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山楂酸（MA）属于五环三萜类化合物（图1），又名马斯里酸、2α-羟基齐墩果酸，主要存在于油橄榄、山楂等天然植物中，在桔梗、藿香等传统草药中的含量也很丰富。MA多从油橄榄中提取，也可以齐墩果酸为原料半合成制备，目前已经形成成熟的合成路线，实现MA商业化供应[1]。MA具有抗癌、抗炎、心脏保护和肝保护等多种药理作用，临床应用前景广阔。本文综述了MA药理作用和机制的最新研究进展，以期为MA未来的开发利用提供参考依据。
图 1 山楂酸化学结构式
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癌症是全球第二大死亡疾病，抗癌药物的研发因临床需求增加而不断发展。2010—2020年，我国首次获得新药临床研究审批（IND）批准的创新药在抗肿瘤领域占62%，但大多数尚处于Ⅰ期临床阶段[2]。大量研究表明，MA可抑制多种肿瘤细胞增殖、侵袭，并诱导细胞凋亡，其机制涉及多条细胞内信号通路，总结见表1。
表 1 山楂酸抑制不同癌细胞的作用机制
癌细胞类型 作用机制 参考文献 结肠癌 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），负反馈调节雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路 [3] 触发Caco-2细胞外源性凋亡途径，诱导HT-29细胞线粒体凋亡 [4] 调节细胞骨架，抑制肿瘤细胞增殖 [5] 肺癌 诱导线粒体凋亡，抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达 [6] 调控微小RNA（miRNA），诱导肿瘤细胞凋亡 [7] 胰腺癌 下调热休克蛋白HSPA8，诱导癌细胞自噬 [8] 下调热休克蛋白HSP7C，诱导癌细胞凋亡 [9] 宫颈癌 诱导DNA损伤，调节参与DNA损伤和修复的蛋白表达 [10] 抑制白细胞介素-6（IL-6） [11] 胃癌 上调AMPK/mTOR信号通路，促进癌细胞自噬 [12] 抑制Janus激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路，诱导癌细胞凋亡 [13] 乳腺癌 通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路影响细胞周期，改变线粒体膜电位和活性氧（ROS）水平，导致癌细胞凋亡 [14] 胶质瘤 抑制癌细胞增殖、侵袭和迁移，通过MAPK信号通路诱导癌细胞凋亡 [15] 神经母细胞瘤 靶向MAPK/细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，并激活胱天蛋白酶(caspase)，促进癌细胞凋亡 [16] 鼻咽癌 抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、mTOR磷酸化水平，诱导癌细胞自噬 [17] 除此之外，MA与一些抗癌药物联用还能有效缓解肿瘤耐药性，增强药效。MA可抑制HT-29人结肠癌细胞DNA损伤修复能力，逆转肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的耐药性[18]。MA与多西他赛联用，可以降低三阴性乳腺癌细胞对多西他赛的耐药性[19]。MA通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，可增强吉西他滨对胆囊癌细胞的抗癌作用[20]。虽然MA对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，能够调控癌细胞多条信号级联传导，但目前体内研究不充分，其确切的作用靶点尚不清楚。
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MA在不同炎症模型中显示出强效的保护作用，主要与抑制NF-κB和STAT3信号通路相关。在炎症反应中巨噬细胞起着重要作用。研究发现，MA可以作用于巨噬细胞发挥抗炎作用。MA不仅可以增强巨噬细胞募集并促进其向M1极化，还抑制RAW264.7小鼠腹腔巨噬细胞STAT3、JAK1磷酸化，缓解脂多糖（LPS）诱导的炎症反应[21,22]。MA也可以使Toll样受体失活，通过糖皮质激素受体下调白三烯来促进组织形成并抑制滑膜炎症，预防胶原诱导的关节炎[23]。此外，MA还能够阻断PI3K/AKT/NF-κB信号通路，从而减轻炎症介质，减少细胞外基质降解，保护骨关节[24]。不仅如此，MA亦可以通过影响NF-κB/环氧化酶-2（COX-2）的表达、抑制蛋白激酶C（PKC）和磷脂酶A2（PLA2）的活性，调节花生四烯酸代谢，抑制炎症反应。
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MA对癫痫、阿尔兹海默症等中枢神经系统疾病具有治疗潜力。癫痫的发病机制与海马组织发生氧化和炎症反应相关。MA可减少癫痫小鼠模型中海马组织炎症因子的释放，降低谷氨酸水平，缓解癫痫发作[25]。此外，MA的抗癫痫活性还与抑制钠电流有关[26]。阿尔兹海默病是中枢神经系统进行性疾病，目前尚无逆转神经元丢失和疾病进程的治疗药物。有研究表明，MA可作为乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶抑制剂，靶向治疗阿尔兹海默症，还可以激活海马中脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路，增强认知功能，逆转东莨菪碱诱导的记忆障碍[27]。MA还对多种神经损伤模型具有保护作用，包括皮质神经元氧糖剥夺损伤模型、LPS诱导的星形胶质细胞炎症损伤模型等。在缺血性脑损伤模型中，MA还能改善神经胶质功能，促进突触发生和轴突再生[28]。
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MA可缓解心肌肥厚、心肌炎和心肌梗死等心脏疾病。MA能够通过调节甲基转移酶-3（METTL3）介导的N6-甲基腺嘌呤（m6A）甲基化并抑制AKT/ERK信号通路，有效缓解心肌肥厚[29,30]。在心肌缺血再灌注损伤模型中，MA抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路，抑制炎症反应和细胞凋亡[31]；激活沉默信息调节因子（SIRT1）/AMPK信号通路，减少心室组织氧化损伤[32]；促进自噬通量，减少心肌细胞的凋亡和坏死[33]。MA对心肌梗死的保护作用主要与其降脂、抗氧化特性有关，通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）改善心肌坏死[34]。
高血糖诱导的炎症和内皮损伤是动脉粥样硬化等心血管疾病的发病机制之一。MA能够抑制高糖诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中ROS和促炎因子的生成，改善血管内皮炎症和损伤[35]。除此之外，MA还能够抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化，减少单核细胞与内皮细胞的黏附，下调清道夫受体，促进血管胆固醇清除[36]。
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MA对非酒精性脂肪肝和急性肝损伤具有保护作用。MA可降低高脂饮食引起的小鼠肝脏的脂质积累，调节SIRT1/AMPK信号通路，改善肝脏脂肪变性[37]。MA还能够通过抗炎、抑制肝细胞凋亡等方式，减轻非酒精性脂肪肝的肝脏病变[38]。MA可显著降低肝脏中丙二醛（MDA）含量，增加过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽还原酶（GR）含量，保护急性酒精性肝病患者[39]。在四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠急性肝损伤模型中，MA能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）信号通路，抑制NF-κB p65表达，促进氧自由基清除，减少炎症反应[40]。除此之外，MA还能够通过调节NF-κB和Nrf2信号通路，预防LPS/D-氨基半乳糖（D-galactosamine, D-GalN）诱导的小鼠急性肝损伤[41]。
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MA具有肾保护作用，对肾损伤、糖尿病肾病和肾纤维化均有治疗效果。在小鼠缺血再灌注急性肾损伤模型中，MA可抑制ERK、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38磷酸化，缓解肾损伤[45]。同时，体外研究还发现，MA可以抑制MAPK信号通路，减少过氧化氢（H2O2）诱导NRK-52E大鼠近端肾小管上皮细胞的凋亡[45]。在链脲佐菌素（STZ）诱导的小鼠糖尿病模型中，20 mg/kg MA可激活AMPK/SIRT1信号通路，显著减轻糖尿病小鼠肾脏的氧化应激和炎症损伤，保护肾脏结构和功能[46]。在单侧输尿管结扎诱导的肾纤维化模型中，MA可显著降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白（vimenti）等纤维化标志物的表达，靶向TGF-β/Smad信号通路，并特异性抑制衔接蛋白MyD88，改善肾间质纤维化[47]。
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除了上述药理作用外，MA在抗氧化应激、抗病毒和治疗骨质疏松等方面的研究也有很多。
MA的抗氧化作用主要作用于酶类抗氧化系统。在H2O2诱导BRL-3A大鼠肝细胞氧化损伤模型中，MA可激活p38 MAPK/Nrf2/血红素氧合酶1（HO-1）信号通路，降低ROS、MDA水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和CAT活力，抑制细胞氧化应激[48]。
MA及其衍生物对多种病原体具有杀伤作用。研究发现，MA酰胺衍生物可以穿透并破坏金黄色葡萄球菌细胞膜，还可以降低细菌导管内抗生素膜形成能力[49]。此外，结构中含有氨基酸残基和共轭二肽的MA衍生物能够抑制1型人类免疫缺陷病毒活性，被氯化异恶咗修饰的MA衍生物对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）显示出良好的抗病毒活性[50]。
除此之外，MA还可以治疗骨质疏松，改善骨骼肌质量。在泼尼松致大鼠骨质疏松模型中，MA可使骨中钙盐和羟脯氨酸（Hyp）含量上升，增加骨密度，缓解骨质疏松[51]。MA还可以激活mTOR复合物1（mTORC1）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5），促进骨骼肌肥大[52]。此外，MA还能够诱导胰岛素样生长因子1（Igf1）表达，下调Atrogin-1、Murf1和Tgfb基因，防止去神经支配导致的腓肠肌质量和骨骼肌力量的降低，有效缓解肌肉萎缩[53]。
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作为天然小分子活性化合物，MA可以抗肿瘤、抗炎、抗氧化和调节血糖，对中枢神经系统、心脏、肝脏和肾脏均具有保护作用，未来可以应用于癌症和多种器官相关疾病的预防与治疗。目前，MA抗癌作用的研究多集中于抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡和自噬，但对原癌基因和抑癌基因、机体免疫功能和肿瘤微环境等的调控作用却鲜有报道，后续还需进行深入研究。另一方面，MA的抗肿瘤作用提示其可能存在细胞毒性，但在MA保护中枢神经系统、心血管、肝脏等研究中，均未涉及对MA毒副作用的研究。MA广泛的药理作用，提示其可能具有多个作用靶点。可以采用化学探针或高选择性配体等方法筛选MA作用靶点，并配合基因敲除或基因沉默等技术比较MA对不同靶点的选择性和活性强度，为MA药理作用的进一步研究和应用提供更加充分的依据。
Research progress on the pharmacological effects of maslinic acid
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摘要: 山楂酸是一种五环三萜类化合物，广泛存在于油橄榄和山楂等多种天然植物中。山楂酸具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、心血管保护、神经保护等药理作用。针对山楂酸的药理活性研究进展及其作用机制进行综述，为其进一步开发和应用提供参考依据。Abstract: Maslinic acid is a pentacyclic triterpenoid that is widely found in natural plants such as olives and hawthorns. Maslinic acid has anti-tumor, anti-inflammation, anti-oxidation, antibacterial, cardiovascular protection, neuroprotection, and other pharmacological effects. In this paper, the research progress of pharmacological activities and the mechanism of action of maslinic acid were reviewed, which provides the basis for the development and utilization of maslinic acid in the future.
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Key words:
- maslinic acid /
- pharmacological activity /
- mechanism of action
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卡培他滨是一种新型的氟尿嘧啶类口服药，它是5-氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物。卡培他滨口服给药方便、依从性好、疗效确切，是治疗结直肠癌的基石药物，但在治疗过程中产生的不良反应（手足综合征等）极大地影响了患者的治疗。手足综合征（HFS）是卡培他滨引起的不良反应中较为特殊的反应，也是卡培他滨在治疗过程中的药物剂量限制性不良反应，主要表现为皮肤红肿、水泡、出血、疼痛。合并使用环氧合酶、尿素霜、维生素B6、奥美拉唑也不能完全阻断手足综合征的发生[1-3]；合并使用中草药如白芍、桂枝、甘草等可降低手足综合征的发生率[4]。口服卡培他滨的患者手足综合征发生率高达60%[1]，严重降低患者用药依从性，严重手足综合征（约17%）的患者只能减少药物摄入量乃至停止服用药物，影响化疗按期、足量进行[5-6]。明确手足综合征的发生机制和有效干预对卡培他滨安全有效的应用具有重要价值。目前手足综合征模型的建立还没有统一的金标准，本实验尝试用ICR小鼠灌胃卡培他滨后建立手足综合征模型，为卡培他滨致手足综合征模型的建立及机制研究提供参考。
1. 材料与方法
1.1 动物与药品
雄性ICR小鼠，SPF级，5周龄左右，共42只小鼠，小鼠由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。经上海中医药大学动物伦理委员会批准，实验动物伦理审查号为PZSHUTCM210715004。将小鼠随机编号1~42号，对照组ICR小鼠6只，实验组ICR小鼠36只。卡培他滨（商品名希罗达，上海罗氏制药有限公司，规格：0.5 g/片，国药准字号H20073024）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na）(国药集团)；离心管（Titan公司）；动物解剖手术器材（瑞沃德公司）；消毒酒精、棉花球、锡箔纸（国药集团）。
1.2 饲养条件与环境
造模前小鼠先饲养1周，保证充足的水源与饲料，42只ICR小鼠自由摄取食物，环境湿度保持区间50%~60%（±5%），控制温度在(23±1) ℃，调节光照为12 h（6: 30至18: 30光照），其余时间为光暗周期。定期观察小鼠培养环境，定期为小鼠更换垫料，清理排泄物。
1.3 给药剂量、方式及周期
卡培他滨0.5 g/片，溶解于10 ml CMC-Na（0.5%）中，制得50 mg/ml悬浊液备用。实验组ICR小鼠（36只），灌胃给药，按275 mg/kg（即小鼠0.15 ml/30g）连续灌胃14 d，2次/d（按照卡培他滨临床给药方案1 250 mg/kg，2次/d的剂量换算）。对照组ICR小鼠（6只），灌胃给予CMC-Na（0.5%）溶液，按照4 ml/kg剂量连续的灌胃14 d，2次/d。
1.4 手足综合征阳性判断标准
1.4.1 小鼠手足综合征观察
取ICR小鼠的后足跖部皮肤组织，用生理盐水冲洗并擦干，以多聚甲醛（4%）对小鼠组织进行固定，石蜡包埋切片，使用苏木精-伊红对小鼠组织染色（H&E染色），使用普通光镜（比例尺5 μm）检测（注：染色呈现蓝色的为表皮层，该层位于淡粉色的角质层和淡蓝色的真皮层之间）。每天肉眼观察，若小鼠出现足跖部特征性改变，立即拍照并记录手足综合征发生时间，每3 d拍照记录小鼠足跖部皮肤变化情况。
1.4.2 小鼠体重观察
实验组与对照组自由饲养1周后称重，记录原始体重，灌胃给药后每3 d对所有实验小鼠称重一次并记录体重变化。
1.4.3 手足综合征阳性参考标准
标准参考美国国家癌症研究所（NCI）关于手足综合征的分级规定，建模实验中若实验小鼠足跖部的皮肤呈现了红色斑块、组织肿胀、角质层脱屑、溃疡、角质层厚度明显增加及其他明显体征者均可判定为手足综合征阳性。
1.5 样本收集方案
1.5.1 手足综合征阳性ICR小鼠的血浆和足趾部皮肤组织样本制备
对于手足综合征阳性的小鼠，在出现手足综合征后，经眼眶采样，用1.5 ml离心管（肝素钠抗凝）取血约0.5 ml，12 000 r/min离心10 min，收集血浆约0.25 ml，置于−80 ℃冰箱冷冻保存。采集小鼠血样后按照实验动物伦理要求规范处死小鼠，用手术剪取小鼠手足部皮肤，生理盐水冲洗后用锡纸包裹住样本并标号。所有样本置于−80 ℃冰箱冷冻保存，所有操作在1 h内完成。
1.5.2 手足综合征阴性ICR小鼠的血浆和足趾部皮肤组织样本制备
小鼠经过14 d给药未出现手足综合征阳性反应，则认定该类小鼠为造模失败小鼠，在第15天对该类小鼠统一进行眼眶采血和足趾部皮肤组织样本收集，方法同“1.5.1”。对照组小鼠在第15天收集样本，方法同“1.5.1”。
1.6 统计分析
数据采用平均值±标准差（mean±SD）表示，组与组之间根据数据分布状态比较采用学生t检验或秩检验，P<0.05认为有统计学差异。制图采用Excel或Graphpad 8.0软件。
2. 结果与讨论
2.1 小鼠体重变化及生存状态
通过对比对照组与实验组ICR小鼠体重变化，发现对照组ICR小鼠，灌胃14 d后，体重明显增加；而实验组ICR小鼠，灌胃14 d后，体重明显降低。表1和图1 为14 d内ICR小鼠的体重变化，实验过程中实验组小鼠死亡3只。
表 1 实验周期内小鼠体重变化情况（m/g，$ \bar{x}\pm s $ ）组别 n 0 d 7 d 14 d 对照组 6 28.54±0.71 32.56±0.88 34.66±1.07 实验组 33 29.07±0.76 26.84±1.74*** 23.15±2.31*** *** P<0.001，与对照组比较。 2.2 小鼠手足综合征病理观察
与对照组ICR小鼠相比，19只实验组小鼠的足底皮肤明显出现红斑、肿涨并出现少许水泡（图2），认为该小鼠出现手足综合征，按照伦理要求将小鼠处死，收集足底皮肤组织样本和血浆样本。
2.3 小鼠足底皮肤H&E染色
将ICR小鼠四肢皮肤用4%多聚甲醛固定后进行H&E染色（因苏木精呈碱性，细胞核内的染色质与胞质内的核酸显紫蓝色；伊红呈酸性，细胞质和细胞外基质中的成分显红色），如图3显示。与正常ICR小鼠相比，手足综合征阳性小鼠皮肤表皮层增厚，角质层呈现粉红色，真皮层呈现浅蓝色，表皮层处在二者之间呈现蓝色。发生HFS小鼠皮肤颗粒层变薄，基底层和棘层间细胞数量减少。正常小鼠角质层明显较薄。
2.4 小鼠手足综合征发生率
ICR小鼠共39只（对照组6只，实验组33只），19只实验组ICR小鼠出现手足综合征阳性症状，发生率为57.58%。实验组ICR小鼠灌胃给药1周，出现手足综合征阳性小鼠与未出现手足综合征小鼠相比：实验组小鼠足底皮肤颜色变深（深红色），少量小鼠四肢掌心有透明水泡样组织出现；在灌胃给药10 d后，实验组小鼠出现手足综合征阳性症状，四肢出现了红斑、脱屑、水泡（红斑出现最多，脱屑其次，水泡最少）等情况。
2.5 卡培他滨及其代谢产物暴露浓度分析
将收集的血浆样本按照前期报道的方法进行卡培他滨及其5种代谢产物（5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷、去氧氟尿苷、5'-氟-2'-脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、5-氟二氢嘧啶-2,4-二酮[7]）定量（ng/ml，mean±SD）。结果发现，发生手足综合征小鼠与未发生手足综合征小鼠相比，卡培他滨浓度(ng/ml)分别为(58.08±44.54)和(39.23±26.98)，5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷浓度(ng/ml)分别为(
6047.42 ±3331.94 )和(4442.77 ±2140.44 )，去氧氟尿苷浓度(ng/ml)分别为(2899.28 ±1821.15 )和(2018.81 ±1037.86 )，5'-氟-2'-脱氧尿苷浓度(ng/ml)分别为(112.89±36.85) 和(122.23±19.16)，5-氟尿嘧啶浓度(ng/ml)分别为(46.86±23.08)和(38.33±20.62)，5-氟二氢嘧啶-2,4-二酮浓度(ng/ml)分别为(24.45±14.79)和(27.34±17.84)。卡培他滨及其代谢产物在发生和未发生手足综合征小鼠体内暴露水平均无明显差异（P>0.05，图4）。
图 4 卡培他滨及其代谢产物暴露浓度分析注：Cap：卡培他滨；5-DFCR：5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷；5-DFUR：去氧氟尿苷；2-DFUR：5'-氟-2'-脱氧尿苷；5-FU：5-氟尿嘧啶；FUH2：5-氟二氢嘧啶-2,4-二酮。3. 讨论
体内药物暴露水平同药物疗效和不良反应密切相关。目前药物暴露水平常用的参数有曲线下面积（AUC）、稳态浓度（css）、峰浓度（cmax）、谷浓度（cmin）等。有研究发现[8]，根据5-FU的AUC调整给药剂量后，患者血液系统出现3~4级不良反应发生率从之前的17.5%下降为 7.6%（P<0.05），黏膜炎的发生率也从5%降低为0%（P<0.01），总生存时间显著增加，从原来的16个月延长到22个月（P<0.01）。因此，5-FU在体内浓度可能成为预测疗效及不良反应的潜在预警生物标志物之一[9-10]。本研究中未发现卡培他滨及其代谢产物同手足综合征具有相关性，但Daher Abdi在20名75岁以上老年患者中发现，卡培他滨及其代谢产物在发生手足综合征患者体内暴露水平明显较高[11]，但体外研究表明，5-FU同手足综合征无明显关联[12]。另有研究表明，手足皮肤局部较高表达的胸苷磷酸化酶可产生局部较高浓度的5-FU，同卡培他滨引发的手足综合征密切相关[13]。总之，卡培他滨引发手足综合征的机制仍需进一步研究。
在卡培他滨致手足综合征模型的建立方面，黎鹏等灌胃给予SD大鼠200~400 mg/d，2次/d，用药1~2周（1周后停药3 d），建立了卡培他滨致手足综合征模型，并认为200 mg/kg的剂量，灌胃2周可较好地建立手足综合征模型（造模成功率77.5%）[14]。但有研究显示，卡培他滨在大鼠体内的代谢过程与人体不同，因大鼠体内胞苷脱胺酶活性较低，5-DFCR通过糖基化生成其他产物，产生的5-FU较少，而卡培他滨在小鼠体内的代谢过程与人体基本相同，可能是最好的动物模型[15-16]；Hiromoto [3]等利用ICR小鼠，灌胃给予200 mg/kg，1次/d，5次/周的方法建立手足综合征模型，3周建立手足综合征模型，但成功率未报道。He和Chen等给予ICR小鼠灌胃200 mg/kg，1次/d，连续灌胃30 d后，6只小鼠中仅有1只未发生手足综合征[17]。前期预实验中，采用灌胃200 mg/kg，2次/d的方法在ICR小鼠上建立手足综合征模型，灌胃1周后，6只小鼠仅有1只发生手足综合征。因此，根据临床卡培他滨用药剂量（1 250 mg/kg，2次/d）换算小鼠剂量为275 mg/kg，2次/d，既缩短了给药时间，又提高了建模成功率（57.6%），且较少有小鼠死亡（3只）。
4. 小结
本实验成功建立了卡培他滨致手足综合征的ICR小鼠模型，在给药时长、造模成功率方面均有一定优势。卡培他滨及其代谢产物在小鼠体内暴露浓度同手足综合征发生可能无关。手足综合征的发生机制仍需进一步研究。
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表 1 山楂酸抑制不同癌细胞的作用机制
癌细胞类型 作用机制 参考文献 结肠癌 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），负反馈调节雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路 [3] 触发Caco-2细胞外源性凋亡途径，诱导HT-29细胞线粒体凋亡 [4] 调节细胞骨架，抑制肿瘤细胞增殖 [5] 肺癌 诱导线粒体凋亡，抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达 [6] 调控微小RNA（miRNA），诱导肿瘤细胞凋亡 [7] 胰腺癌 下调热休克蛋白HSPA8，诱导癌细胞自噬 [8] 下调热休克蛋白HSP7C，诱导癌细胞凋亡 [9] 宫颈癌 诱导DNA损伤，调节参与DNA损伤和修复的蛋白表达 [10] 抑制白细胞介素-6（IL-6） [11] 胃癌 上调AMPK/mTOR信号通路，促进癌细胞自噬 [12] 抑制Janus激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路，诱导癌细胞凋亡 [13] 乳腺癌 通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路影响细胞周期，改变线粒体膜电位和活性氧（ROS）水平，导致癌细胞凋亡 [14] 胶质瘤 抑制癌细胞增殖、侵袭和迁移，通过MAPK信号通路诱导癌细胞凋亡 [15] 神经母细胞瘤 靶向MAPK/细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，并激活胱天蛋白酶(caspase)，促进癌细胞凋亡 [16] 鼻咽癌 抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、mTOR磷酸化水平，诱导癌细胞自噬 [17] 
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