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结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在中国，其发病率和病死率均逐年增加[1]。对具有高危因素、病理分期II期及分期更严重的患者，推荐使用术后化疗药物，对于已转移的和无法I期切除的结直肠癌患者则推荐行新辅助化疗[2]。所以，化疗是治疗结直肠癌的主要方法之一，但无论是以氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的术后化疗方案，还是增加贝伐单抗或抗表皮生长因子的对转移性结直肠癌的新辅助化疗方案[3]，它们均有明显的药物不良反应及易出现耐药性的缺点[4]。通过拓展结直肠癌化疗药物的种类，可以为患者提供更多的化疗方案以优化治疗效果，降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。
紫杉醇(PTX)是一种常见的天然抗肿瘤药物，是紫杉烷类药物中的一员。已有研究证明促使细胞有丝分裂停滞是PTX诱导细胞凋亡的主要作用机制，可与β-微管蛋白结合并稳定微管丝[5],干扰细胞分裂中的微管分解过程，使细胞周期停留至G2/M期，从而导致所作用的细胞凋亡、有丝分裂功能障碍，因此具有较强的抗肿瘤活性[6]。但由于PTX水溶性较低，导致其成药性差，限制了其在临床中的应用。此外，PTX还会引起超敏反应、骨髓抑制、外周神经病变等毒副作用[7]。2008年我国批准上市由美国生物科学公司研制的紫杉醇白蛋白纳米粒，部分解决了PTX成药性差、具有多种毒副作用的问题，使PTX成为治疗卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌等恶性肿瘤的一线化疗药物。但对于结直肠癌，部分患者仍然存在的过敏反应以及结直肠癌细胞对PTX的耐药性，令其无法广泛应用于结直肠癌的治疗中。据报道，有几种可能的机制解释了这种耐药性，例如，P-糖蛋白的过表达、微管蛋白的突变、异常信号通路的激活[8]和细胞总抗氧化能力的增加[9]等。近年来，许多研究尝试研制PTX新型药物递送系统或针对其耐药机制与其他药物联用等，给PTX治疗结直肠癌提供了依据和可行性方案。笔者对如何增强紫杉醇对结直肠癌化疗疗效的研究进行综述，以期为后续实验研究奠定基础。
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由于PTX水溶性较低，成药性差，易产生过敏反应、骨髓抑制等不良反应，限制了其在临床上的应用[7]。纳米药物递送系统不仅能增加难溶性药物的成药性，还能增加药物的效能以及降低其不良反应，作为纳米载体已广泛用于药物的制备过程。
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脂质纳米囊泡在药物递送中应用广泛，是一种可作为PTX载体的脂质颗粒。有研究表明，以磷脂酰丝氨酸（PS）为基质的脂质纳米囊泡对紫杉醇的包封率达82%，通过Chou-Talalay联合指数法测得载有PTX的脂质纳米囊泡的联合指数（CI）为0.08，说明脂质纳米囊泡不仅增加了PTX的抗肿瘤效应，自身还与PTX有抗肿瘤的协同作用[10]。脂质纳米囊泡是通过静脉途径完成药物靶向递送的，由于它具有增强渗透和滞留药物（EPR）效应，使抗肿瘤药物在局部肿瘤区域累积时间延长[11]，提高了治疗效果。印度几位科学家经实验[12]证明了以PS为基础的脂质纳米囊泡携载PTX能够对结直肠癌细胞产生有效的促凋亡作用。当以空载脂质纳米囊泡（PCS-B）、载有紫杉醇的脂质纳米囊泡（PCS-PTX）、游离紫杉醇与空白对照组分组进行细胞周期分析实验时，发现前三者均有促细胞周期凋亡的作用。PCS-B可使得HCT-15细胞停留在G2/M期的母细胞数量较对照组显著增高（P<0.05）；且PCS-PTX组中停留在G2/M期的母细胞数量较PCS-B组与游离PTX组均更多（P<0.05）。实验证明PCS不仅是PTX的载体，两者还可以协同促进结直肠癌细胞的凋亡作用。进一步的研究表明，PCS-PTX的IC50较游离PTX约降低99%，PCS-PTX对于耐药性人结直肠癌细胞HCT-15的IC50仅为（9.4±2.0）nmol/L，与游离PTX相比具有统计学意义。该研究同时做了体外溶血实验等，证明了PCS-PTX对于红细胞的安全性，使用Rh-123外排测定验证了脂质纳米囊泡帮助PTX躲避p-gp泵的外排，减少结直肠癌细胞对于PTX的耐药性。在增加疗效、降低副作用的同时，减少了耐药性的发生，具有良好的应用前景。
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基于聚合物的纳米颗粒是一种具有生物可降解性、长循环性等优势的纳米载药颗粒，常被用作化疗药物的载体[13]，天然高分子聚合物（如丝素蛋白）更是具有对人体毒副作用小、易降解、对环境影响小等特点，所以引起越来越多学者的关注[14]。丝素蛋白因结构中的重复疏水域和次要亲水域，而具有良好的韧性、弹性和生物相容性。实验表明[15]，使用1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（1-ehyl-3-（3-dimethylaminopropyl carbodiimide），EDC）交联的纤维蛋白纳米颗粒（EDC-FNP）的理化性质可以很好地被控制，包括颗粒大小、zeta电位、药物包封率、结晶率以及药物溶解度等。由于纳米颗粒表面积与体积比的增高，经EDC-FNP运载的PTX溶解度较游离状态提高了10倍以上；并且EDC-FNP较FNP具有更高的药物包封率。EDC-FNP运载的PTX可直接经细胞的内吞作用被摄取，解决了PTX水溶性低的难题，还避免了结直肠癌细胞膜上p-gp泵外排功能，降低了结直肠癌细胞对PTX的耐药性。在体外细胞毒性试验中[16]，若将游离PTX与PTX-EDC-FNP分别作用于结直肠癌细胞系CaCo-2，则两者的IC50分别为105、10 μg/ml，可见，经EDC-FNP携带的PTX较游离PTX的IC50降低了90%，证明经EDC-FNP负载后的PTX比游离PTX具有更高的细胞毒性。同时，该试验也测试了EDC-FNP-PTX的理化性质的稳定性与其对红细胞的安全性：在4 ℃的条件下，EDC-FNP-PTX至少在6个月内可以维持其理化性质的稳定；经EDC-FNP-PTX作用的红细胞，其溶血百分率不足4%，保证其对人体红细胞的安全性。
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纳米乳剂（NE）也是一种有效的药物传送方式。有研究表明，载有PTX的纳米乳剂（NE-PTX）能够通过抑制P-糖蛋白活性、增加肿瘤细胞中的药物浓度等方式降低不同类型肿瘤细胞的耐药性[17]、提高药物热力学稳定性和增加肿瘤细胞膜对PTX的通透性来增加细胞药物的摄取[18]，以及增加PTX对肿瘤细胞的细胞毒性和凋亡作用[19]。由于纳米乳剂的包裹使PTX增加了溶解性，通过内吞作用，NE-PTX很容易被结直肠癌细胞吞噬，从而增加PTX的效能，减少了用药剂量，间接降低了PTX对人体可能产生的毒副作用。经实验统计，NE-PTX能够显著增加PTX对结直肠癌细胞HCT-116和HT-29的细胞毒作用，使IC50值降低75%～80%[20]；而且，在200 μg/ml的浓度下，NE-PTX对正常细胞没有毒性，也证实了纳米乳液作为PTX载体的安全性。
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由于紫杉醇可与许多抗肿瘤药物有协同作用，预示着可使用小剂量紫杉醇来获得比既往更大的抗肿瘤效果，既提高了PTX对于结直肠癌的抗肿瘤作用，又降低了PTX的用量，减轻其对患者的不良反应。
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γ-分泌酶是一种多亚基天冬氨酰蛋白酶复合物，与各种I型跨膜蛋白的膜内蛋白水解有关，至少由4种蛋白质组成，即早老蛋白（presenilin）、呆蛋白（nicastrin）、前咽缺陷蛋白-1（anterior pharynx defective-1，aph-1）和早老素增强子-2（presenilin enhancer-2，pen-2）等，其中，早老蛋白是γ-分泌酶混合物中主要的催化剂[21]。γ-分泌酶是包括Notch, E-cadherin, N-cadherin和CD44[22]在内的多种蛋白在膜内切割所必需的酶。
有研究表明，在有APC抑癌基因突变的小鼠体内，γ-分泌酶抑制剂对Notch蛋白信号的抑制可将小鼠的腺瘤转化为杯状细胞，提示γ-分泌酶抑制剂可能具有抗肠道肿瘤的作用[23]。
日本学者研究发现γ-分泌酶抑制剂增强了结直肠癌SW480和DLD-1细胞系中PTX诱导的有丝分裂阻滞[24]。有实验指出，当单独使用γ-分泌酶抑制剂DAPT时，不能诱导结直肠癌细胞的凋亡；而当DAPT与PTX联合用于结直肠癌细胞时，则开始表现出DAPT剂量依赖性地增加PTX诱导这两种细胞系凋亡的能力。后期使用除DAPT外的其他γ-分泌酶抑制剂与PTX联合作用于结直肠癌细胞，也观察到了上述结果。虽然γ-分泌酶抑制剂具体的作用机制仍未明确，但是仍提示我们：γ-分泌酶抑制剂与PTX的联合应用可能是克服结直肠癌对PTX耐药的一种新的治疗方法。
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近年来，越来越多的中成药也逐渐被用于肿瘤的化疗。康莱特（KLT）注射液是从中药薏苡仁中提取的有效成分，为双相广谱抗癌药[25]。我国学者研究发现[26]，在PTX之前使用KLT注射液可以增强PTX对结直肠癌的细胞毒性及PTX诱导微管蛋白聚合的能力。该研究在4种不同结直肠癌细胞系中分别进行了MTT比色法，测得经KLT注射液预处理后再使用PTX比单独使用PTX抑制的4种肿瘤细胞活性比例均显著增加，且经混合药物分析软件得到在不同KLT注射液与PTX浓度下的CI值均小于1，表明两种药物具有协同效应。在之后的免疫印迹实验及免疫化学分析实验中，也证明了4种结直肠癌细胞系经KLT注射液预处理后再使用PTX能够增强PTX促微管蛋白聚合的能力，如在HCT-106结直肠癌细胞系中，经KLT注射液预处理后再使用PTX的细胞系中的微管蛋白合成率较单独使用PTX的组别明显增加了约20%，其余3个细胞系也均显著提高了PTX促微管蛋白聚合的能力。可见，KLT注射液与PTX联合应用具有较好的临床应用前景。
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在PTX耐药性的相关机制研究中，改变细胞信号通路这一研究方向越来越引起人们的兴趣，这些对于转导通路的调节可能是一种新颖的抗肿瘤策略。
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MAPK信号通路是信号从细胞表面转导至细胞核内部的重要传递者，它与细胞生长和存活的调节息息相关。MAPK信号通路往往在人类恶性肿瘤中，尤其是结直肠癌中被异常激活[27]。MAPK信号通路可以通过激活RAS基因突变、过表达或激活表皮生长因子受体（EGFR）和激活RAF基因突变等机制在人肿瘤细胞的发生中产生作用[28]。
PD98059是MAPK下游调节蛋白细胞外调节蛋白激酶（ERK）的抑制剂，它可以抑制MAPK信号通路的转导。实验表明[29]，与PD98059协同治疗可显著增强PTX对结直肠癌SW480与DLD-1细胞系的凋亡作用，使用Hoechst 33342进行核染色可证明增加的凋亡细胞与PD98059有关。通过siRNA转染来敲除SW480与DLD-1细胞系的ERK表达，以直接阻断MAPK信号通路的转导，更加证实了MAPK信号通路的阻断可以增强PTX对于结直肠癌细胞的促凋亡作用，而非PD98059自身其他未知的作用。研究同时指出，MAPK信号通路的阻断会引起P-蛋白下调，以此来降低肿瘤细胞的耐药性，这也从另一方面说明了阻断MAPK信号通路可以增加PTX对结直肠癌细胞的疗效。
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PI3K信号通路在调节细胞存活、增殖和分化的过程中均起到重要作用，并且也参与了肿瘤细胞对化疗药物的耐药机制[30]。PI3K是由p110a-p85, p110b-p85, p110d-p85和衍生物异二聚体组成，可将磷脂酰肌醇转化为磷酸化的形式。胰岛素、细胞因子、生长因子的各种刺激[31]可使p110亚基产生阳离子，进而将信号转导至下游效应子，例如丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和p70 核糖体蛋白S6激酶（S6K）。有研究指出[31]，低剂量的PTX可上调PI3K信号，尤其增加了结直肠癌细胞中的S6K水平，从而造成了肿瘤细胞对PTX的耐药性。单独使用PTX可诱导10%～20%的结直肠癌SW480和DLD-1细胞系停留在sub-G1阶段，在使用PI3K信号通路抑制剂LY294002后，该比例增加至32%～33%。且随着LY294002的浓度增高，凋亡细胞的比例增加。通过siRNA来敲除AKT和使用mTOR抑制剂雷帕霉素来抑制PI3K的下游信号以确认PI3K阻滞可以增加PTX对于结直肠癌细胞的促凋亡作用，而不是LY294002的其他未知作用。
BEZ235是PI3K/Akt/mTOR信号通路的新型抑制剂，可抑制PI3K和mTOR的活性，并同时抑制mTOR阻止PI3K活性的反馈激活[32-33]。先前的研究[34]表明，BEZ235可有效抑制PIK3CA突变和非突变的结直肠癌细胞系的生长。有文献[20]指出，BEZ235可以增加结直肠癌细胞HCT-116和HT-29对PTX的敏感性，并且两者的联合治疗可以通过细胞周期变化和凋亡途径协同作用，增加结直肠癌细胞HCT-116和HT-29的死亡。通过细胞活性测定，单独使用PTX对于HCT-116与HT-29细胞系的IC50分别为9.72、9.51 nmol/L，当与浓度为25 nmol/L的BEZ235联合使用时，PTX对于这两个结直肠癌细胞系的IC50均下降66%。并且，两者联合使用可使结直肠癌细胞于sub-G1期的细胞量增加了40.5%，即有效促进了细胞系的凋亡。通过阻滞PI3K信号通路，为PTX用于结直肠癌的治疗提供了新思路。
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现有治疗结直肠癌的化疗药物毒副作用多、易产生耐药性，许多研究力图寻求新的化疗方案来改变这一现状。经查阅文献，发现PTX这一天然的抗肿瘤药物因其独特的作用机制及可修饰性已成为乳腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌等恶性肿瘤的一线化疗药物。近年来，许多学者研究发现，PTX可通过纳米载药系统的装载、与其他药物的结合、阻断相关信号通路等途径，有效、安全地应用到结直肠癌的化疗中，为开发结直肠癌的有效治疗提供新的理论依据和治疗策略。
The research progress on the efficacy enhancement of paclitaxel in chemotherapy for colorectal cancer
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摘要: 结直肠癌作为我国发病率逐年增高的一种恶性肿瘤，由于其隐匿的临床表现及有限的筛查手段，许多患者确诊时已发生较深的肿瘤浸润或出现了远处转移，此时则需要做术后化疗或新辅助化疗。而现有的结直肠癌化疗方案由于其不良反应多且易产生耐药性，故许多学者均在积极探索新的其他可用于结直肠癌的化疗药物。紫杉醇是治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等恶性肿瘤的一线化疗药物，但结直肠癌细胞却易对其产生耐药性，治疗效果不理想，但可以通过开发新的给药系统、与其他药物联合用药等方式增强对结直肠癌的疗效。针对紫杉醇治疗结直肠癌的有效治疗策略进行综述，以期为结直肠癌更有效的化疗方案提供新的思路。Abstract: Colorectal cancer is a malignant tumor with increasing incidence in China. Chemotherapy or neoadjuvant therapy are needed when the patients have deep tumor invasion of distant metastasis due to the hidden clinical manifestations and limited screening methods for the colorectal cancer. With many side effects of the current chemo-medications and the drug resistance, researchers are actively exploring new chemotherapy drugs for colorectal cancer. Paclitaxel is a first-line chemotherapy drug for the treatment of breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer and other malignant tumors. Colorectal cancer cells are prone to become resistant to paclitaxel and the treatment efficiency was limited. However, new drug delivery systems and the combination drug therapy can enhance the treatment efficiency. This article reviews the effective treatment strategies of paclitaxel for colorectal cancer with the hope for new ideas and more effective chemotherapy.
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Key words:
- paclitaxel /
- colorectal cancer /
- chemotherapy
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为了缩短患者的候药时间，提供患者携带或煎煮中药饮片的便利，近年来上海市越来越多的医院委托中药饮片供应商（药厂）推出了免费代配代送、代煎代送（统称为代配送）小包装中药饮片的便民举措，中药房传统的医院内取药等调剂方式发生了明显变化，多数中医医院的代配送量已超过总处方量的50%[1-6]。而许多中药饮片业务较少的各级医院甚至取消了医院内取药，仅提供单一的代配送业务。
针对上海市中医医院2016年中药房质量投诉分析发现[6]，中药饮片的质量投诉处方数占总处方数的1.79‰；而医院外代配送与医院内取药业务量基本相当，但是代配送的质量投诉数竟是医院内取药的6.19倍。这提示我们，仅通过加强传统的医院内中药饮片验收、养护等质量监管模式，已无法满足现阶段中药饮片质量监管的要求。为此，我院中药房以快速处理的质量投诉管理为导向，逐步建立了针对当前不同调剂方式的新的中药饮片质量监管模式。经过近3年的实践，取得了一定的成效。
1. 调剂方式的现状
1.1 3种不同的调剂方式
患者就诊后可自主选择在医院内取药；也可以选择委托药厂代配代送或代煎代送。第一种是传统的中药饮片调剂方式，患者在医院内付费后候药，药师按处方调配完成并发药。后两种是近年来让委托方药厂代配/代煎、代送的新模式。
1.2 代配送的优缺点
1.2.1 优点
代配送模式免去了患者候药长、取药重、煎药繁等的不便。医院也减少了药剂人员的人力成本和中药饮片流通所需的储存空间，而免费送药又给医院带来了良好的社会形象。代配送药厂则减少了往返于医院的中药饮片运输和/或包装成本。因此获得了患者、医院、药厂的共赢[1]。
1.2.2 缺点
缺少必需的安全用药和合理用药指导。委托药厂代办的模式，现在患者面对的是快递员，而非《处方管理办法》所规定的“具有药师以上专业技术职务任职资格的人员”，缺失“向患者交付药品时，按照药品说明书或者处方用法，进行用药交待与指导，包括每种药品的用法、用量、注意事项等”这一重要程序。
此外，缺少有效的配送质量控制体系。药厂代替医院进行处方调剂，调剂质量控制场所从医院转移到了药厂；而发药的场所从医院转移到了患者指定地址，调剂质量控制新增了快递配送质量，比如延误配送后的中药饮片成品是否变质，以及送错货、快递员不愿送上楼等服务质量问题。
1.3 代配送的业务变化
2016—2018年本院中药饮片调剂业务构成情况，见表1。采用SPSS17.0统计软件处理数据，计数资料采用χ2检验。
表 1 2016—2018年本院中药饮片调剂业务构成调剂方式 2016年 2017年 2018年 处方数/张 金额占比/% 处方数/张 金额占比/% 处方数/张 金额占比/% 医院内取药 449 423 48.91 414 468 43.86* 374 390 38.25*# 代配送 469 040 51.09 529 436 56.14* 598 303 61.75*# 代配代送 248 241 27.03 263 924 27.95 294 823 30.39*# 代煎代送 220 799 24.06 265 512 28.19* 303 480 31.36*# 合计 918 463 100.00 943 904 100.00 972 694 100.00 *P<0.05，与2016年比较；#P<0.05，与2017年比较。 由表1可见，3年来本院在医院内取药的处方数或金额占比均逐年明显减少，其中，金额占比从2016年的48.91%，分别减少至2017年、2018年的43.86%、38.25%。而代配代送、代煎代送的处方数或金额占比则逐年明显上升，其中，金额占比两者合计从2016年的51.09%，分别上升至2017年、2018年的56.14%、61.75%。此外，代煎代送的增加幅度又明显大于代配代送。
1.4 不同调剂方式的质量监管模式
1.4.1 不同调剂方式的质量投诉统计
2016—2018年本院中药房的质量投诉情况，见表2。采用SPSS17.0统计软件处理数据，计数资料采用χ2检验。
表 2 2016—2018年本院中药房的质量投诉调剂方式 2016年 2017年 2018年 投诉/张 处方数/张 占比/‰ 投诉/张 处方数/张 占比/‰ 投诉/张 处方数/张 占比/‰ 医院内取药 234 449 423 0.52 187 414 468 0.45* 161 374 390 0.43* 代配送 1 409 469 040 3.00 1 003 529 436 3.80* 577 598 303 1.95*# 代配代送 1 233 248 241 4.97 858 263 924 3.25* 454 294 823 1.54*# 代煎代送 176 220 799 0.80 145 265 512 0.55* 123 303 480 0.41*# 合计 1 643 918 463 1.79 1 190 943 904 1.26* 738 972 694 0.76*# *P<0.05，与2016年比较；#P<0.05，与2017年比较。 由表2可见，2016年中药房窗口质量投诉处方数1 643张，占总处方数的1.79‰。医院内取药、代配代煎的处方占比分别为48.93%、51.07%，而其产生的患者质量投诉数占比分别为0.52‰、3.00‰。其中，代配的质量投诉49.67张/万张处方，远高于医院内取药的5.21张/万张处方，以及代煎的7.97张/万张处方。以上情况表明急需加强药厂代配代煎，尤其是代配的质量监管。
1.4.2 不同调剂方式的质量监管模式
不同调剂方式的主要质量投诉及质量监管对策，见表3。
表 3 针对不同调剂方式的质量投诉内容及采取的相应对策调剂方式 主要的质量投诉内容 相应对策 医院内取药 ①饮片储存过久，患者认为过了保质期 ①加强饮片质量品相验收管理
②严格生产时间、包装时间管理，要求提供新鲜饮片②这次配的比上次品相差太多 ③中包装6包、8包现象多 代配代送 ①饮片品相差，不如医院内饮片 建立事前监管（药师驻厂、药厂飞行检查）、事中处理（患者-药房-药厂-快递快速质量问题处理）、事后追溯（药厂评估、季度沟通会） ②饮片陈旧，不如医院内饮片新鲜 ③发现质量问题，药厂对质量问题整改慢 代煎代送 ①这次煎药比上次的淡，味道不一样 ②这次煎药有几袋味道颜色与其他不一样 由表3可见，调剂方式不同，质量投诉也有一定的差异。
中药饮片的验收和养护管理相对严格，医院内取药的质量投诉则集中于患者对中药饮片生产日期/包装日期过陈和品相较差。代配代送的主要质量投诉除了上述过于陈旧、品相差外，还存在药厂对于已发生质量问题整改反馈过慢，相同质量投诉在一个阶段屡次发生，且极易群发，患者满意度难以提高。代煎代送的质量投诉集中于不同批次之间煎药的浓淡不一。此外，尚有少数患者投诉同一批次不同袋煎药的浓淡不一。
为此，中药房采用PDCA循环，针对不同调剂方式的质量投诉，采取了相应的质量监管对策。①医院内取药，在进一步加强饮片质量品相验收管理的基础上，与药厂约定生产时间、包装时间并严格管理，要求提供较为新鲜的中药饮片。②代配代送和代煎代送，派药师每日深入代配代煎药厂，填补监管空白，逐步建立新的饮片质量监管模式，包括药师驻厂管理、药厂飞行检查、患者-药房-药厂-快递的快速质量问题处理机制、药厂评估、药厂季度沟通会等。
1.4.3 质量监管成效
由表2可见，经过近3年的质量监管，中药房的质量投诉逐年明显下降，2017年、2018年上半年的质量投诉分别较2016年同期下降24.51%、51.72%。其中，院外代配送的质量投诉下降尤为明显，从2016年上半年的2.98‰，分别下降至2017年、2018年同期的2.06‰、1.15‰。而院外代配送质量投诉与院内现场调配质量投诉的比值从2016年上半年的6.19倍，分别减少至2017年、2018年同期的5.32倍、3.67倍。
2. 加强质量监管模式探讨
2.1 对采购入医院的中药饮片
2.1.1 执行带量定点采购
原则上某一品种仅固定一个厂家。质量监管的核心是量、质挂钩，以量换质（新鲜度）。根据不同药厂的优势品种，结合医院年度中药饮片用量，制订各家药厂的年度供应目录。年初提供给各家药厂预计的采购量，要求确保质量、新鲜度（约定生产批号半年内、包装批号不得超过2个月）、不得断货，有计划地提供医院相应的中药饮片。
2.1.2 明确生产批号、包装批号的时效性
常用中药饮片品种的生产批号应在半年内，一般品种应在1年内，矿石类、甲壳类、动物骨骼角质类等部分冷僻品种允许在3年内；高温梅雨季节蜜炙品、枸杞、鲜石斛等特殊品种包装时间不得超过1个月，其他常规品种包装时间不得超过2个月。若批号不合格，验收时立即退货，拒绝进入医院。
此外，严防常见中药饮片质量问题的发生，包括霉变、虫蛀、走油、风化、泛糖、过碎、异物、缺药漏包、错付饮片、重量差异限度异常、中包装内多包少包、标签错误、包装污染和破损等。
2.2 对代配送的中药饮片
以快速处理的投诉管理为导向，逐步建立新的饮片质量监管体系。包括事前监管（药师驻厂管理、药厂飞行检查）、事中处理（患者-药房-药厂-快递的快速质量问题处理机制）、事后追溯（药厂评估、药厂季度沟通会）。
2.2.1 药师驻厂管理
通过向代配送药厂每日外派相对经验丰富的药师驻厂方式，对药厂的代配、代煎饮片购进、储存、处方审核、调配、煎煮、快递服务等各个环节全过程进行监管，建立在线处理与代配送药厂业务相关的医院窗口质量和服务投诉机制，并代表医院完成对代配、代煎业务相关人员的业务培训。此外，定期或不定期向科室主任以及科室质量小组汇报药厂的代配、代煎质量动态。
2.2.2 药厂飞行检查
事先不通知被检查药厂，药师对其实施快速的现场检查。飞行检查有利于中药房掌握药厂代配、代煎生产的真实状况，克服形式主义和检查走过场的不足。“飞行检查”的启动通常基于出现与该药厂相关、相对确凿的患者投诉代配送质量问题。此外，“飞行检查”也可用于检验和评价药师驻厂管理成效，指导驻厂药师进一步开展工作。因此，作为事前监管的一部分，“飞行检查”是药师驻厂管理的有力补充，具有不定期性、有针对性的特点。
2.2.3 患者-药房-药厂-快递的快速质量问题处理机制
通过微信、电话平台，建立患者、中药房、药厂、快递等4个部门之间的快速协调机制。一旦收到患者有关中药饮片质量或快递服务质量方面的诉求，中药房第一时间通知药厂或快递立即整改，整改措施必须做到日清。
2.2.4 药厂评估
每月一次对药厂予以综合评估，分为药库饮片质量评估和饮片外配送质量评估等两部分。评估指标包括饮片质量（饮片质量指标、退换货情况等）、服务质量（交货及时性、快递服务质量、沟通质量、反馈质量、售后质量等）。各个指标针对患者或医院的危害程度，其分值倍率不同。
2.2.5 药厂季度质量会议
每季度召开一次药厂例行质量会议，邀请医院主管领导、各家药厂、快递公司参加。针对该季度产生的各类质量问题，予以通报，共同协商，找出解决办法。
2.2.6 代配送的主要质量管理指标
确保生产批号、包装批号的时效性（同“2.1.2”项）；严防常见的中药饮片质量问题（同“2.1.2”项）；采用条码技术全程管理中药饮片的调剂；处方调配双复核率应达到100%；煎药实际调配中药饮片总量与理论量的重量差异限度应小于±2%；落实中药饮片的临方捣碎、先煎后下等特殊煎法；煎药的浸泡和煎煮时间应符合相关规定；煎药煎煮过程中应使用自动挤压煎药机；实际煎药量超过规定的刻度总量标准，必须浓缩；上一料煎药的清洗必须采用熟水冲洗；标签完整应无破损，内容清晰准确等。
2.2.7 建立中药饮片代配送服务微信平台
在上海市卫计委科研基金项目的资助下，笔者建立了一个代配送服务APP平台，将医院、药厂、快递公司的数据整合起来，包括医师医嘱或处方信息、审方信息、配方信息、煎煮方法、服用方法、快递公司查询、快递人员联系方式、满意度反馈、质量问题在线反馈等数据，供医院、饮片公司、患者实时查询。患者可通过智能手机APP查询：①实时的配送流程（实时的配送环节、快递员联系方式）；②在线的配送质量控制反馈（在线客服互动处理质量问题，替代目前患者必须通过电话或医院现场才可处理的不足）；③在线的患者满意度反馈（对满意度反馈，快速处理、快速质量改进）；④个性化的煎药用法药学服务指导（根据患者处方设计专属的煎药过程，以弥补缺少《处方管理办法》规定的“向患者交付药品时，按照药品说明书或者处方用法，进行用药交待与指导”。
3. 讨论
始于2010年前后的上海市中药饮片代配送调剂方式，免去了传统患者候药长、取药重、煎药繁等诸多不便[6]，令患者、医院、药厂等获得了多方共赢[1]。虽然部分内容有违相关药事法规，行业内争议较大，比如发药人员是快递员而非“具有药师以上专业技术职务任职资格的人员”，但是获得了广大患者的欢迎，已成为当前上海市中药饮片主要的调剂方式。
作为一种新的中药饮片便民服务模式，国家中医药管理局《三级中医医院评审标准实施细则(2017年版)》，以及各级中医质控仅规定了需对中药饮片供应商进行年度评估考核，但并未对尚有争议的代配送，即代配代煎业务的监管予以明确细化。查找近年国内文献，亦未见相关报道。而当前上海市绝大多数医院并未高度重视代配送的质量监管工作，体现在仅有少数个别大型中医医院自发派遣中药学专业的驻厂药师全天候深入药厂进行实地监管等。
为此，在进一步加强采购入医院中药饮片的质量监管基础上，笔者在3年时间内采用多个PDCA循环方法[7]，以快速处理的投诉管理为导向，逐步建立了以药师驻厂管理、药厂飞行检查为事前监管措施，以患者-药房-药厂-物流快速质量处理机制为事中处理手段，以药厂评估、药厂季度沟通会等为事后追溯方法的新型饮片质量监管体系，在确保中药饮片临床使用的安全有效、质量可控方面起到了一定作用。
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1. 陈炳辰，王思真，郭贝贝，杨峰. 紫杉醇棕榈酸酯的合成及其脂质体的制备与处方研究. 药学实践与服务. 2024(09): 379-384+410 . 
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