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仑伐替尼是一种新型的分子靶向药物，其打破了近10年来索拉非尼作为晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗药物的垄断局势，为HCC治疗提供了新的策略[1]。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够阻断血管内皮生长因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、血小板源性生长因子受体、酪氨酸激酶受体等的活性[2-6]。已有研究表明，仑伐替尼在抗肿瘤疗效上优于索拉非尼[7-8]。然而，仑伐替尼的水溶性差和生物利用度低，导致其在临床上需要增大剂量以发挥抗肿瘤作用，从而可能引起腹泻、厌食、呕吐、消化道出血，乃至胃肠道穿孔和形成胃肠瘘[9-11]。这些副作用限制了仑伐替尼在HCC治疗中的广泛应用。因此，通过制剂技术改善仑伐替尼的溶解性，降低其不良反应，增强其治疗效果，成为仑伐替尼的研究重点。既往研究显示纳米载体（如胶束、混合胶束、聚合物、脂质体和纳米颗粒等）已被用于改善药物的溶解度和递送效果[12-15]。
近年来，胶束在药物递送、基因传递和诊断成像等多个生物医学领域展现了重要作用。胶束主要由表面活性剂分子通过自发组装形成，具有疏水核心和亲水外壳的结构，能够包裹疏水药物，提高其在体内的溶解度和生物利用度[16-17]。此外，通过调节胶束的组成和结构，可以优化药物的释放特性[18]。而混合胶束利用不同嵌段共聚物的互补特性，具有克服单一聚合物胶束在载药量低和稳定性不足等方面局限的优势[19-21]。
本研究选用具有良好生物相容性、低毒性和增溶性的两亲性嵌段共聚物 P123和 F127作为载体材料，对肝癌一线治疗药物仑伐替尼进行包载。通过星点设计-效应面法优化仑伐替尼混合胶束（LFT-MMs）的工艺处方，为药物递送系统的进一步研究提供科学依据。
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RV 10 D S96旋转蒸发仪（德国IKA）；SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；Scientz-10N冷冻干燥机（宁波新芝生物科技股份有限公司）；KMS-101B磁力搅拌器（上海精凿科技有限公司）；Waters
2487 高效液相色谱仪（美国waters公司）；N-2000色谱工作站数据处理系统（浙江大学）；AE240电子天平、S210 pH计（梅德勒-托利多仪器有限公司）；Mastersizer3000 马尔文粒度测定仪（英国Malvern Panalytical Ltd公司）；K-82J真空干燥箱（上海博迅医疗生物仪器股份有限公司）；JP-100超声波清洗机[深圳市结盟清洗设备（上海）有限公司]。 -
仑伐替尼（aladdin，纯度≥99%，批号：D2219078，购自阿拉丁试剂有限公司）；P123（批号：10111562547）、F127（批号：101141111）均为德国 Sigma-Aldrich 公司；甘露醇（批号：20180528）、乙酸铵（分析纯，批号：20160118）均为天津市盛奥化学试剂有限公司；磷酸（批号：20101005，天津永晟精细化工有限公司）；甲醇（色谱纯，批号：34860-4 L-R）、乙腈（色谱纯，批号：34851-4 L）均为Sigma-Aldrich；其余试剂均为分析纯；水为灭菌注射用水。
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采用薄膜水化法制备仑伐替尼混合胶束（LFT-MMs）。精密称取处方量的仑伐替尼原料药及载体材料 P123 和 F127，将其置于 50 ml 圆底烧瓶中，加入甲醇10 ml并超声处理以促进其溶解。在一定温度下旋转蒸发除去有机溶剂，使其形成一层均匀药物薄膜后，置于真空干燥箱中干燥过夜以彻底去除残余溶剂。向干燥膜中加入适量的同温灭菌注射用水在一定温度下进行水化，制得载药胶束溶液，并将溶液冷却至室温。此溶液通过0.22 μm有机微孔滤膜过滤，将其移入透析袋（分子量截留限为8 000），使用去离子水透析以去除杂质及未被包封的药物，最终获得无色透明的LFT-MMs溶液。向LFT-MMs溶液中加入10%的甘露醇作为冻干保护剂，冷冻干燥过夜，最终得到白色固体形态的LFT-MMs粉末，冷冻保存备用。
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以DiKMA-C18（型号4.6 mm×150 mm，5 μm）为色谱柱，0.1%磷酸水溶液（乙酸铵调节pH至4.5）-90%乙腈（体积比 60∶40）为流动相，检测波长为300 nm，柱温为30℃，流速为1.0 ml/min，进样量为20 μl。
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分取LFT-MMs溶液、空白胶束溶液、仑伐替尼对照品溶液，按“2.2.1”项条件进样分析，记录色谱图。如图1所示，仑伐替尼对照品的保留时间大约为 4.6 min， LFT-MMs溶液在相应的保留时间下有色谱峰出现，而空白胶束溶液在相应的时间下无色谱峰出现。该结果表明胶束的辅料P123和F127对仑伐替尼含量的测定无干扰，此方法专属性良好。
图 1 LFT-MMs的HPLC专属性谱图
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准确称取10 mg仑伐替尼置于10 ml量瓶中，使用DMSO溶解，并通过0.22 μm微孔滤膜过滤后稀释至刻度，混匀，制备得到1 mg/ml的仑伐替尼对照品储备液。将储备液用甲醇逐步稀释，得到一系列质量浓度分别为100.0、80.0、60.0、40.0、20.0、10.0、5.0 μg/ml的对照品溶液。以仑伐替尼的质量浓度（C）作为横坐标，色谱峰面积（A）作为纵坐标，绘制标准曲线，并得到线性回归方程：A=23 514C+102 029，相关系数r= 0.999 9。结果显示，仑伐替尼的质量浓度在5.0～100.0 μg/ml范围内具有良好的线性关系。
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在精密度实验中，低浓度（5 μg/ml）、中浓度（40 μg/ml）、高浓度（100 μg/ml）对照品溶液的日内精密度相对标准偏差（RSD）分别为0.73%、0.89%、0.40%，日间精密度RSD分别为1.02%、1.18%、0.87%（n=5）。在回收率测试中，低、中、高质量浓度的加标回收率分别为103.13%、99.93%、101.00%，RSD分别为0.35%、0.70%、0.25%（n=3）。经验证，所建立的检测方法准确且可靠。
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取同LFT-MMs溶液，在 0、2、4、8、12、24 h，按“2.2.1”条件下测定仑伐替尼的峰面积值，计算 RSD 值为 1.83%，表明供试品溶液在 24 h内稳定性较好。
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取适量制备的冻干胶束粉末用甲醇溶解，并稀释至一定浓度，超声破乳，经孔径 0.22 μm 微孔滤膜滤过，按“2.2.1”项下色谱条件进行定量。包封率（EE）和载药量（DL）的计算公式如下：
EE（%）=载药胶束中仑伐替尼含量 /仑伐替尼的投药量×100%；
DL（%）= 载药胶束中仑伐替尼含量/（仑伐替尼的投药量+载体材料的总质量）×100%。
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按“2.1”项下的制备方法，以 EE和DL为考察指标，通过单因素试验考察 P123 占载体材料的质量比（10%、30%、50%、70%和90%）、载体材料用量（90、120、150、180和210 mg）、水相体积（3、6、9、12和15 ml）、水化时间（30、45、60、75和90 min）、旋蒸温度（25℃、35℃、45℃、55℃和60℃）、有机溶剂用量（1、2、3、4和5 ml）的影响，结果见图2。根据单因素的初步考察，最终确定投药量为10 mg，旋蒸温度为 55℃，水化时间为45 min，而载体 P123 质量百分比、载体材料用量和水相体积对 EE和DL有显著影响，因此将它们作为待优化项进行星点设计-效应面法实验。
图 2 单因素考察（n=3，mean±SD）
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在单因素试验的基础上，进一步采用星点设计-效应面法优化LFT-MMs制剂工艺。选择载体 P123 质量百分比（a）、P123-F127 混合载体用量（b）、水相体积（c）3 个显著因素作为考察因素，每因素设 5 个水平，因素水平见表1。应用 Design Expert 12软件以 EE（Y1） 和DL（Y2）为考察指标，设计共 20个试验点的效应面分析试验，见表2。
表 1 星点设计因素水平表
因素 P123质量百分比
（%）F127-P123用量
（m/mg）水化体积
（V/ml）−1.68 6.25 49.09 2.93 −1.00 25.00 90.00 6.00 0 52.50 150.00 10.50 1.00 80.00 210.00 15.00 1.68 98.75 250.91 18.07 表 2 星点设计表及效应值
序号 a：P123质量
百分比（%）b：载体材料
用量（m/mg）c：水化体积
（V/ml）包封率
（%）载药量
（%）1 80.00 90.00 6.00 90.79 9.53 2 52.50 150.00 10.50 80.95 5.95 3 52.50 150.00 10.50 77.21 6.19 4 25.00 90.00 6.00 59.43 4.91 5 52.50 150.00 10.50 79.97 6.16 6 98.75 150.00 10.50 90.04 5.62 7 80.00 210.00 6.00 77.86 6.96 8 25.00 90.00 15.00 43.77 4.98 9 80.00 210.00 15.00 94.30 4.10 10 52.50 150.00 10.50 84.36 6.82 11 6.25 150.00 10.50 79.19 6.46 12 25.00 210.00 6.00 85.31 3.62 13 52.50 150.00 18.07 76.50 4.33 14 52.50 150.00 10.50 83.22 6.96 15 52.50 250.90 10.50 80.85 3.33 16 52.50 150.00 10.50 82.82 6.99 17 80.00 90.00 15.00 68.94 7.95 18 25.00 210.00 15.00 83.54 5.29 19 52.50 49.09 10.50 52.12 8.99 20 52.50 150.00 2.93 70.97 8.09 -
分别对各因素各水平用Design Expert 12软件进行多元线性回归及模型拟合后，以模型回归项的差异显著（P<0.01）且R2是否接近1来评价模拟方程。发现以三次多项式拟合效果最好（R2接近1且P值较小），具体方程及评价指标如下：
Y1=81.42+5.43 a+6.71 b+2.77 c−18.82 ab+4.25 ac+18.45 bc+3.19 a2−12.28 b2−7.69 c2+14.51 abc−0.012 2 a2b−21.41 a2c+20.24 ab2 （r2=0.989 0，P=0.006 1）；
Y2=6.51−0.42 a−1.402 b−1.88 c−1.92 ab−2.19 ac+0.113 2 bc+0.471 7 a2−0.907 3 b2−0.301 8 c2−1.71 abc−0.025 6 a2b+3.71 a2c+6.98 ab2 （r2=0.980 6,P=0.002 4）。
各方程的方差分析结果见表3。两个模型均具有显著性差异（P<0.05），能较好反映因素对效应值的影响。进一步分析各方程中的各项“a、b、ab、bc、b2 ”对包封率有显著性影响，发现a、b、a2、b2对载药量有显著性影响。
表 3 效应面拟合模型对包封率和载药量的方差分析
方差来源 自由度 包封率 载药量 平方和 均方 F值 P值 平方和 均方 F值 P值 模型 9 2833.07 314.79 12.95 <0.01 41.61 4.62 3.48 0.03 a 1 446.49 446.49 18.37 <0.01 5.08 5.08 3.82 0.08 b 1 1169.85 1169.85 48.12 <0.01 20.96 20.96 15.78 0.00 c 1 13.42 13.42 0.55 0.47 5.96 5.96 4.49 0.06 ab 1 354.05 354.05 14.56 <0.01 3.70 3.70 2.79 0.13 ac 1 18.06 18.06 0.74 0.41 4.77 4.77 3.59 0.09 bc 1 340.34 340.34 14.00 <0.01 0.01 0.01 0.01 0.92 a² 1 25.39 25.39 1.04 0.33 0.62 0.62 0.47 0.01 b² 1 372.27 372.27 15.31 <0.01 0.40 0.40 0.30 0.01 c² 1 91.46 91.46 3.76 0.08 0.32 0.32 0.24 0.64 残差 10 243.11 24.31 13.28 1.33 失拟项 5 209.21 41.84 6.17 0.03 12.21 2.44 11.44 0.01 净误差 5 33.89 6.78 1.07 0.21 总离差 19 3076.18 54.89 由以上方程可知，三项式拟合相关系数 R2 值高于多元线性回归及二次项拟合，失拟值无显著性，表明建立的模型可靠，拟合情况良好，故选择三项式拟合模型为最终模型。据上述回归模型绘制三维效应面图和二维等高线图，结果见图3、图4。软件分析优化得到LFT-MMs 的最优制备工艺为：P123 质量百分比为 80%，载体材料用量为 90 mg，水化体积为 6 ml。
图 3 因素对载药量的等高线和效应面图
图 4 因素对包封率的等高线和效应面图
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根据星点设计-效应面法得出的最佳处方工艺，制备 3批 LFT-MMs，并测量对每批胶束的EE和DL，取平均值与预测值进行比较。预测EE为84.24%，DL为8.67%，测得平均EE为（83.33±0.30）%，平均DL为（8.67±0.07）%。EE和DL预测值和实际测量值偏差较小且工艺重复性好，说明建立的三次回归模型，在试验范围内具有很好的预测性，可为载药胶束制备提供理论依据。
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将最优工艺制备的 LFT-MMs冻干制剂用灭菌注射用水稀释到一定倍数后，取1滴于铜网上吸附后，用 2.0%磷钨酸负染，自然挥干，置透射电镜下观察微观形态并拍照，结果可见LFT-MMs的形态规整，呈圆球形，分散性好，无聚集（图5）。
图 5 LFT-MMs透射电镜图（×40 000, 80 kV）
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将最优工艺制备的 LFT-MMs冻干制剂用灭菌注射用水稀释到一定倍数后，使用马尔文纳米粒度电位仪测定胶束的粒径、 PDI及Zeta 电位，结果见图6、图7。LFT-MMs 的平均粒径、PDI 和 Zeta 电位分别为（104.0±0.32） nm、（0.22±1.19）和（−2.56±0.81） mV。
图 6 LFT-MMs 粒径分布图
图 7 LFT-MMs Zeta电位分布图
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选择含0.5%（w/v）Tween 80的PBS（pH=7.4）作为体外释放介质，采用恒温振荡摇床法进行 LFT-MMs纳米胶束的体外释放实验。将游离仑伐替尼、LFT-MMs纳米胶束冻干粉末用灭菌注射用水稀释至1 mg/ml，精密吸取 3 ml装入预先处理过的透析袋（截留分子量为 8 000），两端扎紧后置于已装40 ml 释放介质的50 ml离心管中，将其放入预设好的恒温振荡器中，温度为 37℃，震荡频率为100 r/min。分别于 0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72及96 h 取样3 ml，并补入相同温度，相同体积的释放介质，平行3批样品。取出的样品用0.22 μm微孔滤膜过滤，采用HPLC测定释放介质中仑伐替尼含量，计算累积释放百分率，绘制体外累积释放曲线（图8）。结果显示，在96 h 内LFT-MMs 体外释放缓慢平稳，具有一定的缓释能力。
图 8 LFT-MMs 的体外释放曲线（n=3，mean±SD）
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尽管用于治疗肝脏疾病的化疗药物在不断研发与应用，但由于其水溶性低，对其他正常组织产生毒副作用等问题限制了其临床应用。因此，提升难溶性药物的溶解度和生物利用度在药物制剂设计中至关重要。胶束不仅可以提升药物的溶解度和生物利用度，还可以通过调节其组成和结构来优化药物释放特性，因而在药物递送、基因传递和诊断成像等众多生物医学领域中发挥了重要作用。本研究采用薄膜水化法制备的载仑伐替尼的纳米胶束制剂，具有均一的粒径、良好的分散性和高稳定性。在本研究中，通过单因素结合星点设计-效应面法筛选包括P123质量百分比、载体材料用量、投药量、水化体积、水化时间、旋蒸温度等变量，以EE和DL为考察指标，最终确定了最优处方。在此条件下的验证试验显示，实际EE和DL与预测值接近，证明了利用星点设计-效应面法优化后的胶束制备工艺的稳定性和良好的工艺重现性。
综上所述，本研究通过采用星点设计-效应面法优化了仑伐替尼混合胶束的处方和制备工艺。该方法预测性强，成功制备的胶束具有较高的DL和EE，外观规整，粒径分布均一，且药物释放稳定，为仑伐替尼新剂型的进一步研发提供了重要参考。随着各种新型两亲性嵌段共聚物的不断发展，基于胶束的药物递送系统在从理论到临床应用的转化上将展现出更大的潜力。
Optimization of the preparation process for lenvatinib mixed micelles by central composite design-response surface methodology
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摘要:
目的 优化仑伐替尼混合胶束的处方及其制备工艺。 方法 以Pluronic P123和F127作为载体材料，通过薄膜水化法制备仑伐替尼混合胶束。利用单因素实验和星点设计-效应面法筛选出最优处方并对其物理性质进行初步表征。 结果 优化后的最佳处方和工艺条件为：P123质量百分比80%、载体材料用量90 mg、投药量10 mg、水化体积6 ml、水化时间45 min、旋蒸温度55℃。制备得到的仑伐替尼混合胶束的平均粒径为（104.0±0.32） nm，PDI为0.22±1.19，Zeta电位为（−2.56±0.81） mV，平均包封率为83.33%±0.30%，平均载药量为8.67%±0.07%。胶束形态为分布均一的规整球形，并显示出一定的缓释性能。 结论 该研究开发的制备工艺简单可行，所得载药胶束具有较高的载药量和包封率且释放稳定，为仑伐替尼混合胶束的进一步研究和开发提供了有价值的参考。 Abstract:Objective To optimize the formulation and preparation process of lenvatinib mixed micelles. Methods Hybrid micelles of lenvatinib were prepared by film hydration method, with Pluronic P123 and F127 as carrier materials. Optimal formulation was selected through single-factor experiments and central composite design-response surface methodology, and preliminary characterization of its physical properties was conducted. Results The optimized formulation and process conditions were identified as follows: P123 mass percentage of 80%, carrier material amount of 90 mg, drug loading of 10 mg, hydration volume of 6 ml, hydration time of 45 min, and rotary evaporation temperature of 55℃. The resulting lenvatinib mixed micelles had an average particle size of （104.0±0.32） nm, a polydispersity index （PDI） of 0.22±1.19, and a Zeta potential of （−2.56±0.81） mV. The average encapsulation efficiency was 83.33%±0.30% and the average drug loading was 8.67%±0.07%. The micelles displayed a uniform spherical morphology with a certain sustained-release capability. Conclusion The preparation process developed in this study was simple and feasible and produced drug-loaded micelles with high drug loading and encapsulation rates, and stable release, which could provide valuable insights for further research and development of lenvatinib mixed micelles. -
烟草流行是世界有史以来面临的最大公共卫生威胁之一，全球每年有800多万人由于烟草而死亡[1]，吸烟不仅是各种非传染性疾病常见的主要风险因素，尤其是慢性呼吸道疾病、心血管疾病、癌症和糖尿病，同时会影响周围人的健康，而且对个人和国家的经济及社会形象产生负面影响[2]。据估计，每年全球消耗治疗烟草相关疾病的费用约1.4万亿美元[1]。
戒烟是降低非传染性疾病风险的最重要有效的干预措施之一。随着公共卫生工作的防范与发展，60%的烟草使用者希望戒烟[3]，但只有约35%能够获得全面的戒烟服务，患者的戒烟意愿突显了在医疗系统内扩大戒烟可及服务及优先开展戒烟治疗的重要性[4-5]。
1. 药师参与戒烟的价值及其发展进程
1.1 药师参与戒烟的价值
由于尼古丁的成瘾性，依靠吸烟者以自我管理的方式戒烟实施困难。事实证明，医疗保健专业人员提供的戒烟干预措施比自助式戒烟更有效[6]。药师的工作职责是为公众调配处方、提供用药指导与建议、解答用药咨询等，被认为是为公众提供戒烟服务的最佳专业人员，不仅能够指导其正确使用戒烟替代药品及提供相关建议，同时也可以给予戒烟行为上的专业支持[6-7]。
药师及其药房团队提供的戒烟服务有助于帮助吸烟者戒烟 [8]。葡萄牙进行的一项研究发现，接受药师服务的患者相较于对照组会参加更多社区药房主导的用药咨询（χ2=59.994，P<0.001）、更多电话会议（χ2=17.845，P<
0.0013 ），因此戒烟成功率更高[9]。新加坡一家三级转诊皮肤病中心进行的一项单中心回顾性研究评估了由药师领导的结构化戒烟诊所的疗效，表明药师及其药房团队主导的患者咨询服务能有效为戒烟者提供行为支持[10]。1.2 药师参与戒烟政策支持的发展进程
1.2.1 世界卫生组织的号召与行动
1998年，世界卫生组织（WHO）首次认识到药师在帮助个人戒烟和防止潜在使用者方面的关键作用[11]。2003年为应对全球烟草流行，WHO成员国通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》（WHO FCTC）[12-13]，要求缔约方采取有效措施促进戒烟。WHO FCTC是促进公众健康的一个里程碑，自2005年生效以来，WHO FCTC已有183个缔约方，涵盖90%以上的世界人口[14]。
为了扩大实施WHO FCTC中关于减少烟草需求的条款，WHO在2007年还启动了一项具有成本效益的实用行动MPOWER系列措施[15]。MPOWER措施中的策略与WHO FCTC相一致，已证明在挽救生命和降低医疗卫生费用方面卓有成效[1]。然而随着WHO FCTC的成功实施，一些中低收入国家也面临着来自烟草产业对其干扰的重大障碍[16-17]。药师可以在克服这些问题及现有制度和行业体系结构进行重大变革中发挥一定作用，为促进烟草控制和戒烟工作做出应有的贡献[18]。2019年WHO发布的全球烟草流行报告中，强调了药师为吸烟者戒烟提供帮助，并高度鼓励成员国就此采取行动[19]。
目前，151个国家至少实施了WHO FCTC及MPOWER措施中的一项，150个国家的烟草使用率正在下降。2000年，全世界大约1/3的成年人吸烟，然而，到2022年这一数字已大幅下降约1/5，这反映出各国在减少全球烟草消费方面取得了相当大的进展[20]。
1.2.2 国际药学会的响应与行动
2003年，国际药学会（FIP）发布了关于药师在促进无烟未来中的作用的政策声明。2007年出版的《遏制烟草流行病：药学的全球作用》和2015年出版的《建立无烟社区：药师实用指南》均强调了药师在戒烟服务方面的重要贡献。
2023年，FIP出版《支持戒烟和治疗烟草依赖：药师手册》强调药师在为寻求戒烟患者提供系统服务方面的关键作用，是药师支持个人戒烟过程中可参考的综合性实用资源。其涵盖了最新的循证实践、技术和策略，以帮助患者戒烟并减少复吸。该手册详细介绍了以药师为主导的支持戒烟所需的专业知识和实践技能，以及药师可干预的因素（包括非传染性疾病风险因素，如运动不足、不健康饮食习惯和过量饮酒等）及相关措施。随着近年来替代品电子烟使用的增多趋势，出于对电子烟安全性的担忧，同年FIP又发布了《关于电子烟使用对公众健康和经济的影响以及药房工作人员对消除电子烟贡献的声明》[21]。
2024年，WHO和FIP就药师在戒烟中的作用发表了一份新的联合声明，重申了药师在帮助吸烟者戒烟中发挥的关键作用。该声明中，WHO和FIP敦促各个国家烟草控制组织和国家药学协会制定并实施戒烟计划，同时在该计划和各国卫生系统服务的背景下，让药师参与到与烟草的斗争工作中[22]。
2. 药师提供戒烟服务的可行性
2.1 患者的偏好
有研究表明患者更愿意社区药师参与戒烟服务[23]，同时社区药师也有能力开展戒烟服务[24]。美国一家三级护理医院进行的一项研究表明，药师无论是在患者入院还是出院时，都可以对患者开展戒烟宣教与指导，在了解患者疾病与用药史、药物核对和出院咨询工作流程中与患者讨论吸烟问题，通过患者住院期间开展戒烟治疗并不断完善方案，达到有效戒烟的目的[25]。
2.2 赋予药师戒烟药物处方权
英国在新型冠状病毒流行期间进行的一项研究表明，药师可以通过远程咨询为戒烟患者开具处方，提供有效的戒烟服务。目前，英国国家医疗服务体系（NHS）正在支持现有药师（包括社区药房药师）获得处方资格，根据患者需要开具戒烟药物从而促进戒烟服务开展。计划到2026年，在英国完成药学学位的毕业生将在监管机构注册为独立处方权药师， 进而扩大了可以提供戒烟服务药师的范围[26]。
美国药师有权根据合作处方协议或通过州范围的协议拥有自主处方权或授权开具处方。处方医生将开启、修改和停止药物治疗以及开具实验室检查的权利委托给药师。药师在完成继续教育课程后，可以根据国家法律法规授予的权限开具某些药物[27]。
2.3 开展药师戒烟服务培训
药师的戒烟培训应包括基于行为支持的社区药师培训课程，通过戒烟服务个体化随访识别障碍并提供积极的强化措施，可以有效提高患者戒烟率，进而提高其生活质量[28]。El Hajj等[29]在卡塔尔进行的一项随机对照试验评估了戒烟培训计划对药师技能和能力的影响，共有86名社区药师（干预组54名，对照组32名）完成了6个目标结构化临床检查病例。研究结果表明，强化戒烟培训显著提高了社区药师提供戒烟服务的技能和能力。
在一项评估埃塞俄比亚药师和药学学生对吸烟/戒烟的知识和态度的横断面调查中，与未接受过戒烟培训的人相比，接受过培训人员的平均知识和态度得分明显更高[30]。Greenhalgh等[31]通过定性和混合方法进行的描述性综合和真实世界调查表明，精心设计的戒烟培训课程将药师从生物医学和产品导向的角度，转变为以公共卫生和患者为中心的角度方面发挥至关重要的作用。
2.4 跨专业合作对于加强药师在戒烟中角色的影响
促进戒烟的跨专业合作可以提高患者的戒烟率。一项探索医疗卫生保健专业人员与社区药师之间跨专业合作的研究表明，将社区药师为患者提供戒烟服务纳入患者护理项目是很有价值的，社区药房开展戒烟支持服务可以填补现有医院戒烟与家庭戒烟之间的空白。跨专业合作不仅为患者和医疗保健专业人员之间的有效沟通提供了途径，同时通过医疗保健专业人员汇总的患者电子健康记录，可以提高患者用药治疗的安全性[32]。
根据Greenhalgh等[31]的说法，增加药师和其他医疗从业者之间的跨专业互动是社区药房提供有效戒烟服务的先决条件。药师专业的能力增强了临床医生对药师的信任，因此，明确且精准的转诊途径，特别是当地全科医生将戒烟患者转诊给药师，对于跨专业开展戒烟服务是必要的。
Bouchet-Benezech等[33]在法国进行的一项研究表明，与其他医疗保健专业人员的合作是发挥药师在戒烟服务中作用的关键之一。药师为戒烟者提供的尼古丁替代治疗处方没有得到社会医疗保险体系的支持，因此建议药师与具有尼古丁替代治疗处方权的其他医疗保健专业人员合作。
3. 药师开展戒烟服务的效益
3.1 健康相关的获益
吸烟是非传染性疾病的主要可变风险因素之一。药师主导的戒烟干预措施可以显著影响吸烟者的戒烟率，并在改善其健康状况方面发挥关键作用[34]。
Peletidi等[35]的调查研究表明，以社区药师主导的戒烟服务可以降低与吸烟相关慢病的发病率和病死率。Bouchet-Benezech等[33]为评估法国社区药房药师提供戒烟服务的可行性而进行的一项研究显示，在第6个月，23.3%的参与者参加了随访，其中75%的参与随访者自第一次随访以来一直保持戒烟状态，超过一半的参与者持续了90 d，从第二次随访开始，所有参与者的身心健康综合得分与基线相比都有所提高。
药师作为一线医疗保健提供者，在戒烟工作中发挥着关键作用，可以在更大范围内对个体和公共健康产生重大影响。社区药房的戒烟服务应该被纳入国家公共卫生保健政策，这对于促进社区服务的健康有积极的促进作用[36]。
3.2 经济相关的获益
Peletidi等[35]在英国进行的一项系统综述强调了将药房主导的戒烟服务与对照组进行比较的研究，提供了强有力的证据证明药房主导的服务具有很高的成本效益。药房主导的服务要求每位戒烟者在为期4周的方案中支付772英镑的补充成本，而对照组基于集体小组的服务需要1 612英镑的戒烟补充成本。同时接受药房主导的戒烟服务，每周一对一的支持结合尼古丁替代疗法的治疗，与对照组接受集体戒烟治疗药物相比具有更高的有效戒烟率。此外，药房主导的服务每生命质量调整年的增量成本为2 600英镑，而对照组为4 800英镑。
社区药师是提供戒烟服务的一种可获得的、未充分利用的但具有成本效益的资源[24,28,35]。一项随机试验旨在比较两个药师主导的戒烟计划（强化版与简化版）之间的戒烟率以及这些计划与基于文献的对照组之间的成本效益，揭示了强化版药师主导的戒烟计划是3种策略中最具成本效益的干预措施。强化版比简化版多花费了14 000美元（每100名参与者），但14人戒烟成功，取得10.8个生命年的获益额；强化版比对照组多花费35 300美元（每100名参与者），但29名戒烟者取得22.4个生命年的获益，每增加一名戒烟者多花费1 217美元，戒烟的增量成本效果比为1 576美元 [32]。
2000年，一项在英格兰进行的研究从提供者和NHS的角度比较了普通牙科诊所、普通医疗诊所（GMP）、社会药房和NHS戒烟服务（NHS SSS）中戒烟服务的成本效益，研究结果表明“成本效益高”的服务是在社区药房开展戒烟服务[37]。
由此可见，药师主导的戒烟服务不仅有效且极具成本效益，医疗卫生管理者及政策制定者可以基于此就最佳资源分配做出合理决策[24]。
4. 药师在提供戒烟服务方面发挥作用的障碍
然而，有证据表明，药师在承担戒烟服务提供者这一角色存在障碍，这影响了将全面戒烟服务纳入实践的可行性。障碍包括缺乏充分的培训、缺乏适当的转诊结构、社区药房环境中的时间限制、公众对药剂师提供戒烟服务缺乏认识、药房缺乏私人咨询区以及缺乏提供服务的报销[33]。
4.1 缺乏专业临床戒烟知识与技能
在许多国家，药师缺乏戒烟知识和技能以及缺乏培训被认为是药师在提供戒烟服务方面发挥作用的常见障碍[6,30,32,35,38-39]。Erku等[30]在埃塞俄比亚进行的一项由410名参与者（213名药学学生和197名药师）的横断面调查，提出药师在戒烟服务方面存在临床知识不足和实践技能差距。澳大利亚进行的另一项研究分析了250名大四药学专业学生、51名药师和20名戒烟教育工作者在当前基于证据的药房戒烟干预实践中的表现，得出了药学学生及药师与戒烟教育工作者之间存在较大的临床或药物治疗服务方面的差距[34]。药师由于缺乏戒烟相关教育与培训导致在戒烟服务中缺乏自信，从而阻碍了与患者的有效沟通，降低了提供的戒烟服务的质量[35,39]。在约旦，大多数药师认为，由于培训不到位导致对戒烟治疗的了解不足，致使药师无法提供足够的戒烟干预措施[40]。
4.2 缺乏劳务报酬与戒烟药物处方权
缺乏戒烟计划或劳务报酬也是许多有意愿药师提供戒烟服务的一个障碍[31-33,39-40]。美国的一篇研究论文探讨了药师在护理过渡期间（住院到出院回家期间）如何衔接戒烟服务，得出支付报酬对维持任何医疗服务（包括药师提供的戒烟服务）至关重要。由于药师不被视为戒烟服务的提供者，因此美国大多数州的药师没有资格通过医疗补助获得提供戒烟服务的劳务报酬，通过商业保险获得报销的也很少见。缺乏鼓励药师向烟草使用者提供戒烟干预措施的计划和政策，药师没有戒烟药物处方权也大大阻碍了戒烟服务的开展[35]。研究表明，授予药师戒烟服务提供者身份或药师拥有戒烟药物处方权，并在医保政策中明确劳务报酬的支付标准，可能是解决该问题的最佳方式[40]。
4.3 缺乏戒烟环境及服务时间上的保障
社会药店缺乏相对私人空间为患者进行戒烟咨询服务也是障碍之一[6,33]。药店是否设有专门的可以为患者提供面对面戒烟服务咨询的区域，为患者咨询营造一个轻松舒适的环境，对于提高患者戒烟依从性是非常重要的影响因素[33]。药师实施戒烟服务与履行其他职责在时间上的矛盾也是限制戒烟服务工作开展的障碍之一[34-35]。根据Peletidi等[35]的系统调查结果显示，缺乏时间是所有参与戒烟服务者，包括患者在内的共性问题。日本对11家社区药房进行的一项随机研究显示，由于时间和精力有限，许多药房没有将戒烟服务纳入其日常运营范围[32]。
4.4 缺乏戒烟需求与服务
在法国、约旦和尼日利亚等一些国家，对戒烟服务的需求不足被视为药师开展戒烟服务的障碍[9,33,40]。由于缺乏戒烟服务，泰国的戒烟率很低，因此需要在药店开展戒烟服务，为药师提供机会[36]。为了解决这一问题，Bouchet等[33]评估了法国社区药房实施药师提供的戒烟方案的可行性，并建议向社区药房顾客有效推广戒烟服务，以解决需求不足的问题。
4.5 社区药房开展戒烟服务的问题
社会药房在烟草控制政策中的参与度较低[9]，原因是医疗机构与社会药房缺乏统一的转诊系统来保障提供安全、有效的戒烟服务[23,28]。社会药房药师在无法全面、详细获得患者医疗护理、处方记录的前提下，也就意味着无法了解到患者准确的疾病史与用药史，提供戒烟药物及相关指导可能会增加用药错误的可能性[26]。其他阻碍戒烟服务工作开展的因素还包括性别、年龄、民族、文化等不同所带来的戒烟者个性化差异及沟通交流障碍[23]。
5. 展望
全面了解药师主导的戒烟服务及其在不同地区和医疗保健环境中的影响，对于世界各国药师参与戒烟服务至关重要。基于药师缺乏戒烟知识、技能和培训有关的问题，政策制定者和教育工作者需要做更多的工作，以确保戒烟服务对患者的最大益处。有必要针对不同地区和国家的具体需求采取全面的能力建设措施，包括制定标准化的培训计划，采用线下结合远程学习方式助力药师实践技能发展，促进全球药师专业的持续深入发展。
医药卫生政策制定应适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入国家和地区医疗卫生服务指南，并开展宣传工作，提高人们对药师在戒烟方面发挥作用的认识。立法明确和药师薪酬补偿将有利于公众获得经许可的戒烟服务的机会，扩大药师在提供戒烟服务中的作用也有利于增强公众戒烟信心，同时在不同的医疗保健环境中实施和扩大这些服务争取足够的资源与支持。未来应促进药师、医师、护师、公共卫生专业人员及其他参与烟草控制工作的利益相关者之间更紧密的合作，激发出药师主导戒烟干预措施的全部潜力，提高戒烟的有效性和可持续性。
随着医药卫生体制的改革及药师进一步以患者为中心的角色转变，药师的可及性被视为开展戒烟服务的最重要驱动因素之一。药师和社会药房团队能够通过结合药理学和行为学方法持续提供成本效益高的个体化戒烟服务，提高戒烟率，最终达到减轻烟草和尼古丁依赖以及烟草相关疾病的负担，促进医疗卫生系统的发展、改善全球卫生状况。
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图 3 因素对载药量的等高线和效应面图
A.P123 质量百分比（a）、P123-F127 混合载体用量（b） 对载药量的等高线图；B.P123 质量百分比（a）、水相体积（c）对载药量的等高线图；C.P123-F127 混合载体用量（b）、水相体积（C）对载药量的等高线图；D.P123 质量百分比（a）、P123-F127 混合载体用量（b） 对载药量的效应面图；E.P123 质量百分比（a）、水相体积（c）对载药量的的效应面图；F.P123-F127 混合载体用量（b）、水相体积（c）对载药量的效应面图
图 4 因素对包封率的等高线和效应面图
A.P123 质量百分比（a）、P123-F127 混合载体用量（b） 对包封率的等高线图；B.P123 质量百分比（a）、水相体积（c）对包封率的等高线图；C.P123-F127 混合载体用量（b）、水相体积（c）对包封率的等高线图；D.P123 质量百分比（a）、P123-F127 混合载体用量（b） 对包封率的效应面图；E.P123 质量百分比（a）、水相体积（c）对包封率的的效应面图；F.P123-F127 混合载体用量（b）、水相体积（c）对包封率的效应面图
表 1 星点设计因素水平表
因素 P123质量百分比
（%）F127-P123用量
（m/mg）水化体积
（V/ml）−1.68 6.25 49.09 2.93 −1.00 25.00 90.00 6.00 0 52.50 150.00 10.50 1.00 80.00 210.00 15.00 1.68 98.75 250.91 18.07 
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表 2 星点设计表及效应值
序号 a：P123质量
百分比（%）b：载体材料
用量（m/mg）c：水化体积
（V/ml）包封率
（%）载药量
（%）1 80.00 90.00 6.00 90.79 9.53 2 52.50 150.00 10.50 80.95 5.95 3 52.50 150.00 10.50 77.21 6.19 4 25.00 90.00 6.00 59.43 4.91 5 52.50 150.00 10.50 79.97 6.16 6 98.75 150.00 10.50 90.04 5.62 7 80.00 210.00 6.00 77.86 6.96 8 25.00 90.00 15.00 43.77 4.98 9 80.00 210.00 15.00 94.30 4.10 10 52.50 150.00 10.50 84.36 6.82 11 6.25 150.00 10.50 79.19 6.46 12 25.00 210.00 6.00 85.31 3.62 13 52.50 150.00 18.07 76.50 4.33 14 52.50 150.00 10.50 83.22 6.96 15 52.50 250.90 10.50 80.85 3.33 16 52.50 150.00 10.50 82.82 6.99 17 80.00 90.00 15.00 68.94 7.95 18 25.00 210.00 15.00 83.54 5.29 19 52.50 49.09 10.50 52.12 8.99 20 52.50 150.00 2.93 70.97 8.09
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表 3 效应面拟合模型对包封率和载药量的方差分析
方差来源 自由度 包封率 载药量 平方和 均方 F值 P值 平方和 均方 F值 P值 模型 9 2833.07 314.79 12.95 <0.01 41.61 4.62 3.48 0.03 a 1 446.49 446.49 18.37 <0.01 5.08 5.08 3.82 0.08 b 1 1169.85 1169.85 48.12 <0.01 20.96 20.96 15.78 0.00 c 1 13.42 13.42 0.55 0.47 5.96 5.96 4.49 0.06 ab 1 354.05 354.05 14.56 <0.01 3.70 3.70 2.79 0.13 ac 1 18.06 18.06 0.74 0.41 4.77 4.77 3.59 0.09 bc 1 340.34 340.34 14.00 <0.01 0.01 0.01 0.01 0.92 a² 1 25.39 25.39 1.04 0.33 0.62 0.62 0.47 0.01 b² 1 372.27 372.27 15.31 <0.01 0.40 0.40 0.30 0.01 c² 1 91.46 91.46 3.76 0.08 0.32 0.32 0.24 0.64 残差 10 243.11 24.31 13.28 1.33 失拟项 5 209.21 41.84 6.17 0.03 12.21 2.44 11.44 0.01 净误差 5 33.89 6.78 1.07 0.21 总离差 19 3076.18 54.89
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