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肌间沟臂丛阻滞（interscalene brachial plexus block, ISB）是肩关节镜手术的常用麻醉方式[1]，但膈神经麻痹（hemidiaphragmatic paresis，HDP）的发生率高，对术前合并呼吸系统疾病的患者不利[2]。此外，肌间沟臂丛阻滞还会导致术后长时间的上肢感觉及运动障碍，降低患者满意度及舒适度[3]。Kim等[4]与Kang等[5]于近期报道臂丛上干阻滞(superior trunk block，ST)应用于肩关节镜手术可以有效减少HDP的发生，同时对肌力的影响更小。周阳洋等[6]报道低浓度低剂量（0.375% 10 ml）罗哌卡因行臂丛上干阻滞，完全的HDP发生率为0，还能提供良好的术后镇痛，保留患肢部分肌力，提高患者舒适度，但部分HDP发生率较高（87.2%）。为进一步探究降低部分HDP发生率的可能性，本研究采用更低浓度(0.25%)的罗哌卡因比较肌间沟与臂丛上干阻滞用于肩关节镜手术的临床效果。
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本研究获得海军军医大学第二附属医院伦理委员会批准（CZEC2020-10），所有患者及家属均签署知情同意书。选择2020年8月至12月于本院择期行肩关节镜下肩袖修补术的患者46例，男22例，女24例，年龄26～70岁，BMI （24.5±2.5）kg/m2，ASA I～Ⅱ级。排除标准：①神经阻滞禁忌证；②长期服用镇痛药物；③不能理解疼痛评分；④不能配合完成握力检查及膈肌移动度检查。采用随机数字法(n=46)分成2组：超声引导下肌间沟臂丛神经阻滞组（ISB组）和臂丛上干阻滞组（ST组）。
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患者入室后监测心电图、脉氧饱和度，桡动脉穿刺监测有创动脉压。
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ISB 组与ST组所用的药液均配制成浓度为 0.25% 10 ml罗哌卡因。取5 ml 0.75%罗哌卡因，加入0.9%氯化钠注射液10 ml，配制成浓度为0.25%的15 ml溶液，取10 ml 备用。
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取用 2 ml 盐酸右美托咪定注射液（规格 2 ml：200 µg）加入 48 ml 0.9% 氯化钠注射液，配制成50 ml 浓度为 4 µg/ml 的 总溶液。
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患者取平卧位，测量平静状态膈肌移动度，握力计测患侧手的握力。嘱患者头向健侧转 30°，使用高频线性探头进行定位扫查，对于ISB组，根据横突结节形状定位 C5、C6、C7 神经，找到“红绿灯征象”[7]后，平面内进针由外侧向内侧，穿过中斜角肌，采用一点法，针尖到达C5、C6外侧时回抽无血并注药，单次注射10 ml。对于ST组，在准确识别神经根的基础上探头缓慢向尾侧滑行，直至看到C5、C6汇合成臂丛上干，肩胛上神经即将分出，将该部位作为目标靶点。同样采用平面内进针，由外向内，超声引导下将针尖移至上干深面，旋转针尖使其开口朝向上干，包绕式注射5 ml 0.25% 罗哌卡因。注射完成后，将针尖移至上干浅面，阻滞针尖旋转180°，使其开口斜面继续朝向上干，包绕式注射剩余局麻药，见图1。
图 1 臂丛上干超声图像及局麻药注射位点
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针刺拟手术区域，确认阻滞效果后，嘱患者摆侧卧位，予鼻导管吸氧及右美托咪定负荷剂量0.5～0.8 μg/kg（20 min内泵完）镇静，余以0.2～0.5 µg/(kg·h)微泵维持，直至手术结束前15 min停止泵注。
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测量患者阻滞前以及阻滞后30 min、3 h膈肌移动度。采用低频探头(X-Porte，Sonosite)，通过肝窗或脾窗测量右侧或左侧膈肌移动度。测量平静呼吸及最大深吸气时的膈肌移动幅度，测量3遍，取平均值。膈肌麻痹（HDP）的程度是通过测量膈肌移动度的减少(以百分比差值计算)来定义。完全麻痹定义平静呼吸状态，移动度减少75%～100%，部分膈肌麻痹是指平均呼吸状态移动度减少25%～75%和轻度膈肌麻痹是指下降幅度小于25%[5]。
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患侧手全力抓持握力器，测量3次取均值。分别为阻滞前以及阻滞后30 min、3 h的平均握力。
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采用疼痛数字评分法(NRS)评估患者疼痛程度，记录神经阻滞后0～6 h，6～12 h及12～24 h时间段内患者静息状态下NRS最高评分以及阻滞时长（从阻滞开始起，直至出现痛觉恢复的时间）。
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记录阻滞不全、霍纳（HONOR）综合征、声嘶、术后恶心呕吐的发生情况。
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本试验共纳入51例患者，共剔除5例。其中4例是因为ISB组阻滞效果欠佳，重新追加注射麻药，ST组1例是因对患者实施双侧臂丛上干阻滞。两组患者一般情况无统计学差异（P>0.05），见表1。
表 1 两组患者一般资料比较
组别 例数
（例）年龄
（岁，
$\bar x $±s）性别
（例，
男/女）BMI
（kg/m2 ，
$\bar x $±s）阻滞侧
（例，
右/左）手术时间
（t/min，
$\bar x $±s）ISB组 23 58.3±10.3 11/12 24.6±2.4 13/10 81.9±8.6 ST组 23 61.1±6.6 9/14 23.8±2.5 11/12 83.7±12.5 -
ISB组患者平静呼吸状态下膈肌移动度为（2.02±0.42）cm，阻滞后30 min下降为（1.50±0.29）cm，阻滞后3 h膈肌移动度为（0.98±0.20）cm。最大深呼吸时膈肌移动度则分别为（5.30±0.70）cm、（3.53±1.04）cm和（1.86±0.58）cm。
ST组平静呼吸状态膈肌移动度为（1.91±0.21）cm，阻滞后30 min为（1.63±0.22）cm，阻滞后3 h膈肌移动度为（1.43±0.18）cm。最大深呼吸时膈肌移动度则分别为（5.17±0.48） cm、（3.51±0.95）cm和（2.29±0.55）cm。阻滞后30 min，ISB组与ST组膈肌移动度下降幅度差异无统计学意义（P>0.05），阻滞后3 h，两组之间膈肌移动度下降幅度差异显著（P<0.05）。阻滞后膈肌移动度，见表2。
表 2 两组患者阻滞侧膈肌移动度(cm,
$\bar x $ ±s)时间 组别 平静呼吸 最大深呼吸 阻滞前 ISB组 2.02±0.42 5.30±0.70 ST组 1.91±0.21 5.17±0.48 阻滞后30 min ISB组 1.50±0.29 3.53±1.04 ST组 1.63±0.22 3.51±0.95 阻滞后3 h ISB组 0.98±0.20 1.86±0.58 ST组 1.43±0.18* 2.29±0.55* *P < 0.05，与ISB组比较。 根据膈肌麻痹定义，两组患者轻度麻痹、部分麻痹、完全麻痹的例数，见表3。
表 3 两组膈肌移动度下降例数及百分比[例(%)]
时间 组别 平静呼吸 轻度麻痹 部分麻痹 完全麻痹 阻滞后30 min ISB组 9（39.1） 12（52.2） 2（8.7） ST组 17（73.9） 6（26.1） 0（0.0） 阻滞后3 h ISB组 4（17.4） 15（65.2） 4（17.4） ST组 14（60.9） 9（39.1）* 0（0.0）* *P<0.05，与ISB组比较。 -
神经阻滞前，ISB组与ST组患者握力无明显差异(P=0.721)，阻滞后30 min，ISB组与ST组握力下降幅度差异显著(P<0.001)，阻滞后3 h，两组差异同样显著(P<0.001)，ST组对握力的保留明显优于ISB组，见表4。
表 4 两组患者握力检查对比及下降幅度(kg,
$\bar x $ ±s)时间 组别 握力 P 下降幅度（%） 阻滞前 ISB组 30.94±7.64 0.721 — ST组 30.23±5.58 — 阻滞后30 min ISB组 15.20±6.15 <0.001 52.17 ST组 24.01±4.91 20.59 阻滞后3 h ISB组 6.14±2.27 <0.001 80.11 ST组 14.35±3.33 52.38 注：“—”表示未获得数据。 -
两组患者在阻滞后3～6 h，6～12 h及12～24 h 3个时间段内，NRS最高评分均具有显著差异(P<0.05)，见表5。
表 5 两组患者各时间段的NRS最高评分(分,
$\bar x $ ±s)组别 阻滞后时间段 PACU～3 h 3～6 h 6～12 h 12～24 h ISB组 0 0.57±1.16 2.74±1.25 3.39±1.27 ST组 0 0 1.74±0.86 1.83±1.07 P值 — 0.024 0.003 <0.001 注：“—”表示未获得数据。PACU表示麻醉后监护室。 -
阻滞时长是指从神经阻滞完成直至患者痛觉恢复的时间，ISB组与ST组的平均时长分别是（8.3±1.97）h和（10.9±1.26）h，存在显著差异（P<0.01）。ISB组最长阻滞时长为11.6 h，最短为4.2 h，5名患者在6 h内恢复痛觉。ST组最长阻滞时间为13.6 h，最短为8.5 h 。
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所有入组患者均无霍纳（HONOR）综合征、声嘶、局麻药过敏及中毒的情况。
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肩关节镜手术虽属微创手术，但术后疼痛剧烈[8]。良好的术后镇痛可以加速患者康复，从而推进ERAS进程。近些年，围绕肩关节镜手术的神经阻滞报道很多，全世界学者都努力寻找麻醉的平衡点，镇痛完全，又能有效降低膈肌麻痹的发生率[9]。
肌间沟臂丛阻滞是肩关节围术期镇痛最常用的麻醉方式。但因解剖的关系在C5、C6和(或)C7处注射局麻药常会扩散至位于前斜角肌表面的膈神经，不可避免地导致膈肌麻痹。尽管降低局麻药浓度和(或)剂量可以减少HDP的发生，但迄今为止报道用最低容量5 ml 0.75%罗哌卡因行肌间沟臂丛阻滞，HDP的发生率仍达到33%[10]。Laurent等[11]提出臂丛上干阻滞的概念，Kim也报道了采用15 ml 0.375%布比卡因行上干阻滞＋监护麻醉，HDP的发生率仅为4.8%[4]。我们课题组先前报道10 ml 0.375% 罗哌卡因环形包绕上干注射，完全HDP发生率为0.0%，但部分HDP发生率仍高达87.2%。为进一步降低HDP，减少对膈肌影响，因此，本研究选择10 ml 0.25% 罗哌卡因，进一步探讨低浓度低剂量局麻药在肩关节镜围术期的临床有效性。
结果显示，采用10 ml 0.25% 罗哌卡因，阻滞后30 min，ISB组与ST组对膈肌影响无明显差异（平静时P值=0.100；最大吸气时P值=0.955），考虑可能与低浓度罗哌卡因对运动神经阻滞起效慢相关，所以较短时间内两组差异性不明显。在阻滞后3 h，两组膈肌移动度下降具有显著差异（P<0.05）。此外，本研究ISB组采用的注药方式为临床上常用的一点法，由外向内进针，穿过中斜角肌，到达C5、C6外侧时注药，10 ml 0.25% 罗哌卡因可能无法完全包绕C5、C6神经根，导致阻滞不全或镇痛时间减少。肌间沟注药部位，膈神经常可于前斜角肌表面扫查到，采用类似于臂丛上干包绕式注药方式，局麻药注射至C5内侧时，药液常直接扩散至膈神经，导致其被阻滞。尽管本研究采用迄今为止满足外科手术麻醉最低药量，但ISB组平静呼吸时完全HDP的发生率仍有17.4%，而ST组则为0.0%，主要考虑臂丛上干阻滞距离膈神经更远，膈肌麻痹发生率更低。
术后疼痛方面，ST组明显优于ISB组。Kang[5]的研究认为，臂丛上干阻滞提供与肌间沟臂丛阻滞相似的镇痛效果。但本研究发现，无论是各时间段静息痛NRS最高评分，还是阻滞时长方面，ST组均明显优于ISB组，具有显著差异，这可能归因于解剖因素与给药方式。这类手术阻滞的目的是完全阻滞C5、C6神经根(无须阻滞C5分出的肩胛背神经)。在肌间沟水平，C5、C6常位于前、中斜角肌之间，神经周围的筋膜很薄，使得C5、C6边界难以辨别，会增加神经内注射风险，而且会有部分药液扩散至C7甚至C8，导致目标神经阻滞药量减少。本研究剔除的4例阻滞不全患者，可能与上述因素有关。
在握力方面，ST组明显优于ISB组，这与先前的两项RCT结果相符[4-5]。罗哌卡因本身具有运动感觉分离的效应，浓度高低决定了运动阻滞的程度，低浓度的使用使得运动功能的保留更为显著[3]。我们课题组也尝试采用更低浓度罗哌卡因（0.15%～0.2%）或者剂量(5～10 ml)行神经阻滞，握力的保留虽然更好，但有一定比例患者阻滞不全或者达到外科麻醉需求时间过长。
综上所述，10 ml 0.25%罗哌卡因臂丛上干阻滞较肌间沟臂丛阻滞具有更长的阻滞时间，更低的HDP发生率，更优的术后镇痛效果，更好的握力保留。
Comparison of interscalene brachial plexus block and superior trunk block with ropivacaine in shoulder arthroscopic surgery
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摘要:
目的 探讨0.25% 罗哌卡因用于肌间沟与臂丛上干阻滞在肩关节镜手术的临床效果。 方法 择期行肩关节镜下肩袖修补术的患者46例，采用随机数字法分成两组：肌间沟臂丛神经阻滞组（ISB组, n=23）和臂丛上干阻滞组（ST组, n=23）。ISB组采用一点法在C5、C6外侧注射10 ml 0.25%罗哌卡因，ST组采用环形包绕式注药方式，于臂丛上干深浅两面各注射5 ml 0.25% 罗哌卡因，共10 ml。阻滞完成后，两组采用右美托咪定镇静。对比两组患者阻滞侧膈肌麻痹（hemidiaphragmatic paresis, HDP）的程度、患侧手握力改变、术后镇痛效果以及阻滞时长。 结果 阻滞后30 min，ISB组与ST组膈肌移动度下降幅度差异无统计学意义（P>0.05），阻滞后3 h，两组之间膈肌移动度下降幅度差异显著（P<0.05）；阻滞后30 min，ISB组完全HDP占8.7%，部分HDP占52.2%，ST组完全HDP为0，部分HDP占26.1%；阻滞后3 h，ISB组完全HDP为17.4%，部分HDP为65.2%，ST组完全HDP为0，部分HDP为39.1%；阻滞后30 min、3 h，ST组握力下降幅度明显低于ISB组（P<0.001）；阻滞后各时间段静息痛最高评分，ST组均优于ISB组（P<0.05）；阻滞时长方面，ISB组平均阻滞时长为（8.3±1.97）h，ST组平均阻滞时长为（10.9±1.26）h （P<0.01）。 结论 10 ml 0.25%罗哌卡因臂丛上干阻滞在HDP的发生率、握力保留、术后各时间段静息痛NRS评分、阻滞时长方面均优于肌间沟臂丛阻滞。 Abstract:Objective To compare the clinical effects of interscalene brachial plexus block and superior trunk block in arthroscopic shoulder surgery with 0.25% ropivacaine. Methods 46 patients undergoing shoulder arthroscopy surgery were included and randomly divided into group ISB (n=23) and group ST (n=23). Patients in group ISB received 10 ml 0.25% ropivacaine on the lateral side of C5 and C6. Patients in group ST were treated with 5 ml 0.25% ropivacaine on both sides of the superior trunk of brachial plexus. The diaphragmatic excursion, Numerical Rating Scale(NRS), duration of the block, handgrip strength were recorded at different time. Results No statistical difference was detected between the two groups in the reduction of diaphragmatic excursion within 30 min after block (P>0.05). Compared with ISB patients, ST patients had significantly less diaphragmatic excursion at 3 h after block（P<0.05). 30 minutes after block, 8.7% patients in ISB group reached complete HDP and 52.2% patients reached partial HDP. At the same time, no complete HDP and 26.1% partial HDP were detected in ST group. 3 hours after block, patients in ST group had lower complete HDP rate (0.0% vs 17.4%) and lower partial HDP rate (39.1% vs 65.2%) than patients in ISB group. At 30 minutes and 3 h after block, the reduction of grip strength in ST group was significantly lower than that in ISB group (P<0.001). ST group had lower NRS than ISB group (P<0.05). The average block time in ISB group (8.3±1.97 )h was significantly lower than that in ST group (10.9±1.26)h (P<0.01). Conclusion Superior trunk block with 10 ml 0.25% ropivacaine is superior compared to interscalene brachial plexus block in occurrence of HDP, decrease of grip strength, postoperative pain and block duration. -
隐丹参酮（CTS）是中药丹参的有效成分之一，国内外研究证明CTS具有抗肿瘤、抗炎、神经保护、心血管保护、抗纤维化和调节代谢紊乱等药理特性，具有广阔的临床应用前景。抗肿瘤作用是近年来隐丹参酮药理活性研究的热点问题之一[1]。隐丹参酮对肺癌、肝胆癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤癌、黑色素瘤、横纹肌瘤、食管鳞状癌等多种恶性肿瘤表现出一定的抑制活性，其抗肿瘤机理包括抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡，调节免疫以及抑制包括STAT3在内的多种信号通路[2-4]。由于CTS中等强度的药理活性和选择性，近年来研究人员对CTS进行了大量结构修饰，期望获得靶点明确且药理活性更强的CTS衍生物，从而开发并应用于临床治疗。本文就隐丹参酮及其衍生物在抗肿瘤方面的作用及其机制进行综述。
1. 隐丹参酮抗肿瘤作用
1.1 抑制肿瘤细胞增殖
癌细胞的主要特点是具有无限的增殖能力。研究表明，CTS可以抑制多种肿瘤细胞增殖，包括胰腺癌细胞BxPC-3、慢性髓性白血病细胞K562/ADR、胶质瘤细胞U87、人卵巢癌细胞Hey、前列腺癌细胞DU145、乳腺癌细胞MCF7、食管鳞状细胞癌ESCC等[5]。
1.2 诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡又称细胞程序性死亡，对于维持组织稳态和消除不需要或受损细胞起重要作用。研究发现，CTS可以诱导多种肿瘤细胞凋亡，包括骨髓瘤细胞U266、人结肠癌细胞系SW620 Ad300和HCT116、人胃癌细胞MKN-45、肝癌细胞Hepa1-6、非小细胞肺癌细胞A549 和H460 、黑色素瘤细胞A375、横纹肌肉瘤细胞Rh30等[6]。
1.3 抑制细胞迁移和侵袭
高侵袭性和转移是癌细胞恶性特征，转移是癌症死亡的主要原因。因此，抑制癌细胞转移能有效降低癌症死亡率。研究发现，CTS能够抑制卵巢癌细胞A2780的迁移和侵袭[7]。此外，CTS还可以抑制食管癌细胞EC109、膀胱癌细胞T24、人舌鳞癌细胞CAL27、小鼠结肠癌细胞CT26等多种肿瘤细胞的迁移和侵袭[5]。
1.4 调节机体免疫功能
隐丹参酮不仅能够直接抑制多种肿瘤细胞的生长，还可以诱导机体产生抗肿瘤免疫反应，从而间接发挥抗肿瘤效应。研究发现，隐丹参酮能够通过增加CD4+T细胞的细胞毒作用，抑制人非小细胞肺癌H446细胞和乳腺癌MCF7细胞的生长[8]。此外，隐丹参酮还可以通过诱导小鼠树突状细胞成熟，促进抗原提呈功能，进而诱导T细胞活化增殖，抑制Lewis肺癌细胞的增殖[9]。肿瘤相关巨噬细胞 （TAM) 是肿瘤组织中浸润的巨噬细胞，具有异质性，可分为M1和M2表型。M2表型的TAM能够促进肿瘤生长和转移，相反，M1表型则具有肿瘤抑制和促炎特性。研究发现，隐丹参酮和PD-L1联合治疗能够诱导巨噬细胞向M1极化，从而抑制小鼠肝癌Hepa1-6移植瘤的生长[10]。
1.5 逆转多重耐药
耐药是导致肿瘤复发和治疗失败的主要原因。研究表明，CTS能够逆转慢性骨髓性白血病细胞K562对伊马替尼的耐药性[11]，改善A549细胞对顺铂的耐药性[12]。此外，CTS还可以逆转P-糖蛋白（p-gp）过表达的结肠癌细胞SW620 Ad300对多柔比星和伊立替康的多重耐药[13]。
1.6 合并用药可增强不同抗癌药物的作用
除了具有以上活性之外，CTS还可以与其他不同抗癌药物或细胞因子协同发挥抗肿瘤作用。例如，CTS和紫杉醇的联合用药比单独用药更能有效诱导舌鳞状细胞癌CAL27和SCC-9细胞的凋亡[14]。新近研究发现，CTS与小剂量的抗PD-L1抗体合用对小鼠Lewis 肺癌的生长抑制作用明显优于CTS单独应用[9]。
1.7 自噬
自噬，即Ⅱ型程序性细胞死亡，作为凋亡之外的另一种可以杀死细胞的途径，是一种抑制癌细胞生长的新方法。研究显示，CTS可通过诱导结肠癌SW620 Ad300细胞和A549细胞自噬促进细胞死亡[15-16]。
2. 抗肿瘤作用机制
CTS抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡，以及调节免疫等作用的机制十分广泛，涉及靶点STAT3、酪氨酸蛋白磷酸酶SHP2、DNA拓扑异构酶和信号通路磷酸酰肌醇3-激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶Akt等。
2.1 调控STAT3信号通路
STAT3由Janus激酶（JAKs)激活，参与肿瘤增殖、凋亡、血管生成及免疫逃逸等。STAT3在大多数恶性肿瘤中被组成性激活，异常的STAT3信号传导是肿瘤恶性进展的重要过程。当705位酪氨酸残基磷酸化后，STAT3被激活，单体STAT3通过其SH2结构域形成二聚体，并从细胞质转移到细胞核中，调节其靶基因的表达，例如，上调cyclin D1、survivin、Mcl-1、MYC、BCL-XL表达，下调 p53表达，促进肿瘤细胞增殖和存活；上调MMP2/9、Twist1、Vimentin表达，促进肿瘤转移；上调TGF-β、IL-6/10、PD-1、PD-L1、VEGF表达，下调CD80/86、MHCII、TNF、IL-12、CCL5、CXCL10等表达，抑制肿瘤微环境免疫功能[17]。研究发现，CTS能够直接与STAT3的SH2结构域结合，特异性抑制STAT3 Tyr705的磷酸化，抑制STAT3二聚化[18-19]，相比之下，姜黄素还能抑制Jak2的表达[20]。在人胰腺癌BxPC-3细胞中，CTS能够抑制BxPC-3细胞的STAT3信号通路进而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，达到抗肿瘤的作用[21]。另外，CTS作为p-STAT3抑制剂，能够有效阻断IL-6介导的STAT3活化，抑制肿瘤增殖，逆转BCR-ABL激酶非依赖性耐药途径[11]。此外，CTS和紫杉醇联合治疗能够有效地抑制舌鳞状癌TSCC细胞增殖和迁移，其作用机制同样与抑制STAT3信号通路相关[14]。沉默信息转录调控因子3（SIRT3）是一种蛋白质去乙酰化酶，参与癌症、心血管、神经系统等疾病的发展过程。研究发现CTS能够通过抑制STAT3/SIRT3 信号通路抑制人卵巢癌A2780 细胞增殖[22]。 上述研究表明，抑制STAT3信号通路对于CTS抗肿瘤至关重要，且CTS是一种特异性的STAT3抑制剂。
2.2 抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2
含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）由基因PTPN11编码，PTPN11突变引起SHP2催化活性异常增加。研究发现，肺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝癌和急性髓性白血病等病人均发现有PTPN11突变[23]。SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，参与Ras-Erk、PI3K-Akt、Jak-Stat和NF-κB多条信号通路传导，调控细胞的增殖、迁移和凋亡等过程[24]。研究证明，CTS能与SHP2直接结合，是一个混合型蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂，抑制SHP2 的IC50为22.50μmol/L，抑制SHP1的IC50为39.50μmol/L。用SHP2 siRNA敲减Hela细胞中SHP2后，CTS抑制Hela细胞生长的敏感性降低，提示SHP2是CTS的一个靶点，但是，CTS仍然可以进一步抑制SHP2敲减细胞生长，说明CTS还有其它作用靶点[25]。此外，有研究发现，CTS能够上调胶质瘤细胞 U87 SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶活性，抑制STAT3 Tyr705的磷酸化，从而在体内外表现出抑制恶性胶质瘤活性[26]。
2.3 调控 topo 2a水平
DNA拓扑异构酶 （topos），包括DNA拓扑异构酶1（topo1）和DNA拓扑异构酶2（topo2），其中topo2因其在有丝分裂中的关键作用被认为是抗癌治疗的重要靶点[27]。研究表明，CTS能够显著降低前列腺癌PC3细胞中topo 2a的mRNA、蛋白和酶活性水平，并且在裸鼠异种移植模型中表现出良好的抗肿瘤作用[28]。
2.4 调控活性氧水平
活性氧与肿瘤的发展密切相关，其过度产生可诱导多种生物学效应，包括抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和自噬等[29]。研究发现，CTS能够促进胃癌MKN-28 细胞ROS的累积，通过调控MAPK和AKT信号通路诱导G2/M周期阻滞[30]；通过ROS-线粒体途径，上调cleaved caspases-3、促凋亡蛋白Bax和下调抗凋亡蛋白Bcl-2，从而诱导黑色素瘤细胞凋亡[31]；诱导横纹肌肉瘤Rh30细胞ROS产生，激活JNK/p-38，抑制Erk1/2，导致细胞凋亡[32]；刺激SW620 Ad300细胞中的ROS产生，诱导p38 MAPK激活，导致NF-κB从细胞质转移到细胞核中，最终导致自噬发生[15]；刺激HepG2和MCF-7细胞产生ROS，激活内质网（ER）应激，增强不同抗癌药物或细胞因子（Fas/Apo-1、TNF-α、顺铂、依托泊苷或5-FU）诱导的细胞凋亡[33]。
2.5 调控雌、雄激素受体信号
雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）分别是治疗前列腺癌PCa和乳腺癌的主要靶点。研究发现CTS可以通过抑制AR二聚化有效抑制AR活性，从而抑制AR+ PCa细胞的生长[34]；在异种移植动物模型中，CTS可以有效抑制人前列腺癌CWR22Rv1细胞的生长和AR靶基因的表达[35]。此外，CTS还能够抑制乳腺癌细胞的生长，通过竞争性地结合ERα抑制E2诱导的ER转录活性和ER靶基因的表达[36]；同时，CTS可以有效地抑制体内异种移植瘤模型中ER信号，发挥抗肿瘤作用[37]。
2.6 PI3K/AKT信号通路
磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）信号通路参与肿瘤的发生、生长、存活和转移。有研究发现CTS可抑制PI3K/AKT信号通路，增加caspase-3、caspase-9、PARP和Bax的表达，降低Bcl-2、survivin、细胞凋亡抑制蛋白的表达，诱导非小细胞肺癌细胞的凋亡[38-39]。酪氨酸激酶胰岛素生长因子1受体（IGF-1R）在肿瘤细胞的生长、分化和进展中起关键的作用。研究表明，CTS能够通过下调IGF-1R/PI3K/Akt信号通路抑制人肺癌细胞的增殖[40]。此外，有文献报导CTS可以通过调节PI3K/Akt/mTOR信号，抑制结肠癌CT26细胞的侵袭[41]。在裸鼠异种移植实验中，CTS能够显著抑制小鼠体内异种移植物的生长，其作用机制与抑制PI3K/AKT/NF-κB信号通路有关[42]。以上研究表明PI3K/AKT信号通路可能是CTS抗肿瘤的有效信号通路之一。
3. 隐丹参酮衍生物抗肿瘤活性
CTS虽然具有广谱的抗肿瘤活性，但是其药理作用中等，疏水性强且难吸收，口服生物利用度只有2.1%，这些缺点严重阻碍了其开发和应用[43]。近年来，针对CTS存在的问题，人们尝试对CTS进行结构改造，期望获得生物活性高、水溶性好的化合物。刘航[44]等基于CTS是一种STAT3抑制剂，通过对CTS及其骨架类似物进行修饰，设计合成了CTS衍生物62个，其中新化合物46个，通过报告基因法检测发现有27个新化合物对STAT3转录抑制效果优于CTS，IC50最低0.5976 μmol/L。Wang等基于STAT3的药物设计策略，设计合成了一种亲和力和抑制活性更强的新型CTS衍生物LYW-6，该化合物与STAT3结合解离常数Kd约为6.6μmol/L，能够显著抑制STAT3磷酸化、二聚化、核转位以及转录活性。在细胞水平上，LYW-6能选择性抑制高STAT3活性的结肠癌细胞增殖、迁移，促进凋亡，体内可抑制结肠癌的生长和转移，是一个具有开发前景的抗肿瘤活性化合物[45]。为了改善CTS的水溶性，Xu等合成了几种CTS的钠盐衍生物，结果发现这些衍生物比CTS更易溶解，同时保留了CTS的生物活性，其中钠盐衍生物PTS33可以有效地抑制二氢睾酮DHT诱导AR反式激活和PCa细胞生长[46]。
4. 结论
CTS具有广谱的抗肿瘤活性，该活性与抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡，逆转耐药性，诱导自噬等作用相关。除直接作用于肿瘤细胞外，CTS还可以通过增强CD4+T细胞的细胞毒作用、诱导DC细胞成熟和促使巨噬细胞M1型极化，间接杀伤肿瘤细胞。分子机制研究表明，CTS可直接结合STAT3和SHP2，有效调节JAK/STAT3、NF-κB、PI3K/AKT和IGF-1R等信号通路发挥抗肿瘤作用。隐丹参酮特异性抑制STAT3信号通路，而不抑制STAT家族中的其他蛋白，是其一大特点。因为尽管其他天然产物也有抗肿瘤作用，但不是特异性STAT3抑制剂，例如姜黄素，是一种STAT抑制剂，但在治疗24 h后降低了STAT3的表达。虽然CTS表现出良好的药理活性，但水溶性差和生物利用度低等问题限制了其广泛应用。因此，基于靶点STAT3，以CTS作为先导化合物，设计并合成一系列CTS衍生物，有望开发出新型STAT3抑制剂用于癌症治疗。
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表 1 两组患者一般资料比较
组别 例数
（例）年龄
（岁，$\bar x $ ±s）性别
（例，
男/女）BMI
（kg/m2 ，$\bar x $ ±s）阻滞侧
（例，
右/左）手术时间
（t/min，$\bar x $ ±s）ISB组 23 58.3±10.3 11/12 24.6±2.4 13/10 81.9±8.6 ST组 23 61.1±6.6 9/14 23.8±2.5 11/12 83.7±12.5 
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表 2 两组患者阻滞侧膈肌移动度(cm,
$\bar x $ ±s)时间 组别 平静呼吸 最大深呼吸 阻滞前 ISB组 2.02±0.42 5.30±0.70 ST组 1.91±0.21 5.17±0.48 阻滞后30 min ISB组 1.50±0.29 3.53±1.04 ST组 1.63±0.22 3.51±0.95 阻滞后3 h ISB组 0.98±0.20 1.86±0.58 ST组 1.43±0.18* 2.29±0.55* *P < 0.05，与ISB组比较。
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表 3 两组膈肌移动度下降例数及百分比[例(%)]
时间 组别 平静呼吸 轻度麻痹 部分麻痹 完全麻痹 阻滞后30 min ISB组 9（39.1） 12（52.2） 2（8.7） ST组 17（73.9） 6（26.1） 0（0.0） 阻滞后3 h ISB组 4（17.4） 15（65.2） 4（17.4） ST组 14（60.9） 9（39.1）* 0（0.0）* *P<0.05，与ISB组比较。
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表 4 两组患者握力检查对比及下降幅度(kg,
$\bar x $ ±s)时间 组别 握力 P 下降幅度（%） 阻滞前 ISB组 30.94±7.64 0.721 — ST组 30.23±5.58 — 阻滞后30 min ISB组 15.20±6.15 <0.001 52.17 ST组 24.01±4.91 20.59 阻滞后3 h ISB组 6.14±2.27 <0.001 80.11 ST组 14.35±3.33 52.38 注：“—”表示未获得数据。
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表 5 两组患者各时间段的NRS最高评分(分,
$\bar x $ ±s)组别 阻滞后时间段 PACU～3 h 3～6 h 6～12 h 12～24 h ISB组 0 0.57±1.16 2.74±1.25 3.39±1.27 ST组 0 0 1.74±0.86 1.83±1.07 P值 — 0.024 0.003 <0.001 注：“—”表示未获得数据。PACU表示麻醉后监护室。
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