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自2013年起，我国已成为全球糖尿病患者最多的国家，患病人数高达1.2亿，患病率也以远超欧美国家的速度逐年增长[1]。皮肤溃疡是糖尿病常见的并发症之一，也是导致糖尿病患者截肢的首要原因，糖尿病导致的皮肤溃疡住院患者的人数，在我国各种体表难愈性溃疡住院总人数中居首位[2] ，具有高致残率和死亡率的特征，给家庭和社会造成沉重负担。据统计，糖尿病溃疡患者在5年内的病死率是无溃疡糖尿病患者的2.5倍[3] 。因此，积极预防和管理体表慢性溃疡，是降低糖尿病患者致残率和死亡率的首要任务。
糖尿病溃疡形成原因复杂，确切机制仍不清楚，成为阻碍精准医疗和新药研发的重要原因[4] 。西医治疗目前缺乏特效药物，临床上普遍以局部使用生长因子制剂和抗生素为主[5-6] ，价格高昂，但疗效有限，且存在致癌风险和抗生素耐药等副作用。中医药是中华民族的瑰宝，中草药作为中医天然药物资源的重要组成部分，其疗效经长期实践，得到普遍认可，受到国内外研究者的广泛关注。与合成药物不同，中草药一般含有多种活性成分，可以同时作用于多个靶点，产生协同效应。多项研究表明[7-8]，中草药治疗难愈性皮肤溃疡疗效确切，可以显著降低因糖尿病溃疡而导致的截肢风险。因此，在中医愈创理论指导下，积极挖掘中草药中活性成分群，对于丰富现有治疗方案、延长患者寿命、提高患者生存质量具有重要意义。
近年来，多种中草药活性成分对糖尿病溃疡创面愈合的影响已被报道，但缺乏较为系统的评价。故本综述总结了番红花、肉桂、黄芪、地黄等15种中草药的提取物对糖尿病创面愈合作用模式的相关研究（图1），并基于传统中医药理论进行分类讨论，以期为糖尿病溃疡的中草药精准治疗及新药研发提供参考。
图 1 15种中草药促进糖尿病创面愈合的作用机制
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绞股蓝提取物[9]含有豆甾醇、山柰酚和槲皮素等化合物。局部应用在糖尿病小鼠伤口皮肤上可以加速伤口愈合促进血管生成并诱导血管生成素（ANG）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达。体外实验证明，绞股蓝提取物可以促进体外伤口愈合并增强在糖尿病条件下培养的人内皮细胞、成纤维细胞、角质形成细胞和肥大细胞的迁移和/或增殖，分别增加了1倍、3倍、12倍和10倍。
洋甘菊提取物（CT）[10]具有良好的降血糖作用和较强的抗氧化能力。CT灌胃可以显著降低糖尿病小鼠空腹血糖值，改善糖耐量，升高血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）含量，降低丙二醛（MDA）含量。在体外实验发现，1.0 mg/ml的 CT对DPPH和超氧阴离子（O2−）自由基有一定的清除能力，但羟基自由基清除作用不明显，其抗氧化作用可能与其总黄酮成分有关。
岗梅提取物（LCE）[11]促进糖尿病溃疡的愈合，其机制与抗高糖诱导血管内皮细胞损伤、促进溃疡面的血管生成以及胶原合成有关。岗梅提取物药膏外用治疗组与空白对照组比较，可以使糖尿病大鼠胶原合成量增多，创面愈合速度增快，且10%剂量组较5%剂量组创面愈合效果更佳。免疫组化染色的结果显示，10% LCE软膏组血管的内皮细胞膜CD31的阳性表达量明显高于莫匹罗星治疗组。体外对人脐静脉血管内皮（HUVECs）细胞实验[12]显示，经50～100 mg/L LCE处理HUVECs的VEGF表达明显高于高糖对照组，25～100 mg/L处理的细胞VEGF R1及 VEGF R2基因表达显著高于高糖对照组。
苎麻叶提取物[13]主要存在酚类和黄酮类化合物。与对照组相比，提取物组第7d、第14d的炎症浸润评估，第7d的成纤维细胞定量，第14d、第21d的血管生成量显著增加，对糖尿病大鼠的组织修复和炎症细胞减少明显有效。
地黄提取物（RR）[14]治疗组与空白对照组相比，第4d起开始有显著的VEGF表达，第8d伤口面积出现了显著差异，有更完整的疤痕、更连续的表皮和更多的毛细血管形成。此外，RR提取物还显著缓解了角叉菜胶引起的炎症。
不同浓度蓬子菜溶液[15]在治疗糖尿病大鼠溃疡面过程中，在同一时间点的创面面积均明显小于贝复济治疗组，其中3mg/ml浓度蓬子菜治疗组的创面缩小最为明显，创面愈合修复最好。
毛冬青浸膏[16]外用对糖尿病小鼠溃疡具有较显著的修复作用，其作用可能与上调创面组织中增殖细胞核抗原第八因子相关抗原（FⅧ-RAg）的表达有关，从而促进表皮细胞增殖和新生血管的形成。
慢性难愈性溃疡常伴有多重耐药菌感染，而据报道中药具有逆转抗生素耐药的作用[17]。研究显示[18]番红花叶提取物可以增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对甲氧西林的敏感度，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染伤口有显著疗效。番红花叶提取物通过抑制菌落数量，增加多形核（PMN）和单核（MNC）细胞浸润，促进胶原蛋白沉积、成纤维细胞增殖和血管新生，避免急性出血、充血、水肿，减少肉芽组织的成熟时间，增强再上皮化，加速创面愈合，提高创面愈合质量。同时，提取物治疗组的SOD水平显著增高，MDA、羰基蛋白显著降低，提示番红花叶提取物还有抗氧化作用，可以保护组织免受氧化损伤，通过减轻组织应激，为组织愈合提供有利的环境。枸杞叶提取物[19]也显示出类似的功效，此外枸杞叶提取物还可以增加胶原蛋白的交联促进成熟，提高修复过程中细胞和结缔组织在超微结构水平上的适应性，缩短创面愈合时间。
清热解毒药药性多为苦寒。中医认为，苦寒之品，能直折火势，清泻血热。其中，枸杞叶、绞股蓝、岗梅、地黄兼具甘味，故亦有清热滋阴养血之效。现代药理学研究发现，清热解毒单味药物提取成分促愈的主要机制为保护组织避免氧化损伤，并促进表皮、成纤维、血管上皮细胞增殖迁移。
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肉桂提取物[20]中肉桂醛（11.26%）和2-羟基肉桂醛（6.7%）为主要成分。研究表明，肉桂提取物治疗组在伤口形成后第7 d和第14 d表现出较低的水肿评分和较少的炎症细胞浸润，在第7天有更好的血管形成和良好的肉芽组织，K-6染色显示角蛋白的合成显著增加，第14 d观察到完全的上皮再形成。10%浓度的肉桂提取物较5%浓度的治疗效果更显著。肉桂的抗氧化特性被认为是促进伤口愈合的关键因素，伤口产生后第3d和第7d，组织的总抗氧化能力（TAC）增加，MDA水平降低，防止细胞DNA、RNA和蛋白质损伤。此外，肉桂提取物增强了胰岛素样生长因子（IGF-1）、葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）和cyclinD1 mRNA的表达。IGF-1和GLUT-1表达上调，加速葡萄糖转入细胞，并随之加快肉芽形成、重新上皮化和角蛋白的生物合成。cyclinD1通过推进细胞增殖期间的G1期来加速成纤维细胞和上皮细胞增殖，促进细胞迁移和血管生成。
鸡血藤提取物[21]可以促进糖尿病足大鼠溃疡愈合，显著降低C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）及α-肿瘤坏死因子（TNF-α）水平，其促愈机制可能与抗炎作用有关。鸡血藤提取物的促愈合作用还可能与激活基质细胞衍生因子（SDF-1）/趋化因子受体4（CXCR4）轴有关。实验发现鸡血藤提取物可以提升大鼠外周血白细胞数量和骨髓、外周血中骨髓间充质干细胞（BMSCs）数量、造血干细胞（HSCs）数量和创面HSCs数量，促进血清中SDF-1和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的分泌，通过激活SDF-1/CXCR4轴，促进骨髓干细胞增殖、趋化迁移至皮肤创面而实现促进创面修复。体外实验亦证明鸡血藤提取物能够激活SDF-1/CXCR4信号轴，保护氧化损伤BMSCs的增殖活性，提升氧化应激状态下BMSCs的迁移和趋化能力[22]。
温经通络活血药味多辛、苦，性多偏温。辛能散行，苦能通降，温能通畅血行，可使血脉温通，瘀滞消散。研究亦发现肉桂、鸡血藤可以有效减轻炎症反应，降低血糖，促进血管生成，激发干细胞迁移，进而促进糖尿病溃疡愈合。
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黄芪注射液可以通过缩短细胞倍增时间、降低G1期阻滞、上调增殖细胞核抗原（PCNA）及细胞周期检查点控制基因 P21WAF1 mRNA的表达，使变大的细胞体积逐渐缩小，扁平的细胞形态逐步恢复成梭形、放射状、旋涡状走形，帮助溃疡面成纤维细胞恢复至正常形态并促进细胞增殖[23]；上调成纤维细胞透明质酸合成酶的浓度，从而增加伤口透明质酸的浓度[24]；增加成纤维细胞Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的合成和分泌量[25]，改善伤口愈合条件。研究还发现，黄芪注射液的促愈作用可能与活化Wnt/β-catenin信号通路有关，通过上调Wnt1、Wnt3a、β-catenin的表达，启动通路下游靶基因C-myc、CyclinD1的转录，提高C-myc、CyclinD1的表达，调节Wnt/β-catenin信号通路，而起到促进创面肉芽组织增生，促进表皮干细胞的增殖分化，加快创面上皮化的进程的作用[26]。另有临床血检发现，使用黄芪注射液的患者炎症细胞因子TNF-α、IL-6、白介素-8（IL-8）、超敏C反应蛋白（hs-CRP），氧化应激反应相关因子隐性氧化蛋白产物（AOPP）、MDA明显低于空白对照组，而GSH-PX水平明显高于空白对照组[27-28]，提示加速炎症因子吸收，抑制氧化应激反应也是APS重要的促愈机制。翁鹤[29]研究发现，黄芪的水提取液可以促进人角质细胞形成细胞（HaCaT）增殖，上调HaCaT细胞NRP-1 mRNA表达水平及NRP-1蛋白表达水平，浓度在5 mg/ml作用最佳。进一步探究黄芪作用成分发现，黄芪提取物中的主要作用成分多糖（APS）可以通过调控表皮干细胞的分化、角质形成细胞和成纤维细胞的增殖、胶原蛋白的合成分泌等方式，促进糖尿病溃疡的愈合。在体外实验中发现，10～160 μg/ml剂量的APS呈量效、时效依赖性地促进糖尿病溃疡成纤维细胞增殖、增加胶原合成，但过高浓度（> 640 μg/ml）会出现抑制作用[30-31]；降低白介素-1β（IL-1β）的浓度和具有水解细胞外基质和基底膜蛋白的基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的活性及蛋白表达，以减少对成纤维细胞的增殖抑制作用和破坏[32]；降低β-半乳糖苷酶，延缓并抑制成纤维细胞的衰老和凋亡[33] 。
白芷提取物[34]能在2型糖尿病小鼠创面愈合多个时期发挥积极作用，在早期可减轻创面炎症细胞数量，下调创面组织炎症因子 IL-1β，TNF-α 表达，其机制可能与调节细胞因子信号传导抑制分子1（SOCS1）/细胞因子信号传导抑制分子 3（SOCS3）表达，抑制糖尿病小鼠创面巨噬细胞向M1过度极化有关。在增殖阶段，白芷能提高2型糖尿病小鼠创面及体外高糖缺氧下内皮细胞对周细胞的趋化募集作用,促进内皮细胞-周细胞管状结构形成，促进创面血管新生及成熟，其相关机制可能与上调p-AKT促进叉头蛋白叉头转录因子1（FOXO1）磷酸化，抑制FOXO1激活，降低血管生成素-2（Ang-2）表达有关。
黄芪、白芷善消肿排脓，其中黄芪性甘温，温中补气，托毒排脓，消肿生肌，其提取物可帮助溃疡面细胞恢复正常形态、促进增殖、延缓衰老和凋亡，并加速炎症因子吸收，抑制氧化应激反应。白芷辛温解表，消肿排脓，其提取物可以抑制局部创面炎症，趋化募集周细胞至创面，促进创面愈合。
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白及提取物（BSP）[35]外用治疗的糖尿病小鼠溃疡创面愈合加速，巨噬细胞浸润减少，血管生成增加，溃疡区IL-1β和TNF-α含量减少，并能抑制局部NLRP3炎症小体过度活化，提高溃疡区胰岛素敏感性。离体细胞实验结果表明，BSP干预处理可缓解高糖刺激导致的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）内活性氧（ROS）水平上升、NLRP3炎症小体过度活化和IL-1β释放量增多以及心肌微血管内皮细胞（CMECs）活力下降及胞内胰岛素信号传导受损；BMDMs-CMECs共培养实验结果提示BSP干预对两种细胞的上述异常情况均有保护作用，而加入IL-1β可抑制BSP的上述作用。
没食子含有高含量的单宁（50%～70%）以及没食子酸、鞣花酸和丁香酸等化合物。没食子提取物中总酚类化合物含量较高（954.07 mgGAE/100g），接近标准没食子酸（960.85 mgGAE/100g）[36]。没食子提取物外用治疗可显著缩小糖尿病小鼠伤口面积，降低IL-1β、IL-6和TNF-α浓度，降低了MDA浓度并增加了总抗氧化能力[37]，对自由基DPPH和ABTS的抑制率分别为97.40%和98.70%[36]，这可能是通过抑制Set7/NF-κB信号通路[38]。没食子提取物治疗组的肉芽组织发育丰富，含有大量成纤维细胞、胶原蛋白、毛细血管[36]，每平方毫米伤口组织的成纤维细胞分布、胶原沉积、快速上皮再形成增加，且角质形成细胞分化更为规则，并上调VEGF、Bcl-2和p53等相关mRNA的表达[37]，这可能与激活粘着斑激酶（FAK）、c-Jun N 末端激酶（JNK） 和细胞外信号调节激酶 （Erk）在内的几条伤口愈合信号通路来加速细胞迁移有关[39]。临床观察51例糖尿病溃疡患者[40]发现，没食子提物处理的慢性创面愈合迅速，伤口尺寸减少率比对照组高15%，治疗第8周，完全愈合率高达65.38%，而对照组仅为8%，且观察组未发生感染、皮疹、发红、过敏等不良反应。
止血敛疮药药性苦、涩，主燥湿收敛，善止血收湿敛疮。白及、没食子主要通过抑制创面炎症，改善创面愈合环境，进而促进并丰富肉芽组织发育，起到促进愈合的效果，见表1。
表 1 15种中草药提取物促进糖尿病创面愈合的作用机制
作用 中草药 靶点、作用机制 实验水平 给药途径、剂量 清热解毒 绞股蓝 ↑:ANG、EGF、FGF、TGF-β、VEGF 动物（小鼠）
细胞（HUVECs、HaCaT、HF21)0.5% 药膏外用
50、100 μg/ml[9]洋甘菊 ↑:SOD、GSH-PX；
↓:MDA、DPPH、O2-动物（小鼠） 971、485、243 mg/kg灌胃[10] 岗梅 无 动物（大鼠） 5%、10%软膏外用[11] ↑:VEGF、VEGF R1、VEGF R2 细胞（HUVECs） 12.5、25、50、100 mg/L培养[12] 苎麻叶 无 动物（大鼠） 2%粗提物外用[13] 地黄 ↑:VEGF 动物（大鼠） 1.85 g/kg管饲[14] 蓬子菜 无 动物（大鼠） 30、3、0.3 mg/ml制剂外用[15] 毛冬青 ↑:FⅧ-Rag 动物（小鼠） 0.25、0.5、1.0 ml药膏外用[16] 番红花叶 ↑:PMN、MNC、SOD；
↓:MDA动物（大鼠） 2 g/100g药膏外用[18] 枸杞叶 ↑:SOD；
↓:MDA动物（大鼠） 1、2、4 g/100g药膏外用[19] 温经通脉活血 肉桂 ↑:TAC、IGF-1、GLUT-1、cyclinD1 动物（小鼠） 5%、10%软膏外用[20] ↓:MDA 鸡血藤 ↓:CRP、IL-6、TNF-α 动物（大鼠） 2.0、1.0、0.5 g/ml药膏外用[21] ↑:SDF-1/CXCR4 动物（大鼠） 1 ml/100g灌服[22] 消肿排脓 黄芪 ↑:PCNA、P21WAF1 细胞(Fb) 20 g/L培养[23] 无 细胞(Fb) 20 g/L培养[24] ↑:COL-Ⅰ、COL-Ⅲ 细胞(Fb) 20 g/L培养[25] ↑:Wnt1、Wnt3a、β-catenin 动物（大鼠） 0.675 ml、1.39 ml、2.7 ml灌胃[26] ↓:TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP、AOPP、MDA；
↑:GSH－PX糖尿病溃疡患者 30 ml配以250 ml生理盐水静脉滴注[27, 28] ↑:NRP-1 细胞（HaCaT） 0、0.1、0.5、1、5、10、20、50、100 mg/ml培养[29] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[30] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[31] ↓:IL-1β、MMP-2、MMP-9 细胞(Fb) 100 mg/L培养[32] ↓:SA-β-Gal 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[33] 白芷 ↓:IL-1β，TNF-α、FOXO1、Ang-2、SOCS3
↑:p-AKT、p-FOXO1、SOCS1动物（小鼠） 1.8、3.6、7.2 g/kg·d灌胃[34] 止血敛疮 白及 ↓:IL-1β、TNF-α、NLRP3
↑:ROS动物（小鼠） 50 μL5%制剂外用[35] 没食子 ↓:DPPH、ABTS 动物（大鼠） 30%局部外用[36] ↓:IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA；
↑:VEGF、Bcl-2、p53动物（小鼠） 5%、10%软膏外用[37] ↓:Set7/NF-κB 动物（小鼠） 30%药物制剂局部外用[38] ↑:p-FAK、p-JNK、p-Erk 细胞(HaCaT、MEF、HF21) 10、20、50、100和200 μM培养[39] 无 糖尿病溃疡患者 30%药物制剂局部外用[40] 注：MEF.小鼠胚胎成纤维细胞；HF21.人成纤维细胞；Fb.成纤维细胞；COL-Ⅰ.Ⅰ型胶原蛋白；COL-Ⅲ.Ⅲ型胶原蛋白；“↑”表示增加，“↓”表示减少。 -
糖尿病溃疡具有病机复杂、病程较长等特点，常迁延难愈，并伴随多重耐药菌感染，临床治疗颇为棘手。中医认为，糖尿病溃疡的主要病机为血脉瘀阻，一为肝肾亏虚，阴虚燥热，热盛伤阴致血脉涩滞；二为气血不足，血行无力致血脉瘀阻；三为脾肾阳虚，阳不通，血不行致血脉瘀阻。故而治疗原则应以清热解毒、滋阴养血、温经通络、活血化瘀为主。现代医学认为，伤口愈合主要涉及3个阶段：炎症反应、细胞增殖和组织重塑[41]。近年研究发现，不同的中草药提取物可以调节Set7/NF-κB、Wnt/β-catenin、SDF-1/CXCR4等信号通路，从而减少炎症浸润、逆转抗生素耐药性、促进表皮细胞增殖、恢复原有上皮结构、抑制瘢痕形成（表1）。其中，清热解毒药提取物的作用主要表现为保护组织避免氧化损伤，促进表皮、成纤维、血管上皮细胞增殖迁移；温经通络活血药提取物主要表现为减轻炎症反应、降低血糖、促进血管生成、激发干细胞迁移；消肿排脓药提取物主要表现为抑制局部创面炎症，趋化募集周细胞至创面，帮助溃疡面细胞恢复正常形态、促进增殖、延缓衰老和凋亡；止血敛疮药提取物主要表现为抑制创面炎症，改善创面愈合环境，进而促进并丰富肉芽组织发育。上述研究初步展现出中医药传统概念中清热解毒、温经通络活血、消肿排脓、止血敛疮药物对糖尿病溃疡愈合的不同阶段均有较好的疗效，显示出中草药多靶点的作用优势，富有临床应用前景，但其促进创面愈合的关键环节和作用机制仍有待进一步阐明。同时，中医治疗主张根据病因和症状的不同辨证论治，而现有的糖尿病溃疡模型较为单一，无法体现在不同证型条件下，不同特性中草药的差异、偏颇与优势，有待在将来的研究中进一步设立完善。未来，期待通过更多高质量的临床研究和真实世界数据来客观评价中草药治疗糖尿病溃疡的疗效和安全性。
Advances in the treatment of diabetic ulcers by Chinese herbal extracts
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摘要: 皮肤溃疡是糖尿病最常见的并发症，糖尿病溃疡患者死亡率远高于无溃疡糖尿病患者。近年来，中草药因具有多成分、多靶点、多通路协同的治疗效应而受到广泛关注。临床实践证明，中草药能有效促进糖尿病创面愈合，并展现出良好的安全性。为系统评价中草药对糖尿病溃疡的治疗效应，笔者通过检索文献，回顾和总结了15种中草药提取物促进糖尿病创面愈合的作用机制，并基于传统中医药理论进行分类讨论，以期为糖尿病溃疡的精准治疗及新药研发提供参考。Abstract: Skin ulcers are the most prevalent consequence of diabetes mellitus, and people with diabetic ulcers have a substantially greater death risk than those who do not have ulcers. Herbal medications have gained wide concern in recent years due to their multi-component, multi-target, and multi-pathway synergistic therapeutic effects. Clinical trials have demonstrated the safety and efficacy of herbal treatments in diabetic refractory ulcers. To systematically evaluate the healing effect of herbs on diabetic wounds, a literature search was conducted, the mechanism of action of 15 herbal extracts in promoting diabetic wound healing were reviewed, and the classification based on traditional Chinese medicine theory was discussed, which could provide a reference for the precise treatment and exploitation of herbal medicines for diabetic ulcers.
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Key words:
- Chinese herbal medicine /
- extracts /
- diabetic ulcers /
- mechanism of action
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骨质疏松性椎体压缩骨折（OVCF）属于脊柱骨折，多发于中老年人，为临床最为常见的骨质疏松性骨折之一，严重影响患者脊柱功能、日常活动能力等，且发病率、致残、致死率均较高。现阶段，临床多以经皮椎体成形术（PVP）对OVCF患者进行治疗，临床疗效确切，可迅速缓解骨折引起的疼痛，促进椎体形态和功能恢复，但其对患者骨质疏松程度及骨质疏松引起的疼痛改善效果欠佳，故临床倡导PVP术后予以适当的干预以改善手术效果[1]。西医临床常用药物为碳酸钙D3，但有研究[2]指出其对部分患者的干预效果较差，临床多与中医药物干预、锻炼等相结合对PVP术后OVCF患者进行治疗。中医学认为，OVCF属“骨痿”范畴，主要病机为肾精不足、气滞血瘀所致骨质枯槁，肝肾阴虚证为其主要证型之一，应治以滋补肝肾，填精壮骨[3]。中药膏方含阿胶、枸杞子、鸡血藤、党参等，根据临床中药机制可见其有补肾填精、益气健脾、通络止痛等功效，但其对PVP术后OVCF患者的疗效及机制尚未完全明确[4]。故设立本研究，以120例于我院行PVP治疗的OVCF患者为研究对象进行前瞻性随机对照研究，旨在进一步观察中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF患者的疗效，为其临床应用提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性选取120例2016年1月至2017年9月于我院行PVP治疗的OVCF患者为研究对象，患者均知情同意，按随机数字表法将其分为观察组（60例），对照组（60例）。本研究经我院医学研究伦理研究委员会审核通过。观察组：男35例，女25例；年龄50~80岁，平均（66.27±2.15）岁；体质量指数（BMI）19~25 kg/m2，平均（22.35±0.41）kg/m2；骨质疏松病程1~5年，平均（2.51±0.22）年；骨折病程1~3周，平均（1.55±0.12）周；骨压缩程度[5]：轻度16例，中度30例，重度14例。对照组：男33例，女27例；年龄51~78岁，平均（66.18±2.20）岁；BMI 19~25 kg/m2，平均（22.41±0.42）kg/m2；骨质疏松病程1~5年，平均（2.48±0.20）年；骨折病程1~3周，平均（1.52±0.13）周；骨压缩程度：轻度15例，中度29例，重度16例。两组性别、年龄、BMI、骨质疏松病程、骨折病程、压缩程度等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准
①中医诊断符合《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识（2015）》[6]中肝肾阴虚证相关辩证标准，西医诊断符合《骨质疏松性骨折诊疗指南》[7]中OVCF相关诊断标准，并经临床检查确诊者；②均为胸腰椎骨折，且是首次因OVCF就诊者；③无PVP相关禁忌，手术成功，且术后生命体征平稳者；④近3个月内未行特殊的抗骨质疏松治疗，同期未接受其他治疗者；⑤无脊髓损伤或神经根症状者等。
1.3 排除标准
①椎体爆裂性骨折、陈旧性胸腰椎压缩性骨折或肿瘤、感染等所致病理骨折者；②脊柱结核、骨肿瘤者；③继发性骨质疏松者；④精神障碍、认知能力或沟通能力障碍者；⑤伴严重器官障碍、急性腰扭伤、骨瘤骨转移、强直型脊柱炎、四肢新鲜骨折、软组织损伤者等。
1.4 方法
对照组予以碳酸钙D3咀嚼片[重庆海默尼制药有限公司，国药准字H20205039，碳酸钙1.25 g（相当于钙0.50 g）、维生素D3 200 IU]口服，每次1片，每日2次。同时指导患者每天摄入适量豆类、瘦肉、牛奶、鱼类等优质蛋白（1.20~1.40 g/kg），进行适当的日光浴及行走锻炼（30 min以上）。
观察组在对照组基础上予以中药膏方（将阿胶、枸杞子、鸡血藤、党参各200 g，鹿角胶、茯苓、桑寄生、熟地黄、牛膝、丹参、威灵仙各150 g，龟板胶、白术、骨碎补、神曲各100 g，炙甘草60 g制成膏剂后即得）口服，开水调服，每次10 g，每日2次。同时指导患者进行八段锦锻炼，所用方法为改良八段锦第八式：躯体直立，两足平行分开（与肩同宽），两手臂自然下垂，手指稍并拢，掌指向前，两膝关节屈曲135°~170°；两眼平视前方，微张口，平稳呼吸，全身放松2 min，紧接着保持原来体位尽可能屈膝下蹲，然后在双上臂伸直情况下慢慢上举到水平，慢慢随之站起（保持躯体直立下），至身体直立时顺势将两脚跟向上提起（期间慢慢匀速吸气到最满并憋气），停顿10~15 s；两脚跟下落着地，双手臂随之顺势下落，回到膝关节屈曲位（期间慢慢匀速呼气）；每次7个循环，每日3次。两组均治疗6个月，并随访3年。
1.5 观察指标
1.5.1 疗效
根据《中药新药临床研究指导原则》[8]可将两组治疗6个月后的疗效分为临床治愈（腰部功能完全恢复，临床症状、体征完全消失，X射线可见压缩椎体恢复正常状态），显效（腰部功能没有完全恢复，临床症状、体征基本消失，X射线可见压缩椎体恢复正常状态），有效（腰部功能没有完全恢复，临床症状、体征减轻，X射线可见大量骨痂形成，但未完全愈合），无效（腰部功能有改善，临床症状、体征有减轻，但X射线可见几乎无骨痂形成）。临床治愈率=临床治愈例数/总例数；显效率=显效例数/总例数；有效率=有效例数/总例数；无效率=无效例数/总例数。总有效率=（临床治愈+显效+有效）例数/总例数。
1.5.2 不同时点腰背疼痛情况
以疼痛视觉模拟评分法（VAS，0~10分）[9]评估两组治疗1、3、6个月的腰背疼痛情况，得分越高提示患者腰背疼痛程度越严重。
1.5.3 骨密度（BMD）、椎体后凸角度（Cobb角）及椎体前壁高度（AVBH）变化情况
以BMD测定仪（QDR 4500C，美国Hologic公司）检测两组治疗前、治疗6个月后的腰椎、股骨颈BMD；以X射线检查两组治疗前、治疗6个月后的Cobb角、AVBH。
1.5.4 骨代谢指标
抽取两组治疗前、治疗6个月后的晨起空腹静脉血3 ml，离心机3 000 r/min离心15 min，分离血清，以全自动电化学发光分析仪（罗氏Cobas e601，北京东方迈润医疗器械有限公司）检测血清I型原胶原降解产物（β-Cross I）、N端中段骨钙素（N-MID Ost）、甲状旁腺素（PTH）水平。
1.5.5 PVP术后推体再骨折发生率
记录两组随访时间及随访1年内、1~3年内PVP术后推体再骨折发生率，同1例患者发生多次再骨折仅算1例。
1.6 统计学方法
数据采用SPSS 21.0（IBM公司，美国）统计学软件进行分析，计量资料采用（
$\bar x $ ±s）表示，组内比较使用配对t检验，治疗前、治疗6个月后的比较使用独立样本t检验，多组间比较采用F检验；计数资料采用[n(%)]表示，使用χ2检验进行比较。2. 结果
2.1 两组患者临床疗效比较
治疗6个月后，观察组临床治愈率为73.33%，高于对照组的53.33%（P<0.05）；而两组显效率、有效率、无效率、总有效率比较差异无统计学意义（P>0.05，表1）。
表 1 两组患者临床疗效比较[n(%)]组别 例数 临床治愈率 显效率 有效率 无效率 总有效率 观察组 60 44(73.33) 13(21.67) 3(5.00) 0(0.00) 60(100.00) 对照组 60 32(53.33) 20(33.33) 8(13.33) 0(0.00) 60(100.00) χ2 5.167 2.048 2.502 P <0.05 >0.05 >0.05 2.2 两组患者不同时点腰背疼痛情况比较
治疗前，两组患者VAS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗3、6个月后两组VAS评分均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）；与治疗3个月后比较，治疗6个月后，两组VAS评分均降低（P<0.05，表2）。
表 2 两组患者不同时点腰背疼痛情况比较（$\bar x $ ±s，分）组别 例数 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 观察组 60 7.55±0.37 2.47±0.33* 1.14±0.23** 对照组 60 7.52±0.35 3.51±0.51* 2.36±0.42** t 0.456 13.262 19.735 P >0.05 <0.05 <0.05 *P<0.05，与治疗前比较；**P<0.05，与治疗3个月后比较 2.3 两组患者BMD、Cobb角及AVBH变化情况比较
治疗前，两组患者BMD、Cobb角及AVBH比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗6个月后两组腰椎、股骨颈BMD及AVBH均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）；而两组Cobb角均降低，且观察组低于对照组（P<0.05，表3）。
表 3 两组患者BMD、Cobb角及AVBH变化情况比较（$\bar x $ ±s）时间 组别 例数 腰椎BMD(g/cm3) 股骨颈BMD(g/cm3) Cobb角(°) AVBH(%) 治疗前 观察组 60 0.70±0.07 0.68±0.06 23.09±2.51 53.93±7.26 对照组 60 0.69±0.08 0.67±0.07 23.11±2.49 54.04±7.44 t 0.729 0.840 0.044 0.082 治疗6个月后 观察组 60 0.93±0.08* 0.93±0.07* 6.47±1.98* 96.56±9.41* 对照组 60 0.84±0.11* 0.85±0.08* 8.91±2.26* 85.73±8.04* t 5.125 5.829 6.290 6.778 *P<0.05，与治疗前比较 2.4 两组患者骨代谢指标比较
治疗前，两组患者血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗6个月后，两组血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05，表4）。
表 4 两组患者骨代谢指标比较（$\bar x $ ±s）时间 组别 例数 β-Cross I(ng/ml) N-MID Ost(ng/ml) PTH(pg/ml) 治疗前 观察组 60 0.79±0.13 42.10±9.53 62.28±9.42 对照组 60 0.78±0.14 41.98±9.52 62.25±9.39 t 0.405 0.069 0.017 治疗6个月后 观察组 60 0.67±0.10* 36.15±5.46* 52.47±4.02* 对照组 60 0.73±0.12* 38.93±6.14* 57.45±5.72* t 2.975 2.621 5.518 *P<0.05，与治疗前比较 2.5 两组患者PVP术后推体再骨折发生率比较
两组患者随访时间、随访1年内、1~3年内PVP术后推体再骨折发生率比较，均无统计学意义（P>0.05）；随访3年内，观察组PVP术后推体再骨折发生率为3.33%，低于对照组的20.00%（P<0.05，表5）。
表 5 两组患者PVP术后推体再骨折发生率比较组别 例数 随访1年内发生率
[n(%)]随访1~3年内 合计
[n(%)]随访时间
($\bar x $±s, 年)发生率
[n(%)]观察组 60 2(3.33) 1.94±0.43 0(0.00) 2(3.33) 对照组 60 7(11.67) 1.86±0.72 5(8.33) 12(20.00) t/χ2 3.003 0.739 3.339 8.086 P >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 3. 讨论
骨质疏松为临床常见的慢性骨代谢异常疾病，可见骨钙含量减少、骨量下降，极易出现骨折，OVCF为其临床常见类型。OVCF发病后可致患者出现椎体高度下降、疼痛、功能障碍等，未得到及时有效的治疗，可致残、致死，且其再发骨折风险高[10]。现阶段，微创PVP治疗为大多保守治疗无效的OVCF患者的主要选择，可恢复椎体力学强度、稳定骨折，但骨转换率及骨量流失未能纠正，且手术造成的内外骨膜血管损伤及制动可能会加重骨质疏松而影响患者预后[11]。故PVP术后予以适当的干预治疗至关重要，临床常用药物为碳酸钙D3，其可促进骨质形成而缓解骨质疏松程度，但其多偏重于抑制骨吸收，减轻骨质流失。近年来，越来越多的研究[12-13]发现，中医药治疗PVP术后OVCF有一定成效，其既能抑制流失，又能促进成骨形成，在抗骨质疏松、促进骨折愈合、防治再骨折发生等方面优势明显，现已备受临床医生青睐，但关于何种药物更佳尚无统一定论。
中医认为OVCF属“骨枯”、“骨萎”、“痹证”等范畴，肾中精气是骨生长发育的根本，脾胃为后天之本，气血生化之源，故其发病机制主要为肾精亏虚、脾精不足所致骨骼失养；外伤导致筋脉损伤、气血运行不畅，加之患者湿热寒邪侵袭、肾脾虚亏，容易加重气滞血瘀症状，使得骨骼和筋骨失去濡养，导致骨关节萎缩、活动不利等而诱发OVCF，故治疗应补肾壮骨、活血行气、舒经通络、消肿止痛[14]。中药膏方中的阿胶、枸杞子、鹿角胶、龟板胶可补血益气、填精益髓，其中，龟鹿二仙胶中鹿角胶、龟板胶为主方，与党参、枸杞子配伍可增强益气养阴、补肾填精益髓之功；鸡血藤可活血补血、舒筋活络、疏风止痛；党参可补中益气、生血行血；茯苓可利水消肿、益气健脾；桑寄生、熟地黄、骨碎补、牛膝可补肾壮骨；丹参、威灵仙、神曲可健脾和胃、消食调中，进而减轻膏方的厚腻；炙甘草可补脾和胃，益气复脉，同时调和诸药；全方可发挥补肾填精、益气健脾、通络止痛之功效[15-16]。同时八段锦作为一种由八节不同动作组成的一套医疗、康复体操，其通过人体垂直方向的应力刺激成骨、下蹲平衡锻炼、膀胱经的经气疏通等可对OVCF患者产生舒筋活络的良好功效，进而有助于促进患者腰部功能恢复，提高患者临床疗效。本研究显示，治疗6个月后，观察组临床治愈率高于对照组，且治疗3、6个月后VAS评分低于对照组，进一步说明中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF可有效缓解患者腰背疼痛，疗效显著。
OVCF的发生发展与骨代谢及转换密切相关，其中，β-Cross I为骨吸收的重要指标，N-MID Ost为骨形成、骨转换的重要指标，可直接反映成骨细胞的活性与数量变化，PTH则可加速骨代谢活跃，促进骨吸收，血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平升高提示患者骨转换成程度严重，可促进病情进展，不利于PVP术后腰部功能的恢复[17]。本研究显示，治疗6个月后，观察组腰椎、股骨颈BMD及AVBH高于对照组，Cobb角、血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH低于对照组，且随访3年内PVP术后推体再骨折发生率低于对照组，提示中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF可调节患者机体骨代谢，提高腰椎、股骨颈BMD及AVBH，降低Cobb角，促进腰部功能的恢复，降低PVP术后推体再骨折发生率。PVP术后OVCF患者骨折愈合的本质为骨重建，该过程涉及局部微环境的构建、成骨细胞的活化、大量血管的生成等，而现代药理学研究[18-20]指出，中药膏方中的骨碎补含双氢黄酮苷、黄酮等成分，可提高BMD，刺激成骨细胞增殖分化，防止骨吸收、促进骨形成，发挥抗骨质疏松、促进骨折愈合等作用，进而促进腰部功能的恢复；牛膝含牛膝竹节参皂苷，可发挥较好的抗炎、止痛、改善微循环作用，有助于促进局部微环境的构建而促进患者骨折愈合，进而降低再骨折发生率。同时联合八段锦进行治疗，可有效疏通OVCF患者经络，促进机体气血运行通畅，进而可增强中药膏方促进患者腰部功能恢复的作用，降低患者PVP术后推体再骨折发生率。而对照组由于仅进行常规对症治疗，而未对患者采取中药膏方联合八段锦等治疗，故患者复发的风险明显增加。
综上，中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF可降低其血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平，调节机体骨代谢，有助于提高腰椎、股骨颈BMD及AVBH，降低Cobb角，促进腰部功能的恢复，进而缓解患者腰背疼痛，降低PVP术后推体再骨折发生率，疗效显著。
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表 1 15种中草药提取物促进糖尿病创面愈合的作用机制
作用 中草药 靶点、作用机制 实验水平 给药途径、剂量 清热解毒 绞股蓝 ↑:ANG、EGF、FGF、TGF-β、VEGF 动物（小鼠）
细胞（HUVECs、HaCaT、HF21)0.5% 药膏外用
50、100 μg/ml[9]洋甘菊 ↑:SOD、GSH-PX；
↓:MDA、DPPH、O2-动物（小鼠） 971、485、243 mg/kg灌胃[10] 岗梅 无 动物（大鼠） 5%、10%软膏外用[11] ↑:VEGF、VEGF R1、VEGF R2 细胞（HUVECs） 12.5、25、50、100 mg/L培养[12] 苎麻叶 无 动物（大鼠） 2%粗提物外用[13] 地黄 ↑:VEGF 动物（大鼠） 1.85 g/kg管饲[14] 蓬子菜 无 动物（大鼠） 30、3、0.3 mg/ml制剂外用[15] 毛冬青 ↑:FⅧ-Rag 动物（小鼠） 0.25、0.5、1.0 ml药膏外用[16] 番红花叶 ↑:PMN、MNC、SOD；
↓:MDA动物（大鼠） 2 g/100g药膏外用[18] 枸杞叶 ↑:SOD；
↓:MDA动物（大鼠） 1、2、4 g/100g药膏外用[19] 温经通脉活血 肉桂 ↑:TAC、IGF-1、GLUT-1、cyclinD1 动物（小鼠） 5%、10%软膏外用[20] ↓:MDA 鸡血藤 ↓:CRP、IL-6、TNF-α 动物（大鼠） 2.0、1.0、0.5 g/ml药膏外用[21] ↑:SDF-1/CXCR4 动物（大鼠） 1 ml/100g灌服[22] 消肿排脓 黄芪 ↑:PCNA、P21WAF1 细胞(Fb) 20 g/L培养[23] 无 细胞(Fb) 20 g/L培养[24] ↑:COL-Ⅰ、COL-Ⅲ 细胞(Fb) 20 g/L培养[25] ↑:Wnt1、Wnt3a、β-catenin 动物（大鼠） 0.675 ml、1.39 ml、2.7 ml灌胃[26] ↓:TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP、AOPP、MDA；
↑:GSH－PX糖尿病溃疡患者 30 ml配以250 ml生理盐水静脉滴注[27, 28] ↑:NRP-1 细胞（HaCaT） 0、0.1、0.5、1、5、10、20、50、100 mg/ml培养[29] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[30] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[31] ↓:IL-1β、MMP-2、MMP-9 细胞(Fb) 100 mg/L培养[32] ↓:SA-β-Gal 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[33] 白芷 ↓:IL-1β，TNF-α、FOXO1、Ang-2、SOCS3
↑:p-AKT、p-FOXO1、SOCS1动物（小鼠） 1.8、3.6、7.2 g/kg·d灌胃[34] 止血敛疮 白及 ↓:IL-1β、TNF-α、NLRP3
↑:ROS动物（小鼠） 50 μL5%制剂外用[35] 没食子 ↓:DPPH、ABTS 动物（大鼠） 30%局部外用[36] ↓:IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA；
↑:VEGF、Bcl-2、p53动物（小鼠） 5%、10%软膏外用[37] ↓:Set7/NF-κB 动物（小鼠） 30%药物制剂局部外用[38] ↑:p-FAK、p-JNK、p-Erk 细胞(HaCaT、MEF、HF21) 10、20、50、100和200 μM培养[39] 无 糖尿病溃疡患者 30%药物制剂局部外用[40] 注：MEF.小鼠胚胎成纤维细胞；HF21.人成纤维细胞；Fb.成纤维细胞；COL-Ⅰ.Ⅰ型胶原蛋白；COL-Ⅲ.Ⅲ型胶原蛋白；“↑”表示增加，“↓”表示减少。 
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