分与靶点间有较强的结合活性。 结论 定清片的活性成分可能通过调控TP53、AKT1和CASP3等基因参与TNF、IL-17等信号通路，从而发挥对白血病的治疗作用。 Abstract:Objective To explore the material basis and mechanism of the Chinese medicine Dingqing tablets in the treatment of leukemia. Methods The potential active ingredients of Dingqing tablets were retrieved through TCMSP and HERB Database and the targets of herbs were screened by Swiss TargetPrediction databases. The treatment targets of leukemia were searched from the GeneCards, OMIM and Disgenet databases. The protein-protein interaction network was used to construct the interactive target regulation function of Dingqing tablets and leukemia by STRING software, and the core subnetworks were filtered by the MCODE plug-in. A component-target pathway network was constructed by GO and KEGG enrichment analysis of the highest scoring Gene cluster 1 gene in the DAVID database. Molecular docking of the active components and core targets of Dingqing tablets was performed by AutoDock and the results were visualized. Results A total of 82 active ingredients and 439 targets of action of Dingqing tablets, and 1 878 leukemia-related targets were obtained through database retrieval, in which 169 common targets of active ingredients and diseases were mapped. Based on the degree values, the main active ingredients were determined as quercetin, luteolin, kaempferol, etc. The PPI core network indicated that the key targets for treating leukemia included TP53, MMP9, TNF, AKT1, CASP3, etc. The gene enrichment analysis of sub-networks and the component-target pathway network diagram showed that Dingqing tablets might exert therapeutic effects on leukemia by regulating signaling pathways such as TNF and IL-17. The molecular docking results showed fairly strong binding activity between the active ingredients and the targets. Conclusion The active ingredients of Dingqing tablets may participate in TNF, IL-17, and other signaling pathways by regulating genes such as TP53, AKT1, and CASP3, thereby exerting therapeutic effects on leukemia. -
Key words:
- Dingqing tablets /
- leukemia /
- network pharmacology /
- molecular docking /
- mechanism
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烟草流行是世界有史以来面临的最大公共卫生威胁之一，全球每年有800多万人由于烟草而死亡[1]，吸烟不仅是各种非传染性疾病常见的主要风险因素，尤其是慢性呼吸道疾病、心血管疾病、癌症和糖尿病，同时会影响周围人的健康，而且对个人和国家的经济及社会形象产生负面影响[2]。据估计，每年全球消耗治疗烟草相关疾病的费用约1.4万亿美元[1]。
戒烟是降低非传染性疾病风险的最重要有效的干预措施之一。随着公共卫生工作的防范与发展，60%的烟草使用者希望戒烟[3]，但只有约35%能够获得全面的戒烟服务，患者的戒烟意愿突显了在医疗系统内扩大戒烟可及服务及优先开展戒烟治疗的重要性[4-5]。
1. 药师参与戒烟的价值及其发展进程
1.1 药师参与戒烟的价值
由于尼古丁的成瘾性，依靠吸烟者以自我管理的方式戒烟实施困难。事实证明，医疗保健专业人员提供的戒烟干预措施比自助式戒烟更有效[6]。药师的工作职责是为公众调配处方、提供用药指导与建议、解答用药咨询等，被认为是为公众提供戒烟服务的最佳专业人员，不仅能够指导其正确使用戒烟替代药品及提供相关建议，同时也可以给予戒烟行为上的专业支持[6-7]。
药师及其药房团队提供的戒烟服务有助于帮助吸烟者戒烟 [8]。葡萄牙进行的一项研究发现，接受药师服务的患者相较于对照组会参加更多社区药房主导的用药咨询（χ2=59.994，P<0.001）、更多电话会议（χ2=17.845，P<
0.0013 ），因此戒烟成功率更高[9]。新加坡一家三级转诊皮肤病中心进行的一项单中心回顾性研究评估了由药师领导的结构化戒烟诊所的疗效，表明药师及其药房团队主导的患者咨询服务能有效为戒烟者提供行为支持[10]。1.2 药师参与戒烟政策支持的发展进程
1.2.1 世界卫生组织的号召与行动
1998年，世界卫生组织（WHO）首次认识到药师在帮助个人戒烟和防止潜在使用者方面的关键作用[11]。2003年为应对全球烟草流行，WHO成员国通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》（WHO FCTC）[12-13]，要求缔约方采取有效措施促进戒烟。WHO FCTC是促进公众健康的一个里程碑，自2005年生效以来，WHO FCTC已有183个缔约方，涵盖90%以上的世界人口[14]。
为了扩大实施WHO FCTC中关于减少烟草需求的条款，WHO在2007年还启动了一项具有成本效益的实用行动MPOWER系列措施[15]。MPOWER措施中的策略与WHO FCTC相一致，已证明在挽救生命和降低医疗卫生费用方面卓有成效[1]。然而随着WHO FCTC的成功实施，一些中低收入国家也面临着来自烟草产业对其干扰的重大障碍[16-17]。药师可以在克服这些问题及现有制度和行业体系结构进行重大变革中发挥一定作用，为促进烟草控制和戒烟工作做出应有的贡献[18]。2019年WHO发布的全球烟草流行报告中，强调了药师为吸烟者戒烟提供帮助，并高度鼓励成员国就此采取行动[19]。
目前，151个国家至少实施了WHO FCTC及MPOWER措施中的一项，150个国家的烟草使用率正在下降。2000年，全世界大约1/3的成年人吸烟，然而，到2022年这一数字已大幅下降约1/5，这反映出各国在减少全球烟草消费方面取得了相当大的进展[20]。
1.2.2 国际药学会的响应与行动
2003年，国际药学会（FIP）发布了关于药师在促进无烟未来中的作用的政策声明。2007年出版的《遏制烟草流行病：药学的全球作用》和2015年出版的《建立无烟社区：药师实用指南》均强调了药师在戒烟服务方面的重要贡献。
2023年，FIP出版《支持戒烟和治疗烟草依赖：药师手册》强调药师在为寻求戒烟患者提供系统服务方面的关键作用，是药师支持个人戒烟过程中可参考的综合性实用资源。其涵盖了最新的循证实践、技术和策略，以帮助患者戒烟并减少复吸。该手册详细介绍了以药师为主导的支持戒烟所需的专业知识和实践技能，以及药师可干预的因素（包括非传染性疾病风险因素，如运动不足、不健康饮食习惯和过量饮酒等）及相关措施。随着近年来替代品电子烟使用的增多趋势，出于对电子烟安全性的担忧，同年FIP又发布了《关于电子烟使用对公众健康和经济的影响以及药房工作人员对消除电子烟贡献的声明》[21]。
2024年，WHO和FIP就药师在戒烟中的作用发表了一份新的联合声明，重申了药师在帮助吸烟者戒烟中发挥的关键作用。该声明中，WHO和FIP敦促各个国家烟草控制组织和国家药学协会制定并实施戒烟计划，同时在该计划和各国卫生系统服务的背景下，让药师参与到与烟草的斗争工作中[22]。
2. 药师提供戒烟服务的可行性
2.1 患者的偏好
有研究表明患者更愿意社区药师参与戒烟服务[23]，同时社区药师也有能力开展戒烟服务[24]。美国一家三级护理医院进行的一项研究表明，药师无论是在患者入院还是出院时，都可以对患者开展戒烟宣教与指导，在了解患者疾病与用药史、药物核对和出院咨询工作流程中与患者讨论吸烟问题，通过患者住院期间开展戒烟治疗并不断完善方案，达到有效戒烟的目的[25]。
2.2 赋予药师戒烟药物处方权
英国在新型冠状病毒流行期间进行的一项研究表明，药师可以通过远程咨询为戒烟患者开具处方，提供有效的戒烟服务。目前，英国国家医疗服务体系（NHS）正在支持现有药师（包括社区药房药师）获得处方资格，根据患者需要开具戒烟药物从而促进戒烟服务开展。计划到2026年，在英国完成药学学位的毕业生将在监管机构注册为独立处方权药师， 进而扩大了可以提供戒烟服务药师的范围[26]。
美国药师有权根据合作处方协议或通过州范围的协议拥有自主处方权或授权开具处方。处方医生将开启、修改和停止药物治疗以及开具实验室检查的权利委托给药师。药师在完成继续教育课程后，可以根据国家法律法规授予的权限开具某些药物[27]。
2.3 开展药师戒烟服务培训
药师的戒烟培训应包括基于行为支持的社区药师培训课程，通过戒烟服务个体化随访识别障碍并提供积极的强化措施，可以有效提高患者戒烟率，进而提高其生活质量[28]。El Hajj等[29]在卡塔尔进行的一项随机对照试验评估了戒烟培训计划对药师技能和能力的影响，共有86名社区药师（干预组54名，对照组32名）完成了6个目标结构化临床检查病例。研究结果表明，强化戒烟培训显著提高了社区药师提供戒烟服务的技能和能力。
在一项评估埃塞俄比亚药师和药学学生对吸烟/戒烟的知识和态度的横断面调查中，与未接受过戒烟培训的人相比，接受过培训人员的平均知识和态度得分明显更高[30]。Greenhalgh等[31]通过定性和混合方法进行的描述性综合和真实世界调查表明，精心设计的戒烟培训课程将药师从生物医学和产品导向的角度，转变为以公共卫生和患者为中心的角度方面发挥至关重要的作用。
2.4 跨专业合作对于加强药师在戒烟中角色的影响
促进戒烟的跨专业合作可以提高患者的戒烟率。一项探索医疗卫生保健专业人员与社区药师之间跨专业合作的研究表明，将社区药师为患者提供戒烟服务纳入患者护理项目是很有价值的，社区药房开展戒烟支持服务可以填补现有医院戒烟与家庭戒烟之间的空白。跨专业合作不仅为患者和医疗保健专业人员之间的有效沟通提供了途径，同时通过医疗保健专业人员汇总的患者电子健康记录，可以提高患者用药治疗的安全性[32]。
根据Greenhalgh等[31]的说法，增加药师和其他医疗从业者之间的跨专业互动是社区药房提供有效戒烟服务的先决条件。药师专业的能力增强了临床医生对药师的信任，因此，明确且精准的转诊途径，特别是当地全科医生将戒烟患者转诊给药师，对于跨专业开展戒烟服务是必要的。
Bouchet-Benezech等[33]在法国进行的一项研究表明，与其他医疗保健专业人员的合作是发挥药师在戒烟服务中作用的关键之一。药师为戒烟者提供的尼古丁替代治疗处方没有得到社会医疗保险体系的支持，因此建议药师与具有尼古丁替代治疗处方权的其他医疗保健专业人员合作。
3. 药师开展戒烟服务的效益
3.1 健康相关的获益
吸烟是非传染性疾病的主要可变风险因素之一。药师主导的戒烟干预措施可以显著影响吸烟者的戒烟率，并在改善其健康状况方面发挥关键作用[34]。
Peletidi等[35]的调查研究表明，以社区药师主导的戒烟服务可以降低与吸烟相关慢病的发病率和病死率。Bouchet-Benezech等[33]为评估法国社区药房药师提供戒烟服务的可行性而进行的一项研究显示，在第6个月，23.3%的参与者参加了随访，其中75%的参与随访者自第一次随访以来一直保持戒烟状态，超过一半的参与者持续了90 d，从第二次随访开始，所有参与者的身心健康综合得分与基线相比都有所提高。
药师作为一线医疗保健提供者，在戒烟工作中发挥着关键作用，可以在更大范围内对个体和公共健康产生重大影响。社区药房的戒烟服务应该被纳入国家公共卫生保健政策，这对于促进社区服务的健康有积极的促进作用[36]。
3.2 经济相关的获益
Peletidi等[35]在英国进行的一项系统综述强调了将药房主导的戒烟服务与对照组进行比较的研究，提供了强有力的证据证明药房主导的服务具有很高的成本效益。药房主导的服务要求每位戒烟者在为期4周的方案中支付772英镑的补充成本，而对照组基于集体小组的服务需要1 612英镑的戒烟补充成本。同时接受药房主导的戒烟服务，每周一对一的支持结合尼古丁替代疗法的治疗，与对照组接受集体戒烟治疗药物相比具有更高的有效戒烟率。此外，药房主导的服务每生命质量调整年的增量成本为2 600英镑，而对照组为4 800英镑。
社区药师是提供戒烟服务的一种可获得的、未充分利用的但具有成本效益的资源[24,28,35]。一项随机试验旨在比较两个药师主导的戒烟计划（强化版与简化版）之间的戒烟率以及这些计划与基于文献的对照组之间的成本效益，揭示了强化版药师主导的戒烟计划是3种策略中最具成本效益的干预措施。强化版比简化版多花费了14 000美元（每100名参与者），但14人戒烟成功，取得10.8个生命年的获益额；强化版比对照组多花费35 300美元（每100名参与者），但29名戒烟者取得22.4个生命年的获益，每增加一名戒烟者多花费1 217美元，戒烟的增量成本效果比为1 576美元 [32]。
2000年，一项在英格兰进行的研究从提供者和NHS的角度比较了普通牙科诊所、普通医疗诊所（GMP）、社会药房和NHS戒烟服务（NHS SSS）中戒烟服务的成本效益，研究结果表明“成本效益高”的服务是在社区药房开展戒烟服务[37]。
由此可见，药师主导的戒烟服务不仅有效且极具成本效益，医疗卫生管理者及政策制定者可以基于此就最佳资源分配做出合理决策[24]。
4. 药师在提供戒烟服务方面发挥作用的障碍
然而，有证据表明，药师在承担戒烟服务提供者这一角色存在障碍，这影响了将全面戒烟服务纳入实践的可行性。障碍包括缺乏充分的培训、缺乏适当的转诊结构、社区药房环境中的时间限制、公众对药剂师提供戒烟服务缺乏认识、药房缺乏私人咨询区以及缺乏提供服务的报销[33]。
4.1 缺乏专业临床戒烟知识与技能
在许多国家，药师缺乏戒烟知识和技能以及缺乏培训被认为是药师在提供戒烟服务方面发挥作用的常见障碍[6,30,32,35,38-39]。Erku等[30]在埃塞俄比亚进行的一项由410名参与者（213名药学学生和197名药师）的横断面调查，提出药师在戒烟服务方面存在临床知识不足和实践技能差距。澳大利亚进行的另一项研究分析了250名大四药学专业学生、51名药师和20名戒烟教育工作者在当前基于证据的药房戒烟干预实践中的表现，得出了药学学生及药师与戒烟教育工作者之间存在较大的临床或药物治疗服务方面的差距[34]。药师由于缺乏戒烟相关教育与培训导致在戒烟服务中缺乏自信，从而阻碍了与患者的有效沟通，降低了提供的戒烟服务的质量[35,39]。在约旦，大多数药师认为，由于培训不到位导致对戒烟治疗的了解不足，致使药师无法提供足够的戒烟干预措施[40]。
4.2 缺乏劳务报酬与戒烟药物处方权
缺乏戒烟计划或劳务报酬也是许多有意愿药师提供戒烟服务的一个障碍[31-33,39-40]。美国的一篇研究论文探讨了药师在护理过渡期间（住院到出院回家期间）如何衔接戒烟服务，得出支付报酬对维持任何医疗服务（包括药师提供的戒烟服务）至关重要。由于药师不被视为戒烟服务的提供者，因此美国大多数州的药师没有资格通过医疗补助获得提供戒烟服务的劳务报酬，通过商业保险获得报销的也很少见。缺乏鼓励药师向烟草使用者提供戒烟干预措施的计划和政策，药师没有戒烟药物处方权也大大阻碍了戒烟服务的开展[35]。研究表明，授予药师戒烟服务提供者身份或药师拥有戒烟药物处方权，并在医保政策中明确劳务报酬的支付标准，可能是解决该问题的最佳方式[40]。
4.3 缺乏戒烟环境及服务时间上的保障
社会药店缺乏相对私人空间为患者进行戒烟咨询服务也是障碍之一[6,33]。药店是否设有专门的可以为患者提供面对面戒烟服务咨询的区域，为患者咨询营造一个轻松舒适的环境，对于提高患者戒烟依从性是非常重要的影响因素[33]。药师实施戒烟服务与履行其他职责在时间上的矛盾也是限制戒烟服务工作开展的障碍之一[34-35]。根据Peletidi等[35]的系统调查结果显示，缺乏时间是所有参与戒烟服务者，包括患者在内的共性问题。日本对11家社区药房进行的一项随机研究显示，由于时间和精力有限，许多药房没有将戒烟服务纳入其日常运营范围[32]。
4.4 缺乏戒烟需求与服务
在法国、约旦和尼日利亚等一些国家，对戒烟服务的需求不足被视为药师开展戒烟服务的障碍[9,33,40]。由于缺乏戒烟服务，泰国的戒烟率很低，因此需要在药店开展戒烟服务，为药师提供机会[36]。为了解决这一问题，Bouchet等[33]评估了法国社区药房实施药师提供的戒烟方案的可行性，并建议向社区药房顾客有效推广戒烟服务，以解决需求不足的问题。
4.5 社区药房开展戒烟服务的问题
社会药房在烟草控制政策中的参与度较低[9]，原因是医疗机构与社会药房缺乏统一的转诊系统来保障提供安全、有效的戒烟服务[23,28]。社会药房药师在无法全面、详细获得患者医疗护理、处方记录的前提下，也就意味着无法了解到患者准确的疾病史与用药史，提供戒烟药物及相关指导可能会增加用药错误的可能性[26]。其他阻碍戒烟服务工作开展的因素还包括性别、年龄、民族、文化等不同所带来的戒烟者个性化差异及沟通交流障碍[23]。
5. 展望
全面了解药师主导的戒烟服务及其在不同地区和医疗保健环境中的影响，对于世界各国药师参与戒烟服务至关重要。基于药师缺乏戒烟知识、技能和培训有关的问题，政策制定者和教育工作者需要做更多的工作，以确保戒烟服务对患者的最大益处。有必要针对不同地区和国家的具体需求采取全面的能力建设措施，包括制定标准化的培训计划，采用线下结合远程学习方式助力药师实践技能发展，促进全球药师专业的持续深入发展。
医药卫生政策制定应适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入国家和地区医疗卫生服务指南，并开展宣传工作，提高人们对药师在戒烟方面发挥作用的认识。立法明确和药师薪酬补偿将有利于公众获得经许可的戒烟服务的机会，扩大药师在提供戒烟服务中的作用也有利于增强公众戒烟信心，同时在不同的医疗保健环境中实施和扩大这些服务争取足够的资源与支持。未来应促进药师、医师、护师、公共卫生专业人员及其他参与烟草控制工作的利益相关者之间更紧密的合作，激发出药师主导戒烟干预措施的全部潜力，提高戒烟的有效性和可持续性。
随着医药卫生体制的改革及药师进一步以患者为中心的角色转变，药师的可及性被视为开展戒烟服务的最重要驱动因素之一。药师和社会药房团队能够通过结合药理学和行为学方法持续提供成本效益高的个体化戒烟服务，提高戒烟率，最终达到减轻烟草和尼古丁依赖以及烟草相关疾病的负担，促进医疗卫生系统的发展、改善全球卫生状况。
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表 1 分子对接结果
活性成分 结合能（kJ / mol） MMP9 TNF TP53 AKT1 CASP3 槲皮素 −24.28 −24.70 −31.40 −41.03 −31.40 刺槐素 −25.96 −27.21 −33.08 −25.96 −29.73 木犀草素 −25.54 −23.86 −30.14 −26.38 −28.47 山柰酚 −25.12 −26.38 −33.91 −27.63 −31.82 柚皮素 −27.63 −26.80 −30.98 −25.96 −30.14 
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