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按蚊伊丽莎白菌是一种需氧、无动力、氧化酶阳性、吲哚阳性、非发酵革兰阴性杆菌，属于黄杆菌科伊丽莎白菌属[1] 。其主要存在于医院环境中，如ICU病房、儿科病房、外科病房、骨科病房的增氧机、水槽排水管、过滤器和导管[2]。术后患者或患有基础疾病的老年人是其易感群体[3,4]。本文报道1例因脑出血入住ICU患者铜绿假单胞菌合并按蚊伊丽莎白菌肺部重症感染的治疗过程，探讨了脑出血患者肺部出现铜绿假单胞菌合并按蚊伊丽莎白菌感染的危险因素及抗菌药物治疗方案，为临床治疗提供参考。
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患者，男，51岁，体重50 kg，BMI为17.3。2023年4月19日，患者因脑出血收入外院ICU治疗，期间先后使用抗菌药美罗培南、万古霉素、氟康唑等治疗。2023年4月25日，患者气促、氧合低，予气管插管呼吸及辅助呼吸、抗心衰与抗感染（哌拉西林他唑巴坦钠）等对症治疗，予拔除气管插管后病情再次恶化。2023年5月12日，患者白细胞1.0×109/L，考虑其为重症肺炎、脓毒血症、粒细胞减少。2023年5月13日，患者为求进一步治疗入院。入院诊断为：①重症肺炎；②脓毒症；③粒细胞减少；④脑出血后遗症期；⑤肾心综合征（心功能Ⅳ期）；⑥慢性肾脏病；⑦多发脑梗塞；⑧急性心功能不全；⑨肾性贫血；⑩高血压3级。
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入院第1天，给予患者美罗培南与替加环素联合使用的经验性抗感染治疗。入院第3天，患者出现发热，最高体温为39.5 ℃。入院第5天，患者肺泡灌洗液的mNGS结果回报为：铜绿假单胞菌[序列数6216，D类碳青霉烯酶（OXA-50）]、按蚊伊丽莎白菌（序列数699），改用目标用药头孢他啶阿维巴坦联合替考拉宁治疗。入院第13天，患者降钙素原（PCT）下降明显。入院第18天，患者整体病情相对稳定，PCT持续下降，但白细胞仍居高不下且仍有间断高热，停用替考拉宁，更换为替加环素继续治疗。入院第21天，患者体温恢复正常，且复查CT显示肺部感染明显好转，因此患者转出ICU回到专科病房继续进行专科治疗，具体方案和感染指标如表1所示。
表 1 入院后抗感染方案和感染指标
入院天数 抗感染方案 感染指标 第1天 美罗培南2 g ivgtt q8 h+
替加环素50 mg ivgtt q12 h体温38.4 ℃，白细胞（WBC）0.98×109/L、PCT12.73 ng/ml、
C反应蛋白（CRP）168.06 mg/L第3天 未更改方案 最高体温39.5 ℃，送肺泡灌洗液mNGS
WBC1.69×109/L、PCT45.263 ng/ml第5天 头孢他啶阿维巴坦2.5 g ivgtt q8 h+
替考拉宁0.4 g ivgtt q12 hWBC11.09×109/L、中性粒细胞比率（N）83.6%、PCT34.38 ng/ml、
CRP126.4 mg/L；5月15日肺泡灌洗液mNGS回报：铜绿假单胞菌
（序列数6 216，OXA-50）；按蚊伊丽莎白菌（序列数699）第7天 未更改方案 WBC 16.61×109/L、N 83.5%、PCT 16.21 ng/ml、CRP 68.95 mg/L 第11天 头孢他啶阿维巴坦1.25 g ivgtt q12 h+
替考拉宁0.4 g ivgtt q12 hWBC 14.34×109/L、PCT 2.89 ng/ml、CRP 58.32 mg/L 第13天 未更改方案 WBC 16.87×109/L、N 88.2%、PCT 2.49 ng/ml、CRP 110.85 mg/L 第18天 停用替考拉宁更换替加环素（首剂150 mg）75 mg，q12 h+
头孢他啶阿维巴坦1.25 g ivgtt q12 hWBC16.48×109/L、N 79.6%、PCT 1.75 ng/ml、CRP 97.58 mg/L
WBC波动于（15~20）×109/L之间，仍有间断高热，最高体温为38.6 ℃第21天 未更改方案 WBC 15.45×109/L、N71%、PCT 1.84 ng/ml、CRP 37.37 mg/L，
体温36.8 ℃。复查胸部CT显示肺部感染明显好转
患者转出ICU，继续专科治疗 -
越来越多的研究表明，按蚊伊丽莎白菌（非脑膜炎败血伊丽莎白菌）是该菌属的主要病原体，其约占该菌属分离致病菌的59%~99%[2]。近期的一项研究表明，上海某医院分离得到的52株伊丽莎白菌，其中，按蚊伊丽莎白菌占67.3%，而脑膜炎败血伊丽莎白菌只占26.9%。由此可见，按蚊伊丽莎白菌的存在远被低估[5]。近年来，国外也陆续暴发过伊丽莎白菌感染。2012年，新加坡暴发5例按蚊伊丽莎白菌感染，其中3例患者死于败血症[3]。2014−2016年，美国发生2次大型伊丽莎白菌感染，其多为社区获得性感染且患者病死率分别为30.8%和70%[6]。
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当NGS结果出现并不常见的按蚊伊丽莎白菌时需引起重视，要明确是否有感染高危因素。已有研究显示，按蚊伊丽莎白菌感染的高危因素主要有[5]：①医院环境因素：ICU滞留时间、广谱抗菌药应用、侵入性操作（ECMO置管、中心静脉插管、动脉置管、气管插管、鼻饲管、尿管、引流管等）、应用免疫抑制剂、交叉感染（呼吸器械及受污染）；②宿主自身因素：新生儿、高龄、基础疾病、免疫功能受损、营养不良。对于该患者，其兼有宿主因素（粒细胞减少、营养不良）和医院环境因素（ICU滞留时间长），推测按蚊伊丽莎白菌感染的可能性较大，因此，临床药师建议立即启动抗按蚊伊丽莎白菌治疗。
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通过对既往文献研究梳理可知，按蚊伊丽莎白菌对米诺环素的敏感性高，甚至可达100% [5,7-9]，但按蚊伊丽莎白菌对替加环素的敏感率报道不一，为5.1%～26.4%[10]。Cheng等研究发现，按蚊伊丽莎白菌对替加环素的敏感率低于米诺环素[9]。RATNER H（1984）的研究推荐使用万古霉素治疗按蚊伊丽莎白菌感染[11]，但近期研究发现，按蚊伊丽莎白菌对万古霉素的敏感率存在较大差异，基于肉汤微量稀释法的药敏结果显示其抗菌活性低（细菌敏感率<10%），然而基于纸片扩散法的药敏结果却显示其敏感率达100%。因此，万古霉素对伊丽莎白菌属的体内外抗菌活性值得进一步探究。此外，按蚊伊丽莎白菌对一般用于治疗革兰阴性菌感染常用的抗菌药物具有很高的耐药率[12]，对莫西沙星的敏感性存在较大差异[4]，对多黏菌素天然耐药，Lin等研究推荐使用米诺环素联合左氧氟沙星治疗按蚊伊丽莎白菌感染[13]。
综上所述，按蚊伊丽莎白菌具有多重耐药的特性，主要表现为：对头孢类、碳青霉烯类耐药率高；对多黏菌素天然耐药；对含酶抑制剂、利福平有敏感性；对磺胺类、喹诺酮类、替加环素敏感性报道不一；对米诺环素敏感性最高；对万古霉素的敏感性仍需研究，目前暂无替考拉宁的敏感性研究。联合用药推荐米诺环素和左氧氟沙星。通过既有的研究可知，替加环素对按蚊伊丽莎白菌具有敏感性，但低于公认效果最好的米诺环素。由于米诺环素无注射剂型，因此对于ICU患者，选择具有注射剂型的替加环素也是可取的。
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（1）替加环素的治疗剂量分析。临床药师根据现有较高循证依据的方案，推荐使用米诺环素治疗按蚊伊丽莎白菌感染，但是医生认为口服米诺环素强度不够，故选择万古霉素抗按蚊伊丽莎白菌。因患者肌酐为532 μmol/L，医生遂改为使用替考拉宁，按照0.4 g ivgtt q12 h予以患者治疗。入院第13天，患者PCT持续下降，但白细胞仍居高不下且仍有间断高热，医生认为是更改了头孢他啶阿维巴坦导致了目前僵持状态，拟增加头孢他啶阿维巴坦用量。药师建议根据患者目前肾功能状态，肌酐清除率已小于15 ml/min，再增加剂量并不能增强抗菌效果，反而会加大对肾功能损害。根据目前无替考拉宁对按蚊伊丽莎白菌敏感率的研究，药师建议选择有注射剂型但研究敏感性报道不一的替加环素。
对于患者入院第1天使用替加环素治疗但按蚊伊丽莎白菌感染并未得到控制的原因，临床药师认为主要基于以下两点：一是美罗培南耐药问题，铜绿假单胞菌对美罗培南耐药，可能导致合并有多重耐药铜绿假单胞菌的按蚊伊丽莎白菌感染治疗未得到控制；二是第1天替加环素的用法用量为50 mg ivgtt q12 h，其未达到负荷剂量且维持剂量不足，可能导致治疗未有成效。
Barbour等[10]研究显示，严重、复杂的医院获得性肺部感染患者在替加环素常规剂量治疗下，其肺上皮细胞衬液（ELF）的浓度降低，从而使药物ELF/血浆药物浓度的比率降低，药物对肺组织的穿透力降低，进而造成其治疗失败。若要提高药物ELF的浓度，进而提高ELF/血浆药物浓度的比率，则需要提高替加环素的给药剂量。再者，重症患者的PK/PD特征发生变化，需加大剂量以达到足够的负荷剂量。
抗菌药物的负荷剂量：LD （loading dose）=分布容积×血药浓度，重症患者的分布容积和血药浓度均受到影响。脓毒血症患者中，亲水性药物的分布容积将随着微血管渗透性的变化和随之而来的体内水分的变化而改变，将导致实际分布容积值比预估值更大，因此需要更大的LD。
初始大剂量应用抗菌药物对治疗重症患者有利，使用大剂量替加环素符合PK/PD达标要求，可增加临床疗效。因此药师建议，替加环素给药方案为：首剂150 mg，维持剂量75 mg，q12 h。最终，医生采纳药师的建议选择注射用替加环素，头孢他啶阿维巴坦继续按照1.25 g q12 h给予患者治疗。治疗4 d后，患者体温、感染指标下降，临床症状较前好转。
（2）头孢他啶阿维巴坦的药学监护分析。药师通常对肾功能不全患者使用头孢他啶阿维巴坦进行药学监护。头孢他啶阿维巴坦说明书中推荐的用法用量为：当肌酐清除率为6～15 ml/min，0.94 g q24 h，该患者的具体临床用法用量详见表2。
表 2 头孢他啶阿维巴坦的用法用量与肌酐清除率
开始使用头孢他啶阿维巴坦的时间 入院第5天 入院第11天 入院第12天 入院第17天 肌酐（cB/μmol·L−1） 490 589 365 309 头孢他啶阿维巴坦的用法用量 2.5 g
ivgtt q8 h1.25 g
ivgtt q12 h1.25 g
ivgtt q12 h1.25 g
ivgtt q12 h通过查阅相关文献，在Soukup等的病例报告中，高强度连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）（超滤率2 750 ml/h）、深部感染（VAP）和边缘易感铜绿假单胞菌（MIC 8 mg/L）支持使用全剂量头孢他啶阿维巴坦。在这些情况下，残留肾功能的最终存在也证明需要更高剂量的给药方案是合理的[14]，因此药师建议该患者初始肾功能重度不全时仍采用全剂量。对于该患者，初始状态时肌酐清除率只有11.17 ml/min，行连续性肾脏替代治疗（CRRT），初始用法用量为2.5 g q8 h。
后期药师根据患者的肾功能调整头孢他啶阿维巴坦给药剂量。头孢他啶阿维巴坦是时间依赖型抗菌药物，有效性取决于血药浓度在最低抑菌浓度（MIC）之上所占时间的比例。临床数据表明，更加积极的药代/药效学目标可以改善重症患者预后，如100%fT>（ 4～5）×MIC。RECLAIM-1和RECLAIM-2的Ⅲ期试验[15]发现，针对肾脏功能损伤的患者，采用减少单次给药剂量、不延长给药间隔的调整方案有助于达成时间依赖型抗生素（fT>MIC）的最佳PK/PD目标。目前研究支持对于持续急性肾损伤（AKI）患者，应尽可能保证抗菌药物每日治疗剂量，采取减少单次给药剂量而不是延长给药间隔的方案有助于达成最佳PK/PD目标，延长输注时间可能在改善AKI患者抗感染疗效方面发挥重要作用。因此对于该患者，在使用6 d头孢他啶阿维巴坦后血肌酐升至589 μmol/L，肌酐清除率降至9.13 ml/min，结合临床效果，PCT从34.38 ng/ml降至1.75 ng/ml，临床药师建议调整头孢他啶阿维巴坦剂量为1.25 g q12 h，并延长输注时间为3 h[16]。
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当临床分离出不常见的按蚊伊丽莎白菌株时，临床药师作为医疗团队的一员，应积极查阅指南、文献等，根据按蚊伊丽莎白菌的流行趋势和感染高危因素，及时向医生提供有循证依据且级别高的给予口服米诺环素的治疗方案。但在本案例中，因为剂型因素，医生并未予采纳。在病情陷入僵持阶段时，临床药师从替加环素的药动学及重症患者的特殊性，综合分析了首次使用替加环素治疗失败的原因，用循证依据说服医生再次使用替加环素并取得了很好的治疗结果。临床药师在积极引导参与决策方案的同时，结合临床疗效加强抗感染治疗的药学监护，有针对性地提出建议与改进措施，并根据患者肝肾功能及疗效给予个体化给药方案，尽量减少对患者肾脏的损害，以保证治疗的有效性和安全性。
Analysis of pulmonary infection of Pseudomonas aeruginosa combined with Elizabethkingia anophelis
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摘要:
目的 探讨脑出血患者出现铜绿假单胞菌合并按蚊伊丽莎白菌感染的危险因素及抗菌药物治疗方案。 方法 临床药师参与1例脑出血患者铜绿假单胞菌合并按蚊伊丽莎白菌肺部感染的治疗过程，通过查阅文献资料，并结合患者病情、病史、用药史及相关检查结果，分析按蚊伊丽莎白菌致病的危险因素并提出抗菌药治疗方案。 结果 临床药师基于感染部位、混合细菌感染特点、抗菌药动学/药效学特性等，在抗感染方案调整为临床医师提出的用药建议后，患者全身感染得到有效控制。 结论 按蚊伊丽莎白菌为条件致病菌，毒力较低，不易感染健康人群。但当患者免疫力低时易转化为致病菌，需引起重视。 Abstract:Objective To investigate the risk factors of infection of Pseudomonas aeruginosa combined with Elizabethkingia anophelis in patients with cerebral hemorrhage and the antimicrobial treatment plan. Methods Clinical pharmacists participated in the treatment of pulmonary infection caused by Pseudomonas aeruginosa combined with Elizabethkingia anophelis in a patient with cerebral hemorrhage. The risk factors of Elizabethkingia anophelis infection and antimicrobial treatment plan were analyzed by referring to literature and combining the patient’s condition, medical history, drug use history and related examination results. Results Based on the infection site, the characteristics of mixed bacterial infection, and the metabolic/pharmacodynamic characteristics of antimicrobial agents, clinical pharmacists made drug recommendations for clinicians in the adjustment of anti-infection protocols, and patients’ systemic infections were effectively controlled. Conclusion Elizabethkingia anophelis is a conditional pathogen with low virulence and is not easy to infect healthy people. When the patient's immunity is low, it is easy to transform into pathogenic bacteria, which should be paid attention to. -
Key words:
- Elizabethkingia anophelis /
- Pseudomonas aeruginosa /
- pulmonary infection
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白蔹为葡萄科蛇葡萄属植物白蔹的干燥块根，首载于《神农本草经》。白蔹是最早用于疮痈、烫伤[1]治疗的药物，具有解毒、生肌的功效。资料显示，白蔹在皮肤创伤治疗中的使用频率较高。随着白蔹药理研究的不断深入，发现白蔹还具有抗菌、抗病毒[2-6]、免疫调节及促进溃疡快速愈合等作用。
在2015版《中国药典》中，白蔹的质量标准只有定性分析而无定量分析。白蔹成分检测中发现其含大黄素等蒽醌类活性成分[7]，且白蔹中大黄素的定量测定方法文献资料[8-9]较少。本实验采用反相高效液相色谱法，建立白蔹药材中大黄素含量测定方法，为白蔹的质量控制标准提供方法和依据。
1. 试药与仪器
1.1 试药
大黄素对照品（中国食品药品检定研究院，批号：110756-201512，经面积归一化法计算含量为99.1%）；甲醇（烟台远东精细有限公司，批号：160706）为色谱纯，水为超纯水，磷酸（莱阳市双双化工有限公司，批号：2010246）为分析纯，硫酸（淄博市淄川区张庄化学试剂厂，批号：950626）为分析纯。白蔹饮片（安国市弘发中药材饮片有限公司，批号：131001），经淄博市中医院药品供应科主任魏星教授鉴定为葡萄科蛇葡萄属植物白蔹Ampelopsis japonica(Thunb.) Makino的干燥块根。
1.2 仪器
Lab Alliance PC 3000 高效液相色谱仪（美国科学系统公司），紫外检测器（北京普析通用仪器有限责任公司）；LD310-2R电子天平（沈阳龙腾电子有限公司）；FA/JA系列电子天平（上海上平仪器有限公司）；RE-201D型恒温水浴锅、RE-201D型旋转蒸发器（郑州博科仪器设备有限公司）；766-3型远红外快速干燥箱（江苏省南通县金余电器配件厂）。
2. 方法与结果
2.1 色谱条件
Apollo-C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为甲醇−0.2%磷酸溶液（85:15），流速1.0 ml/min，检测波长220 nm，进样量20 μl。在此条件下，大黄素与相邻色谱峰分离度良好，无干扰，理论塔板数为2 000。对照品与供试品色谱图见图1。
2.2 溶液的配制
2.2.1 对照品溶液的制备
取大黄素对照品（含量为99.1%）约10 mg，精密称定，置于1 000 ml 容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得浓度为9.91 μg /ml 的大黄素对照品储备液，备用。
2.2.2 供试品溶液的制备
取过5目筛的白蔹药材粉末，置烘箱内（70±2）℃，2 h烘干。精密称量30 g，用10倍量质量分数20%的硫酸在50 ℃条件下回流水解2 h。过滤，取滤渣。滤渣用纯化水洗至中性（pH=7），烘干。称其质量，记录。再以8倍量体积的95%乙醇在82 ℃条件下回流提取2次，每次1 h，过滤，合并乙醇提取液，减压蒸馏，浓缩至无醇味，加乙醇溶解并定容于10 ml容量瓶中，即得供试品溶液。
2.3 方法学考察
2.3.1 线性关系考察
分别精密量取“2.2.1”项下制备的大黄素对照品溶液各125、250、500、1 000、2 000、4 000 μl，分别置10 ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，配制成6种不同浓度的对照品溶液。依次精密吸取对照品溶液各20 μl注入高效液相色谱仪中，记录峰面积。以峰面积Y为纵坐标，对照品溶液浓度X为横坐标，进行线性回归，得回归方程为Y = 53 962X − 966. 46，r = 0.999 7；结果表明大黄素在0.124～3.968 μg/ml浓度范围内线性关系良好。
2.3.2 精密度试验
精密量取对照品溶液20 μl，按“2.1”项下色谱条件连续进样6次，测定峰面积。大黄素峰面积RSD为1.7%。仪器精密度良好，符合要求。
2.3.3 重复性试验
精密称取同一批号样品6份，按“2.2.2”项下方法平行制备样品溶液，在“2.1”项色谱条件下，分别进样，测定大黄素的峰面积，RSD为1.2%（n= 6），结果表明本方法重复性良好。
2.3.4 稳定性试验
按“2.1”项下色谱条件，分别精密量取在室温（10~30 ℃）下放置0、2.5、5、7.5、10、24 h的同一份供试品溶液各20 μl进样测定，记录大黄素的峰面积，6次进样结果表明，供试品溶液在24 h内基本稳定，RSD为1.5%。
2.3.5 加样回收率试验
取同一批次（批号：20170704）已知含量的白蔹药材样品9份，分别按相当于样品溶液中大黄素含量的80%（n=3）、100%（n=3）、120%（n=3）加入“2.3.1”项下制备的对照品溶液，按“2.2”项下色谱条件进行测定。计算回收率，结果见表1。
表 1 白蔹药材样品加样回收率试验结果样品含有量（m/mg） 加样量（m/mg） 测得量（m/mg） 回收率（%） 平均回收率（%） RSD
（%）0.225 0.180 0.399 96.7 99.7 2.5 0.225 0.180 0.403 98.9 0.225 0.180 0.409 102.0 0.225 0.225 0.446 98.2 0.225 0.225 0.458 103.6 0.225 0.225 0.447 98.7 0.225 0.270 0.503 103.0 0.225 0.270 0.494 99.6 0.225 0.270 0.487 97.0 2.3.6 样品测定
取不同批次白蔹药材样品，分别按“2.3.2”项下方法制备样品溶液，按“2.2”项下色谱条件测定峰面积，连续进样3次，以外标法计算含量，测定结果见表2。
表 2 白蔹样品大黄素含量测定结果(n=3)批号 含量（μg/g） RSD（%） 20170622 17.845 1.16 20170626 19.113 2.07 20170704 15.002 2.50 3. 讨论
3.1 色谱条件的选择
3.1.1 检测波长的选择
笔者所查文献[8-10]中，测量大黄素所用波长有254、290 nm等。通过实验发现，不同的波长影响其重现性及灵敏度。通过对大黄素标准品甲醇溶液全波段（200～400 nm）紫外扫描可见:其在220、254、260、272、278 nm处均具有特征吸收。通过综合比较上述波长处大黄素峰的峰形及峰面积，220 nm处波长的峰形较好、干扰少、峰面积较大，故选定220 nm作为白蔹药材中大黄素的测定波长。
3.1.2 流动相的选择
大黄素的化学名为1'3'8-三羟基-6-甲基蒽醌，具有一定的极性和酸性。所查文献中，大黄素含量测定的流动相体系有多种。在实验过程中发现，流动相对色谱峰的保留时间及分离度有较大影响。故本实验在选择流动相时，考察了不同比例的甲醇-水，乙腈-水，甲醇:0.1%磷酸溶液[8-10]，甲醇:0.5%磷酸溶液[11]，甲醇:0.2%磷酸溶液，甲醇:0.02%磷酸溶液，甲醇:1% 冰醋酸[12]等不同溶剂系统，结果表明，相同条件下，甲醇:0.2%磷酸溶液（85:15）为流动相时，可以达到基线分离，出峰时间较短，峰形较好。
3.1.3 流速与进样量的选择
在流动相及波长选定的条件下，考察了不同流速（0.5~2.0 ml/min）对出峰时间的影响，当流速小于1.0 ml/min时，保留时间延长，使流动相的用量增加，会造成试剂的浪费；当流速大于1.0 ml/min时，保留时间缩短，但大黄素的峰会与杂质峰产生重叠，影响分离度及重现性。本实验选择1.0 ml/min作为流速。
在样品浓度一定的条件下，考察了不同进样体积（10～30 μl）的影响。实验结果表明，进样体积小于20 μl时，重现性及灵敏度均下降；大于20 μl时，杂质峰明显。当进样量为20 μl时，峰的对称性得到保证。因此，本实验选择20 μl为进样量。
3.2 样品提取方法的选择
已有文献[8]对白蔹中大黄素的提取方法采用甲醇提取及三氯甲烷萃取法。通过实验发现这种方法稳定性差、步骤烦琐，且所用试剂毒性较大。本实验在上述提取方法的基础上，参照大黄药材中大黄素的提取方法[10]，通过4因素（粒度、溶剂剂量、溶剂浓度、提取时间）3水平的正交设计确定了白蔹中大黄素的提取方法。结果表明，采用过5目筛的白蔹粉末，先用20%的硫酸在50 ℃条件下回流酸水解2 h，滤渣用纯化水洗至中性。再用8倍量体积的95%乙醇，水浴回流2 h能够达到较好的提取效果。白蔹中含大黄素等游离蒽醌，还含有结合型蒽醌[13-14]。先进行酸水解，使结合型蒽醌水解，结果大黄素的含量有所提高。白蔹具有的抗菌性与其中的大黄素[15-16]有关，大黄素是白蔹的活性成分。本提取方法克服了以往相关文献报道方法的不足，分离度好、重现性好、结果准确，因此大黄素作为白蔹药材中指标成分有一定可行性，为完善白蔹药材的质量控制标准提供了方法和依据。新药临床试验的质量是药品上市后安全、有效的保障[17]，所以临床试验过程中的质量控制尤为重要。包括相似性评价（外观检测和观感评估测试）、安全性评价（常规安全性检测）、适用性评价（薄层鉴别、HPLC、指标成分测定和药理实验）和最终制剂的质量标准。临床试验过程中的质量控制所要评价的范围更广、要求更为严格，是为了确保临床数据的真实、准确、完整和可靠，为下一步临床应用提供依据，对提高医疗水平具有重大意义。
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表 1 入院后抗感染方案和感染指标
入院天数 抗感染方案 感染指标 第1天 美罗培南2 g ivgtt q8 h+
替加环素50 mg ivgtt q12 h体温38.4 ℃，白细胞（WBC）0.98×109/L、PCT12.73 ng/ml、
C反应蛋白（CRP）168.06 mg/L第3天 未更改方案 最高体温39.5 ℃，送肺泡灌洗液mNGS
WBC1.69×109/L、PCT45.263 ng/ml第5天 头孢他啶阿维巴坦2.5 g ivgtt q8 h+
替考拉宁0.4 g ivgtt q12 hWBC11.09×109/L、中性粒细胞比率（N）83.6%、PCT34.38 ng/ml、
CRP126.4 mg/L；5月15日肺泡灌洗液mNGS回报：铜绿假单胞菌
（序列数6 216，OXA-50）；按蚊伊丽莎白菌（序列数699）第7天 未更改方案 WBC 16.61×109/L、N 83.5%、PCT 16.21 ng/ml、CRP 68.95 mg/L 第11天 头孢他啶阿维巴坦1.25 g ivgtt q12 h+
替考拉宁0.4 g ivgtt q12 hWBC 14.34×109/L、PCT 2.89 ng/ml、CRP 58.32 mg/L 第13天 未更改方案 WBC 16.87×109/L、N 88.2%、PCT 2.49 ng/ml、CRP 110.85 mg/L 第18天 停用替考拉宁更换替加环素（首剂150 mg）75 mg，q12 h+
头孢他啶阿维巴坦1.25 g ivgtt q12 hWBC16.48×109/L、N 79.6%、PCT 1.75 ng/ml、CRP 97.58 mg/L
WBC波动于（15~20）×109/L之间，仍有间断高热，最高体温为38.6 ℃第21天 未更改方案 WBC 15.45×109/L、N71%、PCT 1.84 ng/ml、CRP 37.37 mg/L，
体温36.8 ℃。复查胸部CT显示肺部感染明显好转
患者转出ICU，继续专科治疗
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表 2 头孢他啶阿维巴坦的用法用量与肌酐清除率
开始使用头孢他啶阿维巴坦的时间 入院第5天 入院第11天 入院第12天 入院第17天 肌酐（cB/μmol·L−1） 490 589 365 309 头孢他啶阿维巴坦的用法用量 2.5 g
ivgtt q8 h1.25 g
ivgtt q12 h1.25 g
ivgtt q12 h1.25 g
ivgtt q12 h
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