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从2003年席卷全球的SARS疫情，到2009年爆发的H1N1甲型流感疫情，再到2020年起持续3年的新冠肺炎疫情，重大公共突发事件普遍具有传播速度快、感染范围广、防控难度大的特点[1-2]。中国政府非常重视突发公共事件的应急卫生物资保障，药品作为应急物资中最重要的，也是最特殊的部分，需要快速准确配送到使用单位，以保障人民群众生命安全。药物的研发具有资金投入大、研发周期长、成功率低的特点。药品的专利是国家在一定时间内对专利权人的保护，通常专利权人与被许可人之间是以协商签订合同来许可实施该专利，专利权人获得相应报酬。因此，当应急状态下缺乏某些有效预防或治疗药物时，为快速获得这些药品以保障公众健康，可能需要解决相关的药品专利强制许可问题。
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在2007年出台的《中华人民共和国突发事件应对法》中，明确规定突发事件需要采取应急处置措施，国家应建立健全的应急物资储备保障制度，完善重要应急物资的生产、储备、调拨、紧急配送和监管体系[3]。我国作为仿制药大国，创新药品的技术专利长期由外国公司持有。现代社会的专利设置初衷是保护专利所有人对其发明专利的专有权，保护专利权人的利益，同时避免专利不当使用危害社会公众的利益。作为私有财产权的专利与公共利益之间存在一定的冲突性，在应急状态下，某些药品由于受到专利保护而无法让公众获得，这显然不符合《专利法》的立法初衷。因此，在这样的情况下，为了国家或公众的健康利益，启动专利强制许可程序，符合专利法律制度的初衷[4-5]。
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现阶段我国药品专利相关的法律法规中，对药品专利强制许可的约定与国际上相关条款大体一致，而发达国家的典型代表美国则没有明文规定专利强制许可。在美国，法官拥有自由裁量权，可通过零散法条和司法判例实施专利强制许可（表1）。
表 1 中国、美国、印度和世界贸易组织关于专利强制许可法律法规
国家/地区 法律法规 颁发年份 条款 部门 条件 中国[9-11] 中华人民共和国专利法（2020年修订） 1985年4月1日起施行 第54条 国务院专利行政部门 在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的 专利实施强制许可办法（局令第64号） 2012年5月1日起施行 第6条 国务院有关主管部门建议国家知识产权局给与其指定的具备实施条件的单位强制许可 在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的 涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法（局令第37号） 2006年1月1日起施行 第3条、第4条 国务院有关主管部门请求国家知识产权局授予实施该专利的强制许可 为了公共利益目的，或国家紧急状态 国际[12] 关于与贸易有关的知识产权协议与公共健康多哈宣言 2001年通过 − 世界贸易组织（WTO） 允许各国利用强制许可制度生产专利药品，明确没有制药能力的成员可以进口其他国家生产的被授予强制许可的专利药品 与贸易有关的知识产权协议（TRIPS） 2005年被纳入 WTO 公共利益、公共健康、紧急状态或其他紧急情况；公共非商业性使用、被确认为限制竞争的行为、专利不实施、因合理要求被拒绝许可、从属专利 印度[7] 专利法（2005年修订） 1970年实施 第84条 印度专利的主管部门专利局以及对专利局实施的专利许可具有复核权的印度知识产权上诉委员会 在公众的合理要求未能得到满足，或者公众无法以合理价格获得此专利发明的情况下；国家突发事件、其他非常紧急情况以及专利产品的公众非商业化使用扩大制造、出口已取得专利的药物产品强制许可范围，出口至无生产能力的地区、国家。 第92条第Ａ款第（1）项 印度专利的主管部门专利局以及对专利局实施的专利许可具有复核权的印度知识产权上诉委员会 美国[13] 未有明文规定药品专利强制许可制度，通过其他零散法条规定和司法判例进行专利强制许可 − − 法官具有自由裁量权 针对滥用专利权的反垄断诉讼中会采用专利强制许可；一般采用审批、政府采购专案、医保等市场准入政策，以谈判协商为主要手段 新冠病毒疫情期间，美国辉瑞公司的Paxlovid作为口服新冠肺炎治疗新药，在临床研究中表现优秀，使新冠肺炎患者的住院或死亡风险降低了89%[6]。作为一款治疗新冠病毒的药物，Paxlovid于2022年2月在国内获批上市，且被纳入我国第九版、第十版新冠诊疗方案抗病毒治疗的推荐药物。然而，在2022年的医保谈判中，因企业报价过高，Paxlovid未能通过谈判纳入医保范畴，鉴于当年疫情形势放缓，我国未对该药品实施专利强制许可。
作为发展中国家且同样是仿制药大国的印度，通过强制性的行政干预，减少对新药的保护，使得本国的仿制药行业蓬勃发展。2008年，印度专利局批准了印度首个药品专利强制许可申请：拜耳公司的“多吉美”（索拉非尼，Nexavar）。拜尔公司2008年在印度取得索拉非尼的专利权，作为治疗晚期肾癌的新药，一位患者服用多吉美的每月费用大约需要5 700美元，远超人均年收入仅1 316美元的印度国民承受能力[7]。印度的仿制药公司Natco公司在与拜耳公司请求给予专利许可失败的情况下，以该药未在印度得到充分利用为由，向印度专利局提出该药的专利强制许可申请。2012年印度专利局以公众健康的需求和该药的定价过高为理由，授予Natco公司该药的专利强制许可[7-8]。
2001年，美国面临炭疽病毒威胁，德国拜耳公司的环丙沙星是市场上唯一可以治疗炭疽病毒的药物。但该药物的价格昂贵，不为普通民众所能承受。美国政府使用药品专利强制许可作为谈判筹码给德国拜耳公司施压，迫使其大幅度降价，民众得以购买此药。美国政府在未启动环丙沙星的药品专利强制许可的情况下，利用该制度实现药品价格的成功谈判，解决了公众健康危机[8]。
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我国对专利强制许可已呈现基本法律设置，《中华人民共和国专利法》已明确规定申请专利强制许可的条件，国家专利局的部门规章《专利实施强制许可办法》和《涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法》进一步明确了实施专利强制许可的执行要求，但启动药品专利强制许可的准入条件概念判定模糊，缺少可操作性[7]。若国家宣布进入应急状态后，何时启动专利强制许可以及具体执行步骤和责任机构均没有明确的专项规定。实际上我国至今从未实施药品专利强制许可，如遇应急情况，缺乏执行专利强制许可的案例参考。
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现行专利相关的法律法规仅明确强制许可启动条件，未明确应急状态下专利强制许可的如何开展。当出现紧急情况，国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局作为卫生医药管理部门，应当第一时间制定治疗方案，确定有无替代药品、该药品是否需要申请强制许可，并在治疗效果等方面给出专业意见。这是他们的权利，也是其责任。
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批准药品专利强制许可条件如紧急状态、非常情况、公共利益的概念判定模糊。《中华人民共和国宪法》明确全国人大常委会有权宣布全国进入紧急状态，但我国从未动用过这一权力[14]。公共利益定义广泛，国务院有关主管部门对“公共利益”有很大的裁量权，对他们来说这也是一个挑战。因此，我国对于药品专利强制许可的批准使用持谨慎态度，至今从未实施药品专利强制许可。
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一般情况下，专利许可通过与专利权人协商的方式进行，但协商的期限是无法控制的。如果在专利强制许可的情况下，遇专利权人不服时申请行政复议，诉讼程序漫长，诉讼结束时间也难以确定。
应急情况下，时间是最为重要的。但我国的《专利法》并未对专利强制许可的执行期限进行明确的规定，这将滞后公共利益的维护。此时这种“滞后”对相关利益人是致命的。未及时启动的专利强制许可，不能在应急状态时实现其应有的价值；或在应急状态结束后，未及时终止强制许可，也会影响正常的市场秩序。应急情况下，明确的强制许可执行期限决定其可行性和必要性。
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实施专利强制许可只是实现应急药品的第一步，按照国家药品上市的现行规定，后续流程包括样品检测、现场核查、技术评审等均需要一定的时间来完成。当国家处于应急状态时，后续的上市流程则限制了药品何时能上市使用，甚至可能导致专利强制许可“前功尽弃”。药品管理部门需要对药品应急使用授权的操作做出明确规定。
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药品专利强制许可的实施在一定程度抑制本国药企创新药物研发的积极性，同时可能造成国际纠纷，从而削弱本国对医药投资的吸引力。且药品专利涉及巨大经济利益，国家之间的政治、外交博弈，各国对国际条约的理解差异，决定了执行专利强制许可必然是谨慎的、艰难的，可能导致实施专利强制许可国家与被实施专利权人及其所属国家产生纠纷甚至冲突[7]。在应急情况下，如何避免引发上述问题，同时实现药品快速准确配送是我们需要去探索解决的。
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国家政策明确指出药品保障的必要性，《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十四个五年规划和二〇三五年远景目标的建议》指出，把保障人民健康放在优先发展的战略位置，健全物资保障体系，提高应对突发公共卫生事件能力，提高药品安全保障水平，完善国家应急管理体系[15]。
从应急管理体系的药品保障，到药品的专利强制许可制度，应急状态下药品的保障已形成基本框架。现行法律法规的操作流程较繁琐，并且仅局限在药品专利的范畴内，没有从药品管理方面进行细化。药品作为特殊的商品，建立药品专利强制许可的专属法规，以确保在应急情况下，专利强制许可的可执行性是十分必要的。
对于国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局给出的建议，应当规定其具有一定的法律效力，专利主管部门在没有充分理由的情况下不得拒绝该建议。两家单位需从专业角度，对该药品的治疗效果、有无替代治疗药物、相关指定企业的生产和运输能力、药品的公共可及性等进行全方位评估。研发环节的审批、申报企业生产前现场核查等均应给与“绿色”通道，以提高审批效率。同时应加强仿制药的质量监管和一致性评价，仿制药的质量是应对应急情况的重要保障。考虑到应急情况下此类药品的紧缺，政府应该完善创新服务能力，该药品应由政府统筹后进行保障分配。
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我国宪法规定全国人大常委会有权宣布全国进入紧急状态，但紧急状态的衡量标准并没有明文规定。以新型冠状病毒肺炎疫情为例，当出现疫情事件持续一定时间、受灾/患病人数达到一定数量并且呈现增长趋势，对社会稳定和发展的影响已到严重程度时[5]，国家对实际情况进行研判，进而考虑宣布进入紧急状态。在紧急情况下，必然会出现医药产品供给的集中爆发，药品、医用耗材、医疗设备需在第一时间完成筹措并配送到使用单位。当目标药品因专利限制而无法投入使用，其专利强制许可申请则是会重点考虑的解决方案，以响应国家或公共健康需求。
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专利强制许可是因紧急事件或应急情况产生的，在事件被控制后，强制许可亦失去了启用的前提。因此快速有效的启动并完成专利强制许可是极其重要的，同时，在事件结束后，及时终止专利强制许可也是极其重要的。
因时间上的紧迫性与应急性，要求强制许可需要简化专利审批程序。当强制许可决定做出后，要求立即生效，保证与后续的费用核定以及行政复议等分离，从程序上提高了专利强制许可的效率。在应急状态结束后，申请人和专利权人应在限定的时间内完成专利授权的磋商，避免影响正常的市场秩序，亦可避免产能过剩[14]。
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通常优先考虑专利权人自愿向政府申请，同意第三人在支付相关费用后，可使用该专利。即避免了专利强制许可，又提高了专利的使用效率，解决了应急情况下的实际问题。
而专利涉及核心技术、经济利益、商业战略等多方面。因此应急情况的专利强制许可考虑对专利权人进行相应的经济补偿。《中华人民共和国专利法》第六十二条规定：“取得实施强制许可的单位或个人应当付给专利权人合理的使用费，其数额由双方协商，双方不能达成协议的，由国务院专利行政部门裁决” [9]。联合国开发计划署建议是以仿制药价格为基础，设置净销售额的4%为基本率，药品专利强制许可的最终使用费可根据药品专利的创新性和接收政府补贴的情况上下浮动2%，支付给专利权人以作为专利强制许可的经济补偿[16]。
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为保障在应急状态下，目标药品能及时投入使用，在实施专利强制许可的基础上，探索药品的应急使用授权是十分必要的。例如美国国防部与美国食品药品监督管理局（FDA）进行了密切合作，为进一步提高紧急情况下获得相关医疗产品的可能，并签署了谅解备忘录，打破了百年来的惯例——医疗产品必须经过FDA注册审批的程序。2004年美国国会通过《联邦食品药品和化妆品法案》第564条的修订，建立了医药产品应急使用授权制度。该制度授权在美国公众面临严重或危及生命的应急状态下，FDA使用应急使用授权（EUA）允许使用未经FDA批准上市的医疗产品，或已批准上市用于未批准的适应证的医疗产品。2005年FDA发布了6项EUA应对炭疽恐怖袭击，2009年、2010年应对H1N1流感疫情发布了22项EUA，2018年，FDA授予冻干血浆的EUA。这对我们探索应急情况下药品应急使用授权具有很好的借鉴意义[17]。
该合作开创了应急状态药品使用的新局面，实现挽救生命的医疗用品的优先。确定应急状态后，在有充分数据保证药品安全性和有效性，且药品已知或潜在的收益大于风险时，药品的审批、制造、配送、发放、管理、使用等多个环节均可适用药品应急使用授权。
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不同于院校和科研单位的主要经费来自于公共资金，且研究方向注重创新性，通常是某些利益创造低但极为重要的研究。企业的研发重点是创造经济效益。因此将企业、院校、科研单位等多主体纳入政府牵头的科研攻关项目中，实现企业与院校、科研单位的对接，最大限度发挥各个主体的作用和特长。专利权人可以通过内部交叉许可协议，有效解决专利实施过程中的授权问题。在应急情况下可以迅速实现技术的推广与应用[18]。
创新药品专利的研发成本高，且研发成功风险极高，应急事件中药品专利应用场景和时间都有局限性，对于企业来说缺乏研发吸引力。政府应对创新医药企业提供税收减免、补贴和融资支持等激励政策，激发企业自主创新的内在动力。在发展前景良好的生物医药行业以及我国独具特色的中药行业，应从激励数量增长转向激励高质量专利的产出。
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应急情况下批准实施药品专利强制许可，是满足国家或公共健康利益的药品需求的首要步骤，对比国际上药品专利强制许可的执行现状，我们需要结合实际完善相关制度，明确部门分工，细化执行步骤，并出台政策措施鼓励企业，为药品专利强制许可的实施做好准备。
Some thoughts on compulsory licensing of pharmaceutical patents in emergency situations
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摘要:
目的 探讨药品专利强制许可的条件以及实施药品专利强制许可的具体步骤。 方法 通过收集中国、美国、印度和世界贸易组织的药品专利强制许可的法律法规，分析我国执行药品专利强制许可的现状及面临的问题，比较药品专利强制许可的可行做法。 结果 我国需要完善药品专利强制许可制度，明确其执行细则，加强政策引导，鼓励政企合作等方式来保证应急状态时顺利执行药品专利强制许可。 结论 通过吸收国际组织和相关国家的药品专利强制许可的有益条款，补充和完善我国药品专利强制许可制度和执行细则，以实现应急状态下药品的供应保障，满足公众健康的需要。 Abstract:Objective To explore the conditions for compulsory licensing of pharmaceutical patents and the steps for implementing compulsory licensing of pharmaceutical patents. Methods The current situation and problem of compulsory licensing of pharmaceutical patents in China were analyzed by collecting the relevant laws and regulations in China, United States, India, and the World Trade Organization. The feasible practices of compulsory licensing of pharmaceutical patents among the other countries and organizations were compared. Results China needs to improve the system of compulsory licensing of pharmaceutical patents, clarify the implementation details, strengthen policy guidance, and encourage cooperation between government and enterprises to ensure the smooth implementation in emergency situations. Conclusion Compulsory licensing system and implementation rules in China for pharmaceutical patents should be supplemented and improved by absorbing the useful provisions of international organizations and relevant countries, so as to achieve the pharmaceutical supply in emergency situations and meet the needs of public health. -
Key words:
- patent compulsory licensing /
- emergency /
- medicine
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皮肤是人体最大的器官，日常生活中难免受到损伤形成伤口，如轻微的皮肤擦伤、割伤和烧伤等。对于日常的小伤口，一般可以任其自愈，但若稍不注意沾水或接触外界细菌，则容易造成感染，影响伤口愈合，甚至造成溃烂。我们常用的创面处理方法有：使用创可贴覆盖；双氧水或碘伏消毒处理；纱布包扎等。这些处理方法存在着防水透气性差、撕除时疼痛和使用不便等问题。20世纪60年代，Winter博士的研究证实了湿润的伤口环境有助于上皮组织更快的形成，并以此为依据提出了“湿性愈合”的概念[1]。这一研究提高了人们对伤口护理的认识，也为研发封闭敷料奠定了基础。由于传统的敷料不能在伤口处使用较长时间，也不能为伤口愈合提供一个湿润的环境，因此，各种高科技的湿性疗法的伤口护理产品层出不穷。在日本及美国等发达国家，出现以硝化纤维为主要材料的新型创伤敷料[2-4]，可用于密封小型伤口甚至保护烧伤创面。此类创伤敷料在使用前为液体形态，涂抹在伤口后有机溶剂迅速挥发，短时间覆盖伤口形成保护膜，具有防水、杀菌、预防伤口感染等优点[5-7]。本研究拟以市售小林液体创可贴为基础，以硝化纤维为膜材，优化处方，制备一种性能更为优良的液体创伤敷料。
1. 材料
1.1 仪器
Agilent 1200高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；Shimadzu HS-20气相色谱仪（日本Shimadzu公司）；拉力试验机（上海和晟仪器有限公司）；AL204型电子天平（上海梅特勒-托利多仪器有限公司）；D2400型纯水/超纯水一体机（美国明澈公司）；25型无极调速电动搅拌机（江苏江阴科技器械厂）。
1.2 试药
小林液体创可贴（日本小林制药株式会社）；硝化纤维（衡水东方化工有限公司）；蓖麻油、樟脑、苯甲醇、乙酸丁酯、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇（均为国药集团化学试剂有限公司）；棕榈酸异丙酯（IPP，青岛优索化学科技有限公司）；乙酸乙酯（上海联试试剂有限公司）。
2. 方法与结果
2.1 市售产品小林液体创可贴中苯甲醇含量及溶剂组成的测定
2.1.1 苯甲醇的含量测定
采用高效液相色谱法测定，色谱条件：采用Agilent 1200高效液相色谱仪；色谱柱：ODS-C18色谱柱；流动相：甲醇-水（50∶50 V/V）；流速：1.0 ml/min；进样量：20 μl；柱温：40 ℃；检测波长：257 nm。
标准曲线的绘制：精密称定苯甲醇对照品151.3 mg置于100 ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度；精密量取上述溶液1、2、2.5、3、4 ml于25 ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。市售产品（供试品）溶液的配制：精密称定244.3 mg市售产品于50 ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。
实验结果：色谱图良好，苯甲醇对照品及市售产品均在5.87 min附近有峰且峰型良好。标准曲线回归方程为：Y = 13040X + 212.7 (r=0.999)；经计算得市售产品苯甲醇的使用量为4.0%。
2.1.2 溶剂组成的测定
采用气相色谱法测定，色谱条件：采用 HS-20气相色谱仪；色谱柱：DB-624毛细管柱；载气：H2 50 ml/min；空气450 ml/min；进样量：1 μl；柱温：40 ℃/min持续3 min，10 ℃程序升温至200 ℃，持续1 min；检测器温度：250 ℃；气化室温度：220 ℃；FID检测器。
标准曲线的绘制：精密称定异丙醇1.0077 g，乙酸乙酯0.9933 g，乙酸丁酯1.0014 g于100 ml容量瓶中，加入适量N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合均匀，用DMF稀释至刻度。分别取上述溶液0.1、0.25、0.5、0.75、1.0 ml置于25 ml容量瓶中，用DMF稀释至刻度。
市售产品（供试品）溶液的配制：精密称定1.186 0 g市售产品于100 ml容量品中，加入适量的DMF超声溶解，用DMF稀释至刻度，精密量取1 ml上述液体于10 ml容量瓶中，用DMF稀释至刻度。
实验结果：色谱图良好，异丙醇对照品及市售产品均在6.84 min附近有峰且峰型良好，乙酸乙酯对照品及市售产品均在9.25 min附近有峰且峰型良好，乙酸丁酯对照品及市售产品均在14.07 min附近有峰且峰型良好；苯甲醇标准曲线、乙酸乙酯标准曲线和乙酸丁酯标准曲线的回归方程分别为：
Y = 20152X + 2.692， r=1.000
Y = 15311X + 33.45 ，r=0.999
Y = 24428X – 17.33， r=0.999
经计算得市售产品中异丙醇的使用量为35.1%，乙酸乙酯的使用量为21.4%，乙酸丁酯的使用量为5.3%。即三者使用比例为：6.6∶4∶1。
2.2 液体创伤敷料及敷料薄膜的制备
2.2.1 液体创伤敷料的制备方法
采用硝化纤维（4%~8%）作为成膜材料，蓖麻油（1%~9%）为增塑剂，苯甲醇（4%）为抑菌剂，棕榈酸异丙酯（IPP，2%）为皮肤柔润剂，樟脑（0.3%）为芳香剂，以异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯（三者比例为6.6∶4∶1）作为溶剂制备创伤敷料。制备方法如下：于50 ml烧杯中精密称定处方量蓖麻油、苯甲醇、IPP、樟脑，加入上述3种混合溶剂使混合均匀，加入处方量硝化纤维，密封静置过夜待硝化纤维充分溶解，过夜后搅拌使硝化纤维混合均匀，超声除气泡即得。
2.2.2 敷料薄膜的制备方法
精密称定2 g按“2.2.1”项制备的液体创伤敷料，加入20 ml乙酸乙酯稀释使之混合均匀、黏度下降并充分溶解。将此液体置于90 mm培养皿中待溶剂挥干后可见均一透明无色薄膜。所制薄膜外观如图1所示。
2.3 评价指标的确立
按照中华人民共和国医药行业标准YY/T 0471-2004对直接接触类创伤敷料，进行舒适性、防水性、透气性的考察。舒适性考察主要为考察敷料薄膜的抗张强度及断点伸长百分率[8-9]；防水性考察薄膜的防水能力；透气性考察薄膜的水蒸气透过率（MVTR）[10]。抗张强度及断点伸长百分率的考察运用拉伸试验机，并采用公式1、公式2进行计算；防水性的考察采用倒杯法，记录24 h后的重量差异，如图2所示，以公式3进行计算；MVTR的考察方法：在西林瓶中加入蒸馏水，用薄膜覆盖密封，使水液面距薄膜（5±1）mm，置干燥器中，记录24 h后的重量差异，以公式4进行计算。
$$ {\text{抗张强度}}= {\rm{F}}/{\rm{S}}\quad\quad\quad\quad\quad\quad\quad\;\;\;\;\; $$ (1) $$ {\text{断点伸长百分率}} = {{\rm{L}}_{{\rm{max}}}}/{{\rm{L}}_{\rm{o}}} \times 100 {\text%} $$ (2) $$ {\text{水分损失率}}= \left( {{{\rm{M}}_{\rm{0}}} - {{\rm{M}}_{24{\rm{h}}}}} \right)/{{\rm{M}}_{\rm{W}}}\quad\;\;\; $$ (3) $$ {\text{水蒸气透过率}} = \left( {{{\rm{M}}_{\rm{0}}} - {{\rm{M}}_{24{\rm{h}}}}} \right)/\left( {{\rm{s}} \times t} \right) $$ (4) 式中，F为拉伸力；S为薄膜面积；Lmax为拉伸最大距离；L0为初始膜长；M0为初始西林瓶重量；M24h为24 h后西林瓶重量；MW为西林瓶内水重量；s为瓶口面积；t为时间24 h。
2.4 硝化纤维用量的考察
分别采用4%、6%、8%的硝化纤维制备液体创伤敷料，对所制的薄膜进行评价，其断点伸长百分率、防水性能考察的水透过率及MVTR值随着硝化纤维用量的增加呈下降趋势，抗张强度随着硝化纤维用量的增加呈上升趋势。其考察结果如图3~图6所示：
由图3、图4可知，硝化纤维的用量为4%、6%时，断点伸长百分率在170%以上，可认为薄膜韧性较好，在伤口表面有较好的舒适性，而硝化纤维用量为8%时，其断点伸长百分率较低，不足150%；在硝化纤维用量为4%时，所制薄膜过薄，导致其抗张强度较差，不及2.0 MPa。从图5可知，MVTR值在0.3~0.6 mg/(cm2·h)之间，随硝化纤维用量增加而减小，但均具有一定的透气性；由图6可知，三个不同梯度的硝化纤维在24 h内其水损失率均在2.5%以下，可认为防水性良好。综上考察结果，本次采用的硝化纤维用量为6%。
2.5 蓖麻油用量的考察
确定硝化纤维使用量为6%后，分别采用1%、5%、9%用量的蓖麻油制备液体创伤敷料，对所制的薄膜进行评价，由图7、图8可知，其断点伸长百分率随蓖麻油用量增加呈上升趋势，在蓖麻油使用量为1%时断点伸长百分率较差，不及150%，在5%~9%上升趋势明显且在蓖麻油用量为9%时达到190%，断点伸长百分率值数据较为理想；抗张强度随蓖麻油用量未呈明显下降趋势，反而是在蓖麻油使用量为5%时具有最大的抗张强度，而伸长率较好的9%用量蓖麻油处方抗张强度明显较小，在2.5 MPa左右，故蓖麻油用量选用浓度为5%。
关于蓖麻油对防水性能和透气性能的影响如图9、图10所示，蓖麻油用量为1%时其MVTR值明显高于5%和9%时，且其水损失率也高于5%和9%时，由于5%与9%的防水性没有太大的差异。由此可以得出的结论是，随着蓖麻油的加入，创伤敷料的透气性变差，同时其防水性能却有所增强，1%用量蓖麻油透气性能极佳，但机械性能及防水性相对较差，又因其水损失率24 h也没有达到5%，也可以认为其防水性能良好。所以下一步的考察尽量满足透气性的需求。
综合断点伸长百分率、抗张强度、MVTR值、水损失率，在保证机械强度的同时尽量满足其透气性的要求。拟在1%~5%之间再另设梯度进行考察。拟定蓖麻油使用量为2%、3%、4%时对上述指标再行考察。
由图11、图12可知处方断点伸长百分率及抗张强度在1%~5%范围内随蓖麻油用量的增加总体上均有一定的上升趋势。断点伸长百分率在蓖麻油用量为1%、2%时相差不大，在2%~5%时有明显的上升趋势；抗张强度在蓖麻油用量1%、2%时和4%、5%时相差不大，在蓖麻油用量从2%~4%时有明显的上升趋势。
由图13、图14可知在蓖麻油用量为1%~5%范围内MVTR值及水损失率随处方中蓖麻油用量的增加而呈下降趋势。
综合以上几个因素对处方中的蓖麻油用量进行考察，从所制薄膜的机械性能来看，在蓖麻油用量为1%~3%时，断点伸长百分率不及160%，抗张强度较差，不及3.60 MPa，故此用量不予考虑，从所制薄膜的防水透气效果来看，4%、5%用量均有一定的透气效果，且防水性测试结果显示二者水损失率均不超过2.50%。综上考虑，确定蓖麻油的使用量为4%。
3. 讨论
本文对市售产品的抑菌剂含量及溶剂组成进行了分析，以此作为基础对自制的液体创伤敷料进行单因素考察，确定了硝化纤维的最终用量为6%，蓖麻油的使用量为4%，所成薄膜具有良好的机械性能，具有透气性的同时又有着良好的防水效果。硝化纤维为主要的成膜材料，其用量对几个评价指标均有影响，其主要原因是其使用量的不同可造成所成薄膜的厚度不同，即创伤敷料薄膜厚度与硝化纤维用量成正比，其膜的厚度必然影响各项指标性能。蓖麻油作为增塑剂，对处方的影响主要在于：蓖麻油的加入能改变硝化纤维聚合物链之间的结构，使链与链之间的作用力产生变化从而在一定程度上影响薄膜的塑性。其次，蓖麻油的加入，可能堵塞了硝化纤维薄膜的纳米孔道，故呈现出其用量增加透气性能下降的趋势。
皮肤创伤，在临床和日常生活中都较为常见，伤口愈合的速度一定程度上取决于创伤表面环境，创伤表面环境需保持一定的潮湿性，即湿润表面可以加速伤口愈合，因此良好的创伤敷料，应具有一定的透气性，对于日常伤口来说，由于伤口表面的复杂，使用在创伤表面的敷料也应具有一定的机械性能。本实验主要探讨了硝化纤维和蓖麻油的用量对创伤敷料性能的影响，为下一步制备性能更加优良的创伤敷料提供研究基础。
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表 1 中国、美国、印度和世界贸易组织关于专利强制许可法律法规
国家/地区 法律法规 颁发年份 条款 部门 条件 中国[9-11] 中华人民共和国专利法（2020年修订） 1985年4月1日起施行 第54条 国务院专利行政部门 在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的 专利实施强制许可办法（局令第64号） 2012年5月1日起施行 第6条 国务院有关主管部门建议国家知识产权局给与其指定的具备实施条件的单位强制许可 在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的 涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法（局令第37号） 2006年1月1日起施行 第3条、第4条 国务院有关主管部门请求国家知识产权局授予实施该专利的强制许可 为了公共利益目的，或国家紧急状态 国际[12] 关于与贸易有关的知识产权协议与公共健康多哈宣言 2001年通过 − 世界贸易组织（WTO） 允许各国利用强制许可制度生产专利药品，明确没有制药能力的成员可以进口其他国家生产的被授予强制许可的专利药品 与贸易有关的知识产权协议（TRIPS） 2005年被纳入 WTO 公共利益、公共健康、紧急状态或其他紧急情况；公共非商业性使用、被确认为限制竞争的行为、专利不实施、因合理要求被拒绝许可、从属专利 印度[7] 专利法（2005年修订） 1970年实施 第84条 印度专利的主管部门专利局以及对专利局实施的专利许可具有复核权的印度知识产权上诉委员会 在公众的合理要求未能得到满足，或者公众无法以合理价格获得此专利发明的情况下；国家突发事件、其他非常紧急情况以及专利产品的公众非商业化使用扩大制造、出口已取得专利的药物产品强制许可范围，出口至无生产能力的地区、国家。 第92条第Ａ款第（1）项 印度专利的主管部门专利局以及对专利局实施的专利许可具有复核权的印度知识产权上诉委员会 美国[13] 未有明文规定药品专利强制许可制度，通过其他零散法条规定和司法判例进行专利强制许可 − − 法官具有自由裁量权 针对滥用专利权的反垄断诉讼中会采用专利强制许可；一般采用审批、政府采购专案、医保等市场准入政策，以谈判协商为主要手段 
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[1] 王魁英. 大规模人员伤亡事件中军队医院医学救援处置流程构建及救治策略研究[D]. 重庆: 第三军医大学, 2017. [2] 魏晓瑜. 新冠肺炎疫情期间医疗物资市场乱象的成因与对策[J]. 社会科学前沿, 2021(1):1-4. [3] 中华人民共和国突发事件应对法[J]. 安全, 2007, 28(10): 60-63. [4] 刘义胜, 田侃. 根据《专利法》第49条研究药品专利强制许可的可执行性[J]. 中国新药杂志, 2016, 25(22):2581-2586. [5] 李宗辉. 论公共健康需求下的药品专利强制许可[J]. 中国发明与专利, 2021, 18(8):69-79. doi: 10.3969/j.issn.1672-6081.2021.08.010 [6] 王欢, 张铖. 口服新型冠状病毒肺炎治疗新药: Paxlovid[J]. 临床药物治疗杂志, 2022, 20(2):13-17. doi: 10.3969/j.issn.1672-3384.2022.02.003 [7] 周亮亮, 田侃, 姚银蓥. 印度药品专利强制许可制度及对我国的启示[J]. 南京中医药大学学报, 2019, 20(1):58-63. [8] 张武军, 张博涵. 新冠肺炎疫情下药品专利强制许可研究: 以瑞德西韦为例[J]. 科技进步与对策, 2020, 37(20):83-88. doi: 10.6049/kjjbydc.ZK202002107 [9] 国家知识产权局. 中华人民共和国专利法(2020年修订)[EB/OL]. (2020-11-23)[2023-09-19]. https://www.cnipa.gov.cn/art/2020/11/23/art_97_155167.html. [10] 国家知识产权局. 专利实施强制许可办法(局令第64号)[EB/OL]. (2012-03-15)[2023-09-19]. https://www.cnipa.gov.cn/art/2015/1/9/art_99_28229.html. [11] 国家知识产权局. 涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法[J]. 司法业务文选, 2006(11):22-23. [12] 于良. 科技领域的强制实施实践与启示: 以各国强制专利许可、强制产能调配为例[J]. 科技中国, 2020(8):69-71. [13] 汪敏, 王洪友. 中美药品专利强制许可模式研究[J]. 中国卫生法制, 2023, 31(2):66-71,120. [14] 袁勤玮. 公共卫生危机中医疗防护用品专利的强制许可研究[J]. 医学与法学, 2022, 14(3):107-111. doi: 10.3969/j.issn.1674-7526.2022.03.021 [15] 中华人民共和国中央人民政府网. 中共中央关于制定国民经济和社会发展第十四个五年规划和二〇三五年远景目标的建议 [EB/OL].(2020-11-03)[2023-09-19]. http://www.gov.cn/zhengce/2020-11/03/content_5556991.htm. [16] 竹苗嘉. 浅析药品专利强制许可使用费的计算标准[J]. 广西政法管理干部学院学报, 2021, 36(3):31-35. [17] 仲宣惟, 韩若斯, 李波. 中美应对突发公共卫生事件医药产品应急政策分析与思考[J]. 中国药学杂志, 2020, 55(23):1979-1984. doi: 10.11669/cpj.2020.23.013 [18] 杨锋. 抗新冠肺炎药物专利布局及对突发公共卫生事件的政策启示[D]. 重庆: 西南政法大学, 2021. -
