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肺癌又称原发性支气管肺癌，是全球致死率最高的恶性肿瘤[1]，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，约占全部肺癌的85%[2]。外科手术是局部治疗早期NSCLC的优选方法，对于肿瘤不可切除的患者，治疗方案主要以根治性同步放化疗为主[2]，即使运用各种治疗方法，患者5年生存率仍低于21%[3]。长期以来，中药在治疗NSCLC中发挥重要作用，不仅能抑制肿瘤血管的形成，促进肿瘤细胞的凋亡[4]，中西医结合还起到减毒增效，增强机体免疫力的作用，同时，提高患者的生活质量，延长患者的生存时间[5]。
夏枯草消瘤合剂源于著名中医肿瘤学专家钱伯文教授的经验方，是上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院的特色院内制剂。该方由夏枯草、生地黄、牡蛎、煅牡蛎、莪术、麸炒白术、麸炒苍术7味药组成，具有化痰、散结、解毒功效。方中君药夏枯草、牡蛎、煅牡蛎化痰软坚、散结为主；臣药莪术活血化瘀，行气止痛，且辅君药散结消瘤；臣药生地黄滋阴清热，养血润燥，有清热解毒之功，也配合君药加强清热散结之效，亦防止患者因化瘀软坚而产生过多的燥热之象。脾胃为后天之本，是气血生化之源，其佐药炒白术健脾益气，炒苍术燥湿健脾助运，共建补养气血之功。夏枯草消瘤合剂临床应用30余年，对肺癌治疗效果显著，联合化疗治疗中晚期NSCLC患者，能明显改善患者的临床症状，提高其生存质量，减轻化疗的毒副作用[6]。
虽然夏枯草消瘤合剂临床疗效确切，但目前其抗NSCLC的作用机制尚不明确。本课题组前期应用全基因表达谱芯片技术，获得夏枯草消瘤合剂抗Lewis肺癌小鼠的差异表达基因，以分析其抗NSCLC的分子效应。本研究拟用网络药理学方法，结合前期全基因表达谱芯片技术，进一步全面分析药物-疾病-靶点之间的关系，探索夏枯草消瘤合剂治疗NSCLC的作用机制，以期为后续实验研究和临床应用提供理论依据。
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利用中药系统药理学分析平台（TCMSP）和中药分子机制的生物信息学分析工具（BATMAN-TCM），检索夏枯草、生地黄、莪术、苍术、白术、牡蛎，设置药物口服生物利用度（OB）≥30%，类药性（DL）≥0.18。结合文献挖掘，得到夏枯草消瘤合剂的活性成分。
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将活性成分导入Pubchem数据库，获得Canonical SMILES结构后，导入Swiss Target Prediction在线软件中，物种选择Homo sapiens，通过通用蛋白质数据库（UniProt），将检索得到的所有靶点校正为其标准名称。
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以“Non-small cell lung cancer”为关键词，检索人类基因数据库（GeneCards）、人类孟德尔遗传数据库（OMIM）、遗传药理学与药物基因组学数据库（PharmGKB）、药物靶标数据库（TTD）和Drugbank数据库，获得NSCLC发病过程已知的靶点。
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将药物靶点、疾病靶点与课题组前期应用全基因表达谱芯片技术获得的夏枯草消瘤合剂抗Lewis肺癌小鼠的差异表达基因，导入Venny 2.1.0软件，得到夏枯草消瘤合剂抗NSCLC的交集靶点。
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交集靶点导入蛋白质相互作用平台（String），设置物种为Homo sapiens，置信度为0.4，生成蛋白质-蛋白质相互作用网络（PPI）。用Cytoscape 3.9.1将PPI网络可视化，根据度值（Degree）排名，筛选核心靶点。
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运用Metascape数据库，设置物种为H. sapiens，P-value<0.01，对交集靶点进行GO分析与KEGG分析。运用Hiplot在线平台，对前15个条目进行可视化分析。
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运用Schrodinger软件，对关键靶点和关键成分，进行分子对接模拟验证，采用结合分数佐证网络药理学的研究结果。从PubChem数据库下载活性成分的SDF文件，PDB数据库筛选关键靶点的PDB文件，筛选条件：①来源于人；②构象分辨率≤2.5 Å；③构象的序列要尽量完整，结构复合体中有小分子配体；④pH值接近人体正常生理范围。
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得到夏枯草消瘤合剂活性成分40个，见表1。
表 1 夏枯草消瘤合剂中活性化合物信息
序号 化合物编码 化学成分 药材归属 1 MOL000020 12-千里光酰基-8-反式白术三醇 白术 2 MOL000021 14-乙酰基各里光酰基-8-反式白术三醇 白术 3 MOL000022 14-乙酰基-12-千里光酰基-8-顺式折术三醇 白术 4 MOL000028 α-香树脂醇 白术 5 MOL000033 （3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R）-10,13-二甲基-17-[（2R,5S）-5-异丙基辛烷-2-基]-1H-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢环戊[a]菲-3-醇 白术 6 MOL000049 3β-乙酰氧基苍术酮 白术 7 MOL000072 8β-乙氧基苍术内酯 Ⅲ 白术 8 MOL000178 苍术内酯 III 白术 9 MOL000414 咖啡酸 白术、
夏枯草10 MOL000085 β-谷甾醇 苍术 11 MOL000088 谷甾醇 3-O-葡萄糖苷 苍术 12 MOL000092 β-胡萝卜苷 苍术 13 MOL000094 胡萝卜苷 苍术 14 MOL000163 苍术素 苍术 15 MOL000173 汉黄芩素 苍术 16 MOL000179 2-羟基异丙氧基丙基-3-羟基-7-异戊烯基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸 苍术 17 MOL000184 NSC63551型 苍术 18 MOL000186 豆甾醇 3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 苍术 19 MOL000188 3β-乙酞氧基苍术酮 苍术 20 MOL000296 常春藤皂苷元 莪术 21 MOL000906 温金素 莪术 22 MOL000915 （1S,10S）,（4S,5S）-吉马酮-1（10）,4-二环氧 莪术 23 MOL000940 双去氧基姜黄素 莪术 24 MOL001807 丁香酸 生地黄 25 MOL002819 梓醇 生地黄 26 MOL012254 菜油甾醇 生地黄 27 MOL000511 熊果酸 夏枯草 28 MOL000006 木犀草素 夏枯草 29 MOL000098 槲皮素 夏枯草 30 MOL000358 β-谷甾醇 夏枯草 31 MOL000415 芦丁 夏枯草 32 MOL000422 山奈酚 夏枯草 33 MOL000449 豆甾醇 夏枯草 34 MOL000737 桑黄素 夏枯草 35 MOL004355 菠甾醇 夏枯草 36 MOL004798 飞燕草素 夏枯草 37 MOL006767 韧黄芩素I 夏枯草 38 MOL006772 豆甾醇葡萄糖苷 夏枯草 39 MOL006774 豆甾-7-烯-3-醇 夏枯草 40 MOL011865 迷迭香酸 夏枯草 -
运用Swiss Target Prediction得到夏枯草消瘤合剂药物靶点476个；检索GeneCards、OMIM、pharmgkb、TTD和Drugbank数据库，分别获得NSCLC疾病靶点5 593、1 474、135、101和54个，去重后得到6 854个；课题组前期研究得到夏枯草消瘤合剂抗Lewis肺癌小鼠差异基因1 300个（P<0.05）[7]；得到交集靶点24个（图1）。
图 1 夏枯草消瘤合剂抗NSCLC交集靶点韦恩图
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除与上述靶点无关的8个活性成分，将24个交集靶点映射到32个活性成分上，运用Cytoscape 3.9.1软件，构建中药-活性成分-核心靶点网络（图2），筛选Degree值≥6的节点，得到18个核心活性成分，见表2。
图 2 中药-活性成分-核心靶点网络
表 2 夏枯草消瘤合剂核心活性成分拓扑学性质
化合物编码 英文名称 中文名称 度
（Degree）介数
（Betweenness）MOL000179 2-Hydroxyisoxypropyl-3-hydroxy-7-isopentene-2,
3-dihydrobenzofuran-5-carboxylic2-羟基异丙基-3-羟基-7-异戊烯-2,
3-二氢苯并呋喃-5-羧酸8 0.123602499 MOL000184 NSC63551 NSC63551型 7 0.049846195 MOL000028 α-Amyrin α-香树脂醇 7 0.034405562 MOL000511 Ursolic Acid 熊果酸 7 0.026032669 MOL000940 bisdemethoxycurcumin 双去甲氧基姜黄素 6 0.083742898 MOL000022 14-acetyl-12-senecioyl-2E,8Z,10E-atractylentriol 14-乙酰基-12-千里光酰基-8-顺式折术三醇 6 0.07440788 MOL000173 wogonin 汉黄芩素 6 0.07214153 MOL000414 Caffeic acid 咖啡酸 6 0.04624325 MOL000296 hederagenin 常春藤皂苷元 6 0.02633623 MOL000033 （3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R）-10,13-dimethyl-17-
[（2R,5S）-5-propan-2-yloctan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,
15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol表胆甾醇 6 0.019735459 MOL000085 beta-daucosterol_qt β-胡萝卜甙 6 0.01238018 MOL000094 daucosterol_qt 胡萝卜甙 6 0.01238018 MOL000186 Stigmasterol 3-O-beta-D-glucopyranoside_qt 豆甾醇3-O-β-D-吡喃葡萄糖 6 0.01238018 MOL000358 beta-sitosterol β-谷甾醇 6 0.010423146 MOL000449 Stigmasterol 豆甾醇 6 0.010423146 MOL006772 poriferasterol monoglucoside_qt 豆甾醇葡萄糖甙 6 0.010423146 MOL004355 Spinasterol 菠菜甾醇 6 0.009213947 MOL006774 stigmast-7-enol 篓甾醇 6 0.009213947 -
将STRING得到的蛋白互作结果导入Cytoscape 3.9.1进行可视化，生成具有22个节点，72条边的PPI网络，见图3。筛选Degree值≥6的蛋白，排名前11的分别为ESR1、MAPK1、NR3C1、SIRT1、CYP19A1、NTRK2、CDC25A、CDK7、NFE2L2、OPRM16、TRPV1，推测这些靶点可能是夏枯草消瘤合剂治疗NSCLC的核心靶点（表3）。
图 3 夏枯草消瘤合剂抗NSCLC的PPI网络
表 3 夏枯草消瘤合剂抗NSCLC核心靶点
靶点 蛋白名称 度（Degree） 介数（Betweenness） ESR1 estrogen receptor 1 20 0.455249 NR3C1 nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 14 0.214943 MAPK1 mitogen-activated protein kinase 1 14 0.196213 SIRT1 sirtuin 1 12 0.202834 NTRK2 neurotrophic receptor tyrosine kinase 2 8 0.123832 CYP19A1 cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1 8 0.023016 CDK7 cyclin dependent kinase 7 6 0.107302 NFE2L2 nuclear factor, erythroid 2 like 2 6 0.095238 CDC25A cell division cycle 25A 6 0.038095 TRPV1 transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 6 0.014728 OPRM1 opioid receptor mu 1 6 0.009524 -
GO分析获得显著富集的条目217个（P<0.01），其中生物过程（BP）180个，主要涉及细胞对有机氮化合物的反应、对活性氧的反应、对生长因子的响应、对肿瘤坏死因子的反应等；分子功能（MF）25个，主要涉及蛋白激酶活性、磷酸转移酶活性、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性、蛋白丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性等；细胞组成（CC）12个，主要涉及树突棘、神经元棘、转录调节复合物、膜筏等。每个种类的前15个条目可视化分析详见图4。
图 4 夏枯草消瘤合剂抗NSCLC靶点的 GO功能分析
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KEGG分析得到30条信号通路（P<0.01），前15个信号通路结果详见图5。按P值从小到大富集的通路是细胞衰老、受体激活、催乳素信号通路、活性氧、PD-L1在肿瘤中的表达与PD-1检查点通路、Th1和Th2细胞分化、癌症通路、内分泌阻力、孕激素介导卵母细胞成熟、Th17细胞分化、神经营养素信号通路、生长激素的合成、分泌和作用、AMPK信号通路、FoxO信号通路、雌激素信号通路。
图 5 夏枯草消瘤合剂抗NSCLC核心靶点的KEGG通路富集分析
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对前15个信号通路构建活性成分-靶点-信号通络网络，全面阐述夏枯草消瘤合剂抗NSCLC的作用机制（图6）。得到排名前5的靶点是ESR1、MAPK1、CDC25A、MAPK12及CSNK2A1（表4），排名前5的活性成分是迷迭香酸、双去甲氧基姜黄素、2-羟基异丙基-3-羟基-7-异戊烯-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸、汉黄芩素、咖啡酸（表5），表明以上靶点及活性成分可能是夏枯草消瘤合剂治疗NSCLC的关键靶点和成分。
图 6 夏枯草消瘤合剂抗NSCLC活性成分-靶点-信号通路网络
表 4 夏枯草消瘤合剂关键靶点拓扑学性质
靶点 蛋白名称 度（Degree） 介数（Betweenness） ESR1 estrogen receptor 1 26 0.468703227 MAPK1 mitogen-activated protein kinase 1 20 0.29467398 CDC25A cell division cycle 25A 18 0.183539124 MAPK12 mitogen-activated protein kinase 12 12 0.073773406 CSNK2A1 casein kinase II subunit alpha 6 0.067826838 表 5 夏枯草消瘤合剂关键活性成分拓扑学性质
化合物编码 英文名称 中文名称 度（Degree） 介数（Betweenness） MOL011865 Rosmarinic acid 迷迭香酸 4 0.064650047 MOL000940 bisdemethoxycurcumin 双去甲氧基姜黄素 4 0.052707753 MOL000179 2-Hydroxyisoxypropyl-3-hydroxy-7-isopentene-2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxylic 2-羟基异丙基-3-羟基-7-异戊烯-2,
3-二氢苯并呋喃-5-羧酸4 0.025346568 MOL000173 wogonin 汉黄芩素 3 0.029625816 MOL000414 Caffeic acid 咖啡酸 3 0.021102257 -
关键靶点与成分的分子对接结果见表6。采用对接分数评价成份与靶点之间的结合能力。结果表明，除汉黄芩素与CDC25A结合能力较低之外，其他成分与靶点均能较好的结合。其中，迷迭香酸与ESR1的结合能力最强，对接分数为-10.1，对接细节见图7。
表 6 对接分数表
ESR1 MAPK1 CDC25A MAPK12 CSNK2A1 MOL011865 −10.100 −6.346 −5.091 −7.244 −8.156 MOL000940 −8.271 −6.220 −5.222 −6.149 −8.414 MOL000179 −7.873 −6.091 −5.669 −6.161 −7.301 MOL000173 −7.853 −6.770 −4.137 −6.574 −8.330 MOL000414 −7.137 −6.572 −5.950 −6.358 −7.041 
图 7 迷迭香酸与ESR1蛋白结合示意图
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本文通过网络药理学方法全面研究夏枯草消瘤合剂抗NSCLC的活性成分及其作用靶点，重点分析核心靶点及其富集的生物学过程和信号通路。筛选出夏枯草消瘤合剂抗NSCLC的核心活性成分有18种。其中，熊果酸、双去甲氧基姜黄素、汉黄芩素、咖啡酸、常春藤皂苷元、胡萝卜甙、β-谷甾醇对NSCLC均具有抗肿瘤活性[8-14]。豆甾醇对肝癌、胆管癌、胃癌、皮肤癌等具有显著的抗肿瘤作用[15]。
通过PPI网络发现夏枯草消瘤合剂抗NSCLC的核心靶点为ESR1、MAPK1等。ESR1能编码雌激素受体（ER）中的ERα亚型，在NSCLC中ERα 蛋白多在细胞质和细胞膜上表达，与肺癌的不良预后密切相关[16]。ERα通过抑制上皮-间充质转化过程从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，同时通过调节抗凋亡和促凋亡蛋白的表达，诱导NSCLC细胞凋亡[17]。丝裂原活化蛋白激酶 1（MAPK1）又称为细胞外信号调节激酶2（ERK2）。ERK2是ERK亚族中的一种，ERK则是MAPK信号通路中经典的信号通路之一。MAPK信号通路常与NSCLC的发生、发展、侵袭和转移过程与密切相关[18]。NSCLC细胞中存在KRAS突变，通过依赖ERK活性，上调PD-L1，从而诱导CD3+T细胞凋亡[19]。
GO分析结果提示，夏枯草消瘤合剂治疗NSCLC的主要生物过程，涉及细胞增殖与凋亡、磷酸化与去磷酸化、信号传导等。KEGG分析发现，夏枯草消瘤合剂抗NSCLC的信号通路包括细胞衰老、受体激活、催乳素信号通路等。细胞衰老是一种不可逆的细胞停滞状态，可由端粒功能障碍、癌基因激活、DNA 损伤[20]、辐射和氧化应激[21]等多种因素触发，在肿瘤抑制、胚胎发育、机体衰老等方面发挥重要作用。然而绝大多数肿瘤细胞都能逃脱细胞衰老的状态，实现细胞增殖。随着细胞衰老途径的发现，重新诱导肿瘤细胞衰老成为肿瘤治疗的新兴策略[22]。有研究[23-24]发现，NSCLC患者的血清催乳素（PRL）水平显著高于健康人群，且血清PRL高的患者生存率较低。PRL是一种多肽激素，通过催乳素受体（PRLR）参与生长发育、渗透调节、内分泌代谢以及免疫调节等多种生物学功能。PRLR分为长亚型和几种短亚型 [25]，PRL通过长亚型能激活JAK2/STAT、Src激酶、PI3K/AKT、MAPK通路；通过短亚型能激活MAPK和PI3K通路发挥作用。PRL能通过JAK2/STAT3信号通路调控NSCLC细胞增殖[23]。研究发现熊果酸纳米颗粒对于体外A549细胞，能降低STAT-3的活性[26]；汉黄芩素可能通过JAK/STAT 信号通路，抑制肺癌 A549 细胞的增殖及迁移[27]。熊果酸和汉黄芩素也是本研究发现的夏枯草消瘤合剂抗NSCLC的核心活性成分之一，一定程度上证明夏枯草消瘤合剂可能通过催乳素信号通路发挥作用，为NSCLC治疗药物的开发带来新的思路。
众所周知，吸烟是肺癌的主要危险因素，由于男性吸烟人数众多，因此肺癌常以男性多见。但多项研究显示，吸烟女性较吸烟男性，患肺癌的风险更高[28]。此外，高达53%的女性患者从不吸烟，而男性仅有15%，说明除了吸烟，还有其他因素影响女性NSCLC的发生[29]。根据激素情况分析发现，绝经前女性较男性以及绝经后女性更易被诊断为晚期肺癌，且预后更差[29]，表明肺癌的发生可能与性激素有关。而本研究发现，夏枯草消瘤合剂抗NSCLC排名第一的核心靶点为ESR1，ESR1能调控ER，ER是重要的性激素受体。同时，本课题组前期研究夏枯草消瘤合剂在大鼠体内的药代动力学发现，咖啡酸、迷迭香酸、丁香酸及白术内酯III 4种活性成分，在代谢方面存在不同程度的性别差异。如咖啡酸，雌性大鼠的AUC为雄性的2倍，雌性较雄性Tmax（峰浓度时间）延长30 min；白术内酯Ⅲ，雌性大鼠的AUC和CLz/F为雄性的10倍，雌性大鼠的MRT、T1/2和Cmax是雄性的4倍[30]。提示药物在雌性大鼠体内可能更容易出现蓄积。因此，有理由推测，夏枯草消瘤合剂通过调控ESR1发挥抗NSCLC的作用，且相较男性，其在女性体内可能作用时间更长、药物浓度更高，起到更好的治疗效果。
综上所述，本研究以网络药理学方法分析夏枯草消瘤合剂治疗非小细胞肺癌的作用机制，发现夏枯草消瘤合剂可能通过迷迭香酸、双去甲氧基姜黄素、汉黄芩素、咖啡酸等多种活性成分，作用多个疾病靶点，我们猜想夏枯草消瘤合剂可能通过调控ESR1治疗NSCLC，并可能对提高女性患者的生存率和预后做出更大贡献。
Mechanism of Xiakucao Xiaoliu Mixture against Non-small Cell Lung Cancer by Network Pharmacology
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摘要:
目的 探讨夏枯草消瘤合剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的作用机制。 方法 通过TCMSP、BATMAN-TCM平台结合文献挖掘，筛选夏枯草消瘤合剂的活性成分，预测其作用靶点，运用GeneCards、OMIM、PharmGKB、TTD和Drugbank数据库筛选NSCLC疾病靶点，结合夏枯草消瘤合剂抗Lewis肺癌小鼠的差异基因，获得交集靶点。运用Cytoscape软件构建中药-活性成分-核心靶点网络图；利用STRING数据库构建交集靶点PPI网络图；运用Metascape数据库进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析；预测夏枯草消瘤合剂抗NSCLC的关键靶点和关键活性成分，通过Schrodinger软件进行分子对接验证。 结果 得到夏枯草消瘤合剂治疗NSCLC的32个活性成分和24个交集靶点。发现ESR1、MAPK1等11个核心靶点，其作用机制可能与介导细胞衰老、受体激活、催乳素信号通路等30条信号通路有关。 结论 夏枯草消瘤合剂的多个活性成分，作用于多靶点和多个信号通路，调节复杂的生物过程，通过调控ESR1治疗NSCLC，并可能对提高女性患者的生存率和预后做出更大贡献。 Abstract:Objective To explore the mechanism of Xiakucao Xiaoliu Mixture against non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods The effective components of Xiakucao Xiaoliu Mixture were screened by TCMSP, BATMAN-TCM database and literature reviews. The targets of effective components were predicted. NSCLC related targets were collected by GeneCards, OMIM, PharmGKB, TTD and Drugbank, combined with the differential genes of Xiakucao Xiaoliu Mixture against Lewis lung cancer mice. The intersection targets of Xiakucao Xiaoliu Mixture against NSCLC were obtained. Cytoscape software was used to construct the network diagram of traditional Chinese medicine-active ingredients-core targets. STRING database was used to construct PPI network diagram. GO function enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis of the intersection targets were performed by Metascape database to predict the key targets and active components of Xiakucao Xiaoliu Mixture against NSCLC, and Schrodinger software was used to perform molecular docking verification. Results The 32 active components and 24 intersection targets of Xiakucao Xiaoliu Mixture against NSCLC were obtained. 11 core targets such as ESR1, MAPK1 were found. The mechanism of action may be related to 30 signaling pathways such as cellular senescence, receptor activation, prolactin signaling pathway. Conclusion The active components of Xiakucao Xiaoliu Mixture act on multiple targets and signaling pathways to regulate complex biological processes. By regulating ESR1 agsinst NSCLC, it may make a greater contribution to improve the survival rate and prognosis of female patients. -
表 1 夏枯草消瘤合剂中活性化合物信息
序号 化合物编码 化学成分 药材归属 1 MOL000020 12-千里光酰基-8-反式白术三醇 白术 2 MOL000021 14-乙酰基各里光酰基-8-反式白术三醇 白术 3 MOL000022 14-乙酰基-12-千里光酰基-8-顺式折术三醇 白术 4 MOL000028 α-香树脂醇 白术 5 MOL000033 （3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R）-10,13-二甲基-17-[（2R,5S）-5-异丙基辛烷-2-基]-1H-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢环戊[a]菲-3-醇 白术 6 MOL000049 3β-乙酰氧基苍术酮 白术 7 MOL000072 8β-乙氧基苍术内酯 Ⅲ 白术 8 MOL000178 苍术内酯 III 白术 9 MOL000414 咖啡酸 白术、
夏枯草10 MOL000085 β-谷甾醇 苍术 11 MOL000088 谷甾醇 3-O-葡萄糖苷 苍术 12 MOL000092 β-胡萝卜苷 苍术 13 MOL000094 胡萝卜苷 苍术 14 MOL000163 苍术素 苍术 15 MOL000173 汉黄芩素 苍术 16 MOL000179 2-羟基异丙氧基丙基-3-羟基-7-异戊烯基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸 苍术 17 MOL000184 NSC63551型 苍术 18 MOL000186 豆甾醇 3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 苍术 19 MOL000188 3β-乙酞氧基苍术酮 苍术 20 MOL000296 常春藤皂苷元 莪术 21 MOL000906 温金素 莪术 22 MOL000915 （1S,10S）,（4S,5S）-吉马酮-1（10）,4-二环氧 莪术 23 MOL000940 双去氧基姜黄素 莪术 24 MOL001807 丁香酸 生地黄 25 MOL002819 梓醇 生地黄 26 MOL012254 菜油甾醇 生地黄 27 MOL000511 熊果酸 夏枯草 28 MOL000006 木犀草素 夏枯草 29 MOL000098 槲皮素 夏枯草 30 MOL000358 β-谷甾醇 夏枯草 31 MOL000415 芦丁 夏枯草 32 MOL000422 山奈酚 夏枯草 33 MOL000449 豆甾醇 夏枯草 34 MOL000737 桑黄素 夏枯草 35 MOL004355 菠甾醇 夏枯草 36 MOL004798 飞燕草素 夏枯草 37 MOL006767 韧黄芩素I 夏枯草 38 MOL006772 豆甾醇葡萄糖苷 夏枯草 39 MOL006774 豆甾-7-烯-3-醇 夏枯草 40 MOL011865 迷迭香酸 夏枯草 
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表 2 夏枯草消瘤合剂核心活性成分拓扑学性质
化合物编码 英文名称 中文名称 度
（Degree）介数
（Betweenness）MOL000179 2-Hydroxyisoxypropyl-3-hydroxy-7-isopentene-2,
3-dihydrobenzofuran-5-carboxylic2-羟基异丙基-3-羟基-7-异戊烯-2,
3-二氢苯并呋喃-5-羧酸8 0.123602499 MOL000184 NSC63551 NSC63551型 7 0.049846195 MOL000028 α-Amyrin α-香树脂醇 7 0.034405562 MOL000511 Ursolic Acid 熊果酸 7 0.026032669 MOL000940 bisdemethoxycurcumin 双去甲氧基姜黄素 6 0.083742898 MOL000022 14-acetyl-12-senecioyl-2E,8Z,10E-atractylentriol 14-乙酰基-12-千里光酰基-8-顺式折术三醇 6 0.07440788 MOL000173 wogonin 汉黄芩素 6 0.07214153 MOL000414 Caffeic acid 咖啡酸 6 0.04624325 MOL000296 hederagenin 常春藤皂苷元 6 0.02633623 MOL000033 （3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R）-10,13-dimethyl-17-
[（2R,5S）-5-propan-2-yloctan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,
15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol表胆甾醇 6 0.019735459 MOL000085 beta-daucosterol_qt β-胡萝卜甙 6 0.01238018 MOL000094 daucosterol_qt 胡萝卜甙 6 0.01238018 MOL000186 Stigmasterol 3-O-beta-D-glucopyranoside_qt 豆甾醇3-O-β-D-吡喃葡萄糖 6 0.01238018 MOL000358 beta-sitosterol β-谷甾醇 6 0.010423146 MOL000449 Stigmasterol 豆甾醇 6 0.010423146 MOL006772 poriferasterol monoglucoside_qt 豆甾醇葡萄糖甙 6 0.010423146 MOL004355 Spinasterol 菠菜甾醇 6 0.009213947 MOL006774 stigmast-7-enol 篓甾醇 6 0.009213947
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表 3 夏枯草消瘤合剂抗NSCLC核心靶点
靶点 蛋白名称 度（Degree） 介数（Betweenness） ESR1 estrogen receptor 1 20 0.455249 NR3C1 nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 14 0.214943 MAPK1 mitogen-activated protein kinase 1 14 0.196213 SIRT1 sirtuin 1 12 0.202834 NTRK2 neurotrophic receptor tyrosine kinase 2 8 0.123832 CYP19A1 cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1 8 0.023016 CDK7 cyclin dependent kinase 7 6 0.107302 NFE2L2 nuclear factor, erythroid 2 like 2 6 0.095238 CDC25A cell division cycle 25A 6 0.038095 TRPV1 transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 6 0.014728 OPRM1 opioid receptor mu 1 6 0.009524
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表 4 夏枯草消瘤合剂关键靶点拓扑学性质
靶点 蛋白名称 度（Degree） 介数（Betweenness） ESR1 estrogen receptor 1 26 0.468703227 MAPK1 mitogen-activated protein kinase 1 20 0.29467398 CDC25A cell division cycle 25A 18 0.183539124 MAPK12 mitogen-activated protein kinase 12 12 0.073773406 CSNK2A1 casein kinase II subunit alpha 6 0.067826838
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表 5 夏枯草消瘤合剂关键活性成分拓扑学性质
化合物编码 英文名称 中文名称 度（Degree） 介数（Betweenness） MOL011865 Rosmarinic acid 迷迭香酸 4 0.064650047 MOL000940 bisdemethoxycurcumin 双去甲氧基姜黄素 4 0.052707753 MOL000179 2-Hydroxyisoxypropyl-3-hydroxy-7-isopentene-2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxylic 2-羟基异丙基-3-羟基-7-异戊烯-2,
3-二氢苯并呋喃-5-羧酸4 0.025346568 MOL000173 wogonin 汉黄芩素 3 0.029625816 MOL000414 Caffeic acid 咖啡酸 3 0.021102257
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表 6 对接分数表
ESR1 MAPK1 CDC25A MAPK12 CSNK2A1 MOL011865 −10.100 −6.346 −5.091 −7.244 −8.156 MOL000940 −8.271 −6.220 −5.222 −6.149 −8.414 MOL000179 −7.873 −6.091 −5.669 −6.161 −7.301 MOL000173 −7.853 −6.770 −4.137 −6.574 −8.330 MOL000414 −7.137 −6.572 −5.950 −6.358 −7.041
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