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肾病综合征（NS）是一类临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症的肾小球疾病[1]。2021年全球肾脏病预后指南指出，他克莫司（TAC）可作为难治性NS患者的一线治疗药物[2]。但TAC的治疗窗窄、不良反应多、药动学个体差异大，受体质量、基因、联合用药等多种因素的影响明显[3-4]，用药时需进行治疗药物监测（TDM）。目前，我国仅有四成医院具备TDM条件[5]，由于监测结果滞后且费用昂贵，传统TDM在临床应用中存在一定的局限性。
机器学习（ML）是指利用数据集构建数学模型并不断训练优化，来实现对未知数据的预测或分类[6]。作为人工智能技术的一大重要分支，近年来，越来越多的研究将ML预测模型应用于TDM和个体化用药中。相较于传统TDM，基于ML的TDM模型不仅精确度高，还具有高效率、低成本和普及率高等优点，在个体化用药领域备受瞩目。目前，使用ML算法预测TAC个体化用药的研究主要集中于器官移植和NS两方面[7–9]，但其在NS中的研究尚未见综述报道。基于此，该研究对ML算法在NS患者TAC个体化用药中的应用进行综述，以期为后续研究提供参考。
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ML根据学习方式可分为监督式学习、半监督式学习、非监督式学习及强化学习等[13]。目前，监督式学习在NS患者TAC个体化用药预测模型中应用最广泛。部分研究在使用监督式学习的同时引入集成学习算法。现将这两类算法的建模方法及优缺点介绍如下。
监督式学习是一种用于寻找输入变量和已知输出变量间函数关系的ML算法。已知的监督式学习算法包括线性回归、逻辑回归、决策树、支持向量机及朴素贝叶斯等。虽然该算法常伴有过拟合问题，但因其可解释性强，监督式学习仍然是医学领域应用范围最广的ML算法。集成学习是一种集多模型于一体的ML算法。虽然集成学习的预测结果常因模型复杂而难以解释，但因其可综合多个模型的预测结果且精确度高，近年来在医学领域应用广泛[14]。
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基于ML的TAC预测模型构建步骤如下：①资料收集：收集患者的临床数据，包括一般资料、实验室检查及给药信息等；②数据预处理：对临床数据进行格式调优、缺失值填补等操作，将其设置为有可比性的计算机语言，建立数据集[15]；③模型构建：对纳入变量进行特征筛选，根据预测目标和数据类型选择适宜的ML算法训练模型，并对模型进行参数调优；④性能评估：收集验证数据评估模型的真实预测效果，并使用R2、均方误差、准确度等指标评价模型性能；⑤结果解释及应用：解释模型的预测结果，并将其与临床对接，辅助个体化用药决策。
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药动学是研究个体化用药的基础，NS患者的TAC药动学研究主要集中在血药浓度预测领域。Zheng等[16]对比了14种基于线性回归和ML算法的TAC血药浓度预测模型，综合评价XG Boost预测模型性能最优。Huang等[17]和Mo等[18]将遗传因素纳入预测指标，建立了NS患儿的TAC谷浓度预测模型，并首次结合群体药动学和ML算法预测NS患儿的TAC清除率。除血药浓度外，药动学还涉及生物利用度、维持剂量等指标，未来研究还需纳入更多药动学指标。
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监测TAC的不良反应是临床合理用药的重要议题，治疗过程中患者常因不能耐受TAC的不良反应而减量或停药，从而导致治疗失败。目前，ML在TAC不良反应监测中的研究集中在肾毒性和震颤两方面。Mo等[19]利用229例NS患儿的不良反应数据，基于5种ML算法和遗传因素，预测TAC肾毒性的发生率。Shao等[20]采用252例NS患者的震颤相关指标，开发人工神经网络模型，预测TAC的震颤发生率。由于TAC的不良反应多，未来仍需对TAC的不良反应预测模型进行开发。
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疗效是评价药物安全性和有效性的基本指标，与患者的生命安全直接相关。TAC的疗效个体差异显著，相同方案治疗不同患者往往疗效各异。因此，早期预测TAC疗效并及时调整治疗方案对NS患者的治疗至关重要。目前，TAC疗效预测领域的研究较少。Mo等[21]运用两种疗效评价标准建立NS患者TAC疗效预测模型。结果显示，两种疗效评价标准下RF模型的综合性能最优。此外，研究还发现了TAC疗效的新型生物标志物，为后续疗效研究提供依据。在TAC疗效领域，影响NS患者疗效的遗传因素尚不明确，预测NS患者疗效的ML模型存在较大空缺，未来应对该领域开展进一步研究。
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构建性能良好的ML预测模型需要研究样本、预测变量、模型算法、性能评价及模型验证等多因素共同作用。各预测模型的数据特征见表1。
表 1 应用ML预测TAC临床应用的数据特征
文献研究 研究目的 样本选择 预测变量 最佳预测变量 模型 模型性能 验证方法 Zheng等[16]
（2021）预测自身免疫性疾病患者TAC的血药浓度 自身免疫性疾病患者
（123人）52个，包括人口学特征、药物信息、实验室检查及联合用药 身高、TAC日剂量、其他免疫抑制剂、LDL、MCV、MCH、WBC、DBIL、HCT 5种线性模型、
9种ML模型XG Boost模型效果最佳，R2 0.54，MAE 0.25，MSE 0.11，ACC 74.4% 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例8∶2；
外部验证：未进行Mo等[19]
（2021）预测NS患儿TAC肾毒性的发生风险 16岁以下难治性NS患儿
（229人）291个，包括疾病诊断、病理检查、药物信息及基因分型 SD11B1 (rs846910)、MAP2K6 (rs17823202)、SCARB2 (rs6823680)、TRPC6 (rs3824934) XG Boost、GBDT、ET、RF、LR XG Boost模型预测效果最佳，SE 0.750，
ACC 77.3%，SP 0.778，AUC 0.789内部验证：随机分配，训练组、测试组比例7∶3，5倍交叉验证；外部验证：11例其他中心NS患儿 Shao等[20]
（2022）预测NS患者TAC诱导震颤的发生风险 NS患者，TAC治疗>3个月
（252人）64个，包括人口学特征及实验室
检查肌酐、D-二聚体、总蛋白、钙离子、血小板分布宽度、钾离子、纤维蛋
白原RFE-NN RFE-NN模型性能良好，训练集：AUC 0.973，ACC 93.4%，SE 0.971，SP 0.759；外部验证集：ACC 82.1%，SE 0.838，SP 0.700 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例7∶3，10倍交叉验证；外部验证：71例NS患者 Huang等[17]
（2022）结合群体药动学模型预测NS患儿TAC清除率 18岁以下难治性NS患者
（139人）43个，包括人口学特征、实验室检查、药动学数据及基因分型 年龄、合用五酯胶囊、CYP3A5 *3 (rs776746)、CTLA4 (rs4553808) XG Boost、RF、Xtra-Trees、GBDT、Ada Boost、Lasso Lasso模型性能最优，R2 0.42，MAE 1.51、MSE 3.98 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例8∶2，5倍交叉验证，1000 次自举验证；外部验证：未进行 Yuan等[22]
（2022）预测NS患者TAC的血药浓度 NS患者
（913人）19个，包括人口学特征、实验室检测、医嘱信息 肌酐、体质量、年龄、身高、TAC剂量、合用匹多莫德、合用百灵、合用黄奎 XG Boost、LR、RF、Ada Boost、GBDT、LGBM XG Boost模型性能最佳，ACC 73.3%， AUC 0.553，召回率0.969，精确度0.739 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例8∶2；
外部验证：115例患者和180次血液检测Mo等[18]
（2022）预测难治性NS患儿的TAC谷浓度 16岁以下难治性NS患儿
（171人）326个，包括用药资料、人口学特征、基因分型、实验室检查 年龄、性别、ALB、ACTN4 (rs3745859)等10个单核苷酸多态性 ET、GBDT、RF、XG Boost、Lasso GBDT算法在全组及CYP3A5非表达组表现最佳，R2 0.44，MSE 591.03，MAE 20.78；ET算法在CYP3A5表达组表现最佳，R2 0.38，MSE 1839.45，MAE 31.26 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例8∶2，5倍交叉验证；外部验证：30例NS患儿 Mo等[21]
（2023）预测难治性NS患儿的TAC疗效 16岁以下难治性NS患儿
（238人）289个，包括人口学特征、实验室检测、药物信息、临床表现、单核苷酸多态性 尿液红细胞数、类固醇类型、ITGB4 (rs2290460)等8个单核苷酸多态性 LR、ET、GBDT、RF、XG Boost RF模型在两种疗效评价标准下均性能最佳，召回率 0.357~0.914，ACC 72.1%~75.4%，SP 0.500~0.980，AUC 0.803~0.807 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例7∶3，5倍交叉验证；外部验证：35例NS患儿 注：LDL：低密度脂蛋白；MCV：平均红细胞体积；MCH：平均红细胞血红蛋白量；WBC：白细胞计数；DBIL：直接胆红素；HCT：红细胞压积；ALB：血清白蛋白；XG Boost：极端梯度提升；GBDT：梯度提升决策树；ET：极端随机树；RF：随机森林；LR：逻辑回归；RFE:递归特征消除；NN：神经网络；Ada Boost：自适应提升；LGBM：梯度提升决策树；ET：极随机树；R2：确定系数；MAE：平均绝对误差；MSE：均方误差；AUC：ROC曲线下的面积；ACC：准确度；SE：灵敏度；SP：特异性。 -
样本选择方面，研究人群主要为16岁以下儿童，样本数多在250例以下，给药周期为15 d~3个月[16,18,20]。变量选择方面，各研究选取的预测变量和变量数目差别较大，但变量类别主要集中于人口学特征、给药信息及实验室检查3类。肌酐水平、年龄、身高、TAC日剂量、CTLA4（rs4553808）基因型和TRPC6（rs3824934）基因型是多数研究者认可的最佳预测变量。
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算法选择方面，XG Boost、GBDT、RF、LR及Lasso回归是最常见的5种ML算法。多项研究[16,19,22]表明，XG Boost算法拟合的模型在TAC个体化用药预测中性能最佳。此外，85%以上的研究涉及集成学习算法。
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性能评价方面，ML模型的评价指标主要分为区分度和校准度两个层面。区分度可以反映模型对结局事件的预测准确度，校准度能体现模型预测结果与实际观测值之间的吻合程度。其中，ACC、AUC是区分度使用频率最高的指标[16,19-22]；R2、MAE、MSE在校准度使用频率最高[16-18]。当前研究中，大部分预测模型的区分度较高（AUC:0.553~0.973，ACC:0.721~0.821），校准度良好（R2:0.420~0.540）[16,19-22]。
模型验证是检验ML模型普适性的重要步骤，包括内部验证和外部验证。研究常用的内部验证方法为拆分样本和交叉验证，70%以上的研究包含外部验证，但涉及多中心的研究较少[19]。
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随着人工智能技术的发展，ML逐渐成为辅助临床用药决策的重要手段。该研究综述了ML在NS患者TAC个体化用药中的应用，总结了ML模型的类型及优缺点，介绍了ML模型的构建步骤，详细阐述了ML在NS患者TAC个体化用药中的应用，梳理和对比了TAC预测模型的构建要点。目前，ML在预测TAC个体化用药方面已取得了一定进展，但仍存在不足之处。
首先，当前的ML模型在TAC临床预测方面开发不足。未来，拓宽ML模型在TAC预测领域的广度和深度是研究的重点。广度方面，后续研究可探究TAC在更多疾病中的临床应用，并探索不同人群的TAC用药情况[23]；深度方面，后续研究可进一步探索TAC的其他药动学指标及用药情况，并纳入更多ML算法。
其次，TAC预测模型的性能亟待提高。目前的TAC预测模型性能不高，部分研究未能同时涉及区分度和校准度[19-22]。未来研究应进一步丰富纳入变量，将更多血流动力学、影像学及生物信息学数据纳入研究变量，并丰富模型评价指标，提高模型性能。
再次，现有TAC预测模型的样本量较小，距临床应用尚缺乏持续训练和多中心验证。未来应在持续训练模型性能的基础上，开展多中心、大样本预测，提高模型的普适性。此外，现有医疗系统在数据采集和数据共享方面仍存在缺陷，导致多中心样本收集的难度较大。未来医疗系统应逐步规范各医院患者的信息录入标准，提高诊疗信息收录质量并开放更多医疗信息共享平台，使医疗数据能更好地推动ML临床预测。
综上所述，随着人工智能在个体化用药领域的不断发展，ML算法将被更加广泛地应用于治疗药物研究，从而为患者带来更加精准高效的个体化用药服务。
Application of machine learning in individualized medication of tacrolimus in patients with nephrotic syndrome
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摘要: 他克莫司是治疗肾病综合征的常用药物，因其治疗窗窄、药动学个体差异大，临床用药时需进行治疗药物监测。在治疗药物监测过程中，基于机器学习的他克莫司个体化用药预测模型可从大量临床数据中挖掘用药规律，辅助临床决策，实现个体化精准用药。本文围绕机器学习模型概述、机器学习在肾病综合征患者他克莫司个体化用药中的应用进展、机器学习预测模型的建模要点及当前预测模型的局限性等方面进行综述，以期为后续研究提供参考。Abstract: Tacrolimus is a commonly used medication for the treatment of nephrotic syndrome. Due to its narrow therapeutic window and significant pharmacokinetic differences among individuals, therapeutic drug monitoring is required during its clinical use. In the process of therapeutic drug monitoring, machine learning-based personalized dosing prediction models for tacrolimus can excavate medication patterns from a large amount of clinical data, assist in clinical decision-making, and achieve individualized precise medication. Machine learning models, the application progress of machine learning in personalized administration of tacrolimus for patients with nephrotic syndrome, modeling points of machine learning prediction models, and the limitations of current prediction models were reviewed in this paper, which could provide references for future research in this field.
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Key words:
- tacrolimus /
- nephrotic syndrome /
- machine learning
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玉米（Zea mays L.）属于禾本科玉蜀黍属一年生草本植物。玉米须（corn silk, maydis stigma）是玉米的干燥花柱及柱头，是我国传统中药材，《滇南本草》最早记载其入药，1985年版《中华人民共和国卫生部药材标准》将玉米须列为常用药材品种，并在1977年版《中国药典》中收录。
玉米须， 别名蜀黍须、玉蜀黍须、包谷须， 秋季玉米收获时采收，烘干或晒干。玉米须性平， 味甘、淡，具有利尿消肿、平肝利胆的功效，《黄帝内经》中记载，玉米须在治疗前列腺疾病方面具有良好的效果。玉米须还被广泛用作茶[1]、功能食品及食品添加剂[2-3]。现代研究表明，玉米须黄酮类化合物是玉米须治疗肥胖、高血糖、肾炎、膀胱炎、痛风、前列腺炎等疾病的重要药效成分[4-5]。本文通过对近10年文献的查阅， 综述了玉米须黄酮在提取工艺、成分表征、含量测定、药理作用及安全性方面的研究进展， 为玉米须黄酮的进一步开发应用提供参考。
1. 提取工艺研究
1.1 总黄酮的提取
热回流提取法是提取中药有效成分和有效部位最常用的方法。虽然热回流提取法的提取效率非常高，但样品在持续的受热过程中不稳定，导致有效成分分解，得到的产品品质也会降低。近年来，具有低温、高效、时间短等优点的超声波提取法、微波提取法被广泛用于中药有效部位的提取，提取效率要远高于普通浸提法和热回流提取法。近几年有多篇文献对玉米须总黄酮的提取工艺进行了研究，详细总结见表1。
表 1 玉米须总黄酮提取工艺编号 提取方法 优化工艺条件 总黄酮提取率
(mg/g)参考
文献1 回流提取法
（单因素试验结合响应面法）温度80℃、时间2.5 h、pH值 2.0、乙醇体积分数72%、
液料比70 ml/g3.89 [6] 2 真空减压提取法
（单因素试验和正交试验）真空度 0.07 Mpa、时间35 min、乙醇体积分数 50%、
液料比 40 ml/g1.35 [7] 3 超声波提取法
（正交试验）超声功率 500 W、超声温度70℃、超声提取时间10 min、
乙醇体积分数60%、料液比70 ml/g34.58 [8] 4 超声波提取法
（响应面优化法）超声功率 500 W、超声温度57℃、超声时间45 min、
乙醇体积分数70%、液料比26 ml/g23.37 [9] 5 超声波-双酶协同提取法
（Box-Behnken 响应面设计法）超声功率 173 W、超声时间35 min、乙醇体积分数60%、
液料比 31 ml/g、酶解时间 42 min、加酶比（果胶酶∶纤维素酶）1.9∶17.2 [10] 6 超声波辅助提取法 超声功率 260 W、超声温度63℃、超声时间 l7 min、
乙醇体积分数60%5.63 [11] 7 微波辅助提取法（正交试验优化） 提取时间 8 min、乙醇体积分数 60%、液料比50 ml/g 7.87 [11] 1.2 总黄酮的纯化
采用溶剂法提取获得的玉米须黄酮提取物总黄酮含量比较低，一般要经过色谱方法进行纯化才能获得高含量的总黄酮。包京姗等[12]考察了D101大孔吸附树脂对超声提取的玉米须总黄酮的纯化效果，5 g大孔吸附树脂、总黄酮上样液质量浓度7 mg/ml、上样液体积1 ml、盐酸调pH值为3、60%乙醇洗脱、洗脱体积为5 倍柱体积、流速1.0 ml/min，纯化后总黄酮的纯度质量分数由41.35%提高到69.20%。刘杰等[13]比较了5种大孔吸附树脂的静态吸附-解吸总黄酮的效果，发现AB-8型大孔吸附树脂纯化玉米须总黄酮效果最佳。单因素试验结合响应面法确定了AB-8大孔吸附树脂柱色谱的最佳参数为：总黄酮上样液质量浓度1.41 mg/ml、洗脱液流速2.00 ml/min、乙醇体积分数为70%、总黄酮的平均解吸率为96.52%。上述研究为玉米须总黄酮的纯化提供了理论参考。
2. 黄酮成分分离与表征
目前，已从玉米须中分离得到的黄酮类成分类型众多，包括黄酮及其苷类、黄酮醇及其苷类、二氢黄酮及其苷类、异黄酮及其苷类、黄烷类、花青素类等，且苷类成分既有氧苷也有碳苷。由于黄酮类成分极性适中，容易分离得到，所以前期已经分离获得了大量的玉米须黄酮类化合物。近几年从玉米须中分离得到的新黄酮类化合物并不多，仅检索到3个新黄酮碳苷。Sarfare等[14]运用多种色谱分离技术及光谱鉴定技术，从玉米须中分离得到2个为新黄酮碳苷：chrysoeriol 6-C-β-oliopyranosyl-7-O-β-D-glucopyranoside, 3'-methoxycassiaoccidentalin A，以及2个已知的黄酮类成分chrysoeriol 6-C-β-boivinopyranosyl-7-O-β-D-glucopyranoside和ax-4"- hydroxy-3'-methoxymaysin。宋少江课题组[15]从玉米须中分离得到1个新黄酮碳苷silkone A，以及3个已知的黄酮类成分莲子草素 (alternanthin), [(2S)-7,4'-二羟基-3'-异戊烯基-黄烷]和 [(2S)-7,3'-二羟基-4'-甲氧基黄烷]。新黄酮碳苷及玉米须中主要黄酮类化合物的结构如图1所示。
与传统的色谱分离方法相比，液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）越来越多地应用于复杂体系化学成分全面表征的研究中。高分辨率质谱法提供了精确的分子质量信息，从而有助于识别未知化合物；生物信息学的发展提升了化学分析和质谱数据处理的能力；各种工具和成倍增加的网络平台有助于代谢产物的鉴定研究。例如，Fougère等[16]采用超高效液相色谱/高分辨二级串联质谱（UHPLC/HRMS2）方法共表征了玉米须中的104个化合物，并进一步结合全球天然产物社会分子网络（GNPS）平台和Cytoscape软件以及文献对照等方法鉴定了其中的19个黄酮类化合物，但由于缺乏对照品，最终并没有全部确定这些化合物的结构。目前已报道从玉米须中鉴定的黄酮类化合物有：5,7,4′-三羟基-3′-甲氧基黄酮-6-C-α-L-（鼠李糖-α-L-1,2-鼠李糖苷）[17]、ax-5"-甲烷-3′-甲氧基玉米素（ax-5"-methane-3′-methoxy maysin）[17]、5,7,4′-三羟基-3′-甲氧基黄酮-3-C-β-D-阿拉伯糖苷-6-C-α-L-鼠李糖苷[17]、香叶木素（Diosmetin）[18]、夏佛塔苷（Schaftoside）[18]、异荭草素（Isoorientin）[18]、大豆苷（Daidzin）[18]、当药黄素（Swertisin）[18]、红车轴草素-7-O-β-D-吡喃葡糖苷（Pratensein 7-O-β-glucopyranoside）[18]、芹糖葛根素苷（Mirificin）[18]、漆黄素（Butin）[18]、牡荆素（Vitexin）[18]、野漆树苷（Rhoifolin）[18-19]、皂草苷（Saponarin）[18] 、李属异黄酮苷（Prunetrin）[19]、木犀草素（Luteolin）[19]、2"-O-α-L-鼠李糖基-6-C-（3-脱氧葡萄糖基）-3'-甲氧基木犀草素（2"-O-α-L-rhamnosyl-6-C-3-deoxyglucosyl-3′-methoxyluteolin）[20]、6,4'-二羟基-3'-甲氧基黄酮-7-O-β-葡萄糖苷（6,4′-dihydroxy-3′-methoxyflavone-7-O-β-glucoside）[20]、锦葵素（Malvidin）[20]、芍药素（Peonidin）[20]。
3. 含量测定
总黄酮是玉米须的主要有效部位之一。玉米须及其相关产品的质控也多以总黄酮为指标，其含量也将直接影响玉米须的品质及相关产品的功效。徐建霞等[21]对比分析了贵州常用的8种骨干玉米在3个不同生长时期（吐丝未授粉期、灌浆期和成熟期）的玉米须总黄酮的含量。研究结果显示，未授粉期6号（1703）材料总黄酮含量最高，品质最优。研究结果为筛选玉米须原料和选择采收期提供了科学依据。彭磊等[22]建立了紫外分光光度法测定玉米须黄酮含量的方法，测定波长为 400 nm，共测定了15 批样品，总黄酮的含量范围是3.896 ~ 9.512 mg/g。侯少平等[23] 以芦丁为对照品，利用紫外-可见分光光度法对陕西兴平种植的3种玉米须的乙醇提取物总黄酮含量进行测定，郑单958含量最高达10.739 mg/g，申单9号含量为8.174 mg/g，武科 2号含量最低为 4.684 mg/g。
彭磊等[22]采用HPLC方法对购于河南河北的15批玉米须中芹菜素的含量进行了测定，芹菜素的含量范围为0.047~0.246 mg/g，含量差异可达5倍以上。张晓明等[24] 测定了山西原平、定襄、五台、忻州4个不同产地的玉米须样品中芦丁的含量，其中忻州样品的芦丁含量最高为0.623 mg/g。研究结果显示不同产地不同品种所含有效成分的含量也具有较大的差异，这也进一步说明了优质品种筛选的重要性。上述2篇文献分别以芹菜素和芦丁作为指标成分对玉米须的品质评价进行了研究。芹菜素和芦丁两个黄酮类化合物在植物中广泛存在，以此为标准评价玉米须的品质缺乏专属性和选择性。如能结合药理学研究结果，选用具有生物活性的黄酮类化合物为指标成分，可更好地评价玉米须的品质。
4. 药理作用
4.1 抗糖尿病
玉米须黄酮具有显著抗糖尿病作用。Zhang等[25]采用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型评价玉米须粗黄酮（CSFs）的抗糖尿病活性。研究结果显示，CSFs给药4周后，可显著降低糖尿病小鼠的体重及耗水量，尤其是血糖浓度，且CSFs高剂量组（500 mg/kg）降低糖尿病小鼠体重的作用最强；与糖尿病模型对照组相比，CSFs高剂量组可显著降低糖尿病小鼠血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙二醛（MDA）和肝糖原水平，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和超氧化物歧化酶（SOD）水平略有升高。研究结果说明，CSFs可能是通过调节脂质代谢、清除氧自由基以保护机体的新陈代谢和修复机体的抗氧化能力等途径发挥抗糖尿病作用。
杨生辉等[26]研究发现，玉米须总黄酮对晚期糖基化终产物、乙酰胆碱酯酶和α-葡萄糖苷酶具有一定抑制活性，且呈现浓度依赖性。采用Pearson相关分析法对玉米须黄酮含量与抗糖基化、乙酰胆碱酯酶和α-葡萄糖苷酶抑制能力进行相关性分析，发现抗糖基化、乙酰胆碱酯酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性与黄酮含量呈正相关（相关系数r分别为0.83、0.90和0.57，P<0.05）。
Li等[9]采用网络药理学方法计算发现，芦丁、木犀草素、高车前素是玉米须抑制高血糖活性的主要活性成分。Chaudhary等[27]采用分子对接的方法预测玉米须中生物活性物质对糖尿病相关靶点的结合亲和力。26种生物活性物质与5个不同的靶标（蛋白酪氨酸磷酸酶1-B、葡萄糖转运蛋白-1、二肽基肽酶-4、α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶）对接，发现儿茶素、槲皮素、芦丁、山柰酚等化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1-B（PTPN-1B）具有最高的结合亲和力，结合能最高为 −8.5 kcal/mol，可用于研究和开发新的抗糖尿病分子。
4.2 抗炎、镇痛作用
Jeong等[28]采用乙酸诱导的小鼠扭体反应和二甲苯诱导的美国癌症研究所（ICR）小鼠耳肿胀模型研究玉米须黄酮提取物（MSE）的体内镇痛和抗炎作用。ICR小鼠灌胃不同剂量的MSE（100 mg/kg、200 mg/kg、300 mg/kg)，发现300 mg/kg的MSE可显著抑制乙酸注射引起的扭体反应（52.40%)，并显著减少二甲苯诱导的小鼠耳肿胀度（77.61%)。组化分析结果显示，MSE能以剂量依赖的方式减少水肿引起的小鼠耳组织细胞浸润或肿胀，其中300 mg/kg 玉米须黄酮提取物的抑制作用比阳性药吲哚美辛更显著。采用二甲苯致小鼠耳肿胀实验、热板实验和扭体实验等方法，律广富等[29]研究了玉米须总黄酮的抗炎、镇痛作用。小鼠以玉米须总黄酮（2.12 g/kg、1.06 g/kg、 0.53 g/kg）预灌胃给药7 d后，与模型对照组相比，药物中、高剂量组小鼠耳肿胀度显著降低（P<0.05)，出现舔足时间显著延长（P<0.05)；药物高剂量组出现扭体时间显著延长、扭体次数显著减少（P<0.05)。
采用脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型，研究玉米须黄酮的体外抗炎特性及其分子机制[28]，结果表明，玉米须黄酮（10 μg/ml、100 μg/ml、 200 μg/ml）可显著降低LPS诱导巨噬细胞的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶（COX-2）水平，剂量依赖性地抑制NO的分泌，且不会产生细胞毒性。深入研究发现，玉米须黄酮对LPS诱导的巨噬细胞的抗炎活性可能与急性期蛋白（AP-1）信号通路的抑制有关。
4.3 抗痛风
已有多项研究报道，玉米须黄酮对急性痛风性关节炎具有改善作用。律广富等[29]采用尿酸钠诱导家兔急性痛风性关节炎模型，研究了玉米须黄酮抗炎、镇痛活性，及其对家兔急性痛风关节炎的改善作用。玉米须黄酮（0.58 g/kg、0.29 g/kg、0.15 g/kg）预灌胃给药7 d后，与模型组比较，药物组滑膜组织炎症明显减轻，充血、水肿、滑膜增生不明显，并显著减少炎细胞浸润。林贺等[30]测试了玉米须黄酮提取物对尿酸钠诱导大鼠痛风性关节炎的影响。研究结果显示，玉米须黄酮提取物高、中剂量组（1 g/kg、0.5 g/kg） 可显著减轻踝关节肿胀度（P<0.01），降低血浆白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤生长因子-α（TNF-α）及血浆细胞间粘附分子1（ICAM-1）、基质金属蛋白酶-1 （MMP-1）水平(P<0.05），显著改善大鼠关节滑膜组织的病理变化。
李萍等[31]采用氧嗪酸钾和单钠尿酸盐（MSU）联合诱导的大鼠改良痛风模型，研究玉米须黄酮提取物对改良急性痛风模型大鼠的改善作用及可能的作用机制。结果表明，造模 24 h 后，黄酮提取物高、中剂量组及秋水仙碱组大鼠的踝关节肿胀度均显著减轻（P<0.05)。给药 7 d 后，与模型组相比，黄酮提取物高、中剂量组及秋水仙碱组大鼠血清 IL-1β水平均显著降低（P<0.05)，黄酮提取物高、中剂量组及苯溴马隆组大鼠血清尿酸（UA）水平均显著减少（P<0.01)。研究结果表明，玉米须黄酮可能是通过抑制炎性细胞因子 IL-1β 的表达缓解急性痛风性关节炎的急性炎症反应。
4.4 神经保护作用
冯小童[32]研究了玉米须总黄酮（STF）对β-淀粉样蛋白（Aβ25-35）所致阿尔兹海默症（AD）模型小鼠学习记忆能力的影响。玉米须总黄酮灌胃治疗3 周后，通过检测小鼠空间学习记忆能力、脑组织中ROS 和MDA 含量评价其药效。结果显示，STF 高剂量组较AD 模型组可显著增加空间学习记忆能力（P<0.01），明显降低脑组织中 ROS 和 MDA 含量（P<0.01）。玉米须总黄酮具有改善 Aβ25-35 所致 AD 小鼠学习记忆的能力，可能与抑制 AD 小鼠脑内氧化应激反应有关。
Ryuk等[33]则考察了玉米须黄酮水提取物（CSW）对缓解蒙古沙土鼠短暂性脑缺血再灌注（I/R）的缺血性卒中症状和卒中后高血糖的影响。在其 40% 能量脂肪饮食中给予0.05% CSW（I/R-L）和0.2% CSW（I/R-H）、0.02% 阿司匹林（I/R-阿司匹林）和纤维素（I/R-对照）3周后，对蒙古沙土鼠进行8 min的动脉闭塞和再灌注，并按照规定的饮食继续喂养3周。CSW的摄入减少了I/R损伤蒙古沙土鼠的神经元细胞死亡，并剂量依赖性地改善了神经症状，包括下垂的眼睛、蹲姿、屈肌反射和行走模式；减轻了短期记忆、自发变化和握力；对缺血性卒中症状的保护作用与TNF-α、IL-1β、超氧化物和脂质过氧化物水平降低有关，从而促进海马组织超氧化物歧化酶活性；改善血流等。此外，CSW可预防与降低胰腺β细胞质量相关的卒中后高血糖，并且与保护β细胞凋亡有关，恢复了与假手术组类似的β细胞质量。与I/R对照组相比，CSW摄入提高了乳酸杆菌、双歧杆菌、异杆菌和阿克曼菌的相对丰度。Picrust2分析表明，与I/R对照组相比，CSW增加了丙酸盐和丁酸盐的代谢以及淀粉和葡萄糖的代谢，但减少了脂多糖的合成。总之，CSW通过减少氧化应激和炎症、增加血流量和β细胞质量来预防神经元细胞死亡和高血糖症，这种缓解可能是通过改善肠-脑轴相关的肠道微生物组群落来实现的。
4.5 护肤作用
玉米须在美白保健护肤方面也具有很大潜在价值。Wang等[15]建立了微量2'-联氮-二（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）（ABTS）自由基清除法，评价从玉米须中分离得到的1个新黄酮化合物silkone A以及3个已知的黄酮类物质，莲子草素 （alternanthin），（2S）-7,4'-二羟基-3'-异戊烯基-黄烷和 （2S）-7,3'-二羟基-4'-甲氧基黄烷对自由基清除能力的大小。其半数抑制浓度 （IC50）值31.34~37.04 μmol/L，显示比阳性药Trolox具有更强的自由基清除活性。2个黄烷化合物 [（2S）-7,4'-二羟基-3'-异戊烯基-黄烷、（2S）-7,3'-二羟基-4'-甲氧基黄烷] 对酪氨酸酶表现出中等的抑制活性，IC50 值分别为0.49 mmol/L和0.21 mmol/L。通过分子对接计算进一步研究推测，2个黄酮配体与活性位点残基之间的氢键相互作用可能是其发挥抑制酪氨酸酶活性的关键。研究证实了玉米须黄酮类化合物在抗氧化和抑制酪氨酸酶活性方面的潜力，并为开发玉米须护肤产品提供依据。
紫外线B（UVB）照射会对皮肤产生不良影响。玉米须含有的黄酮类化合物可通过抗氧化和抗炎作用防止皮肤光老化。Kim等[34]研究了膳食玉米须对UVB诱导的小鼠皮肤损伤的潜在光保护作用以及作用机制。口服玉米须水提取物 （CS）2 g/（kg·d)或4 g/（kg·d）19周，显著降低了UVB照射的SKH-1无毛小鼠的表皮厚度、皱纹形成和增殖细胞核抗原 （PCNA)、Ki67和8-OHdG阳性染色，并增加了胶原染色。CS组的促炎核因子κB （NF-κB）靶基因 （IL-1β、iNOS和COX-2）和MMP-9的表达较低，转化生长因子β/Smad （TGF-β/Smad）信号传导增加。检测到皮肤脂质过氧化和血液DNA氧化水平较低，血液谷胱甘肽含量较高，抗氧化转录因子Nrf2相关的过氧化氢酶和人超氧化物歧化酶1 （SOD1）蛋白以及谷胱甘肽信使核糖核酸水平增加。CS提取物可以通过抗氧化和抗炎机制减少UVB诱导的皮肤损伤。
李浩楠等[35]在对玉米须总黄酮活性成分研究的基础上，通过正交设计对一款含玉米须总黄酮美容产品的基质进行优化，确定了最终制剂处方。优化后的制剂处方为，水相组分：氮酮 2%、尼泊金乙酯 0.1%、甘油 10%、单硬脂酸甘油酯 5%、乳化剂三乙醇胺 4%、玉米须总黄酮 5%；油相组分：液状石蜡 10%、白凡士林5%、硬脂酸 10%。该研究结果为进一步研制一款具有抗氧化作用的美容产品奠定基础。
4.6 细胞毒作用
玉米须总黄酮提取物具有显著的抗肿瘤活性，已有报道玉米须提取物（SME）可显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，显著延长S180 荷瘤鼠存活时间，并增强体外淋巴细胞转化功能[36]。Lee等[37]研究了玉米须提取物主要活性成分maysin 对雄激素依赖性人前列腺癌症细胞（PC-3）的细胞毒活性。结果表明，maysin可剂量依赖性地降低PC-3 细胞的活性，在200 μg/ml剂量时抑制了87%的PC-3细胞活性。Maysin可显著诱导凋亡细胞死亡、DNA断裂、MMP去极化，并降低B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）和半胱天冬酶-3酶原抗体（PRO-CASPASE-3）表达水平；显著减少蛋白激酶B（Akt）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷酸化；与其他已知抗癌药物 [包括氟尿嘧啶（5-FU)、依托泊苷、顺铂或喜树碱] 联合，可协同增强PC-3细胞凋亡性死亡的作用。这些结果首次证实，maysin可通过线粒体依赖性通路诱导PC-3癌细胞株的细胞凋亡，并可能对化疗耐药或雄激素依赖性人类前列腺癌具有强大的治疗潜力。
4.7 降脂作用
长期以来，玉米须及其提取物作为一种传统的民间药物在世界许多地方被广泛应用，玉米须提取物作为茶和功能食品添加剂具有抗高脂血症和抗糖尿病的特性[38]。然而，这些研究大多是使用玉米须的粗提取物进行的，关于玉米须提取物中单个成分的生物和药理活性的研究一直很少。
Lee等[39]利用小鼠前脂肪细胞（3T3-L1）和C57BL/6小鼠模型，研究了玉米须中主要黄酮类化合物maysin 在体外和体内的潜在抗肥胖作用。Maysin能降低细胞内脂滴和TG的水平，并下调了3T3-L1细胞中转录因子CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBP-α)、转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBP-β)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)和急性期蛋白2（aP2）的蛋白质表达水平，抑制细胞内脂质积聚和脂肪细胞分化。Maysin通过激活胱天蛋白酶级联反应和线粒体功能障碍诱导3T3-L1细胞凋亡，最终导致脂肪组织质量减少。动物实验表明，maysin（25 mg/kg体重）可降低高脂饮食（HFD）喂养的C57BL/6小鼠的体重增重和附睾脂肪重量，降低了小鼠血清TG、总胆固醇、LDL胆固醇和葡萄糖的水平。这些结果首次表明maysin在体外和体内具有降脂活性，发挥抗肥胖作用，是玉米须提取物的主要有效成分。
5. 安全性研究
玉米须在中国和许多其他国家作为传统草药或功能性食品使用历史悠久，曾被1977版《中国药典》收载。因此，对玉米须的安全性评价具有重要意义。Peng等[40]评估了玉米须黄酮苷提取物（FMS）对小鼠的亚慢性毒性和遗传毒性。在亚慢性毒性研究中，小鼠口服FMS 2.50 g/（kg·d）、5.00 g/（kg·d）和10.00 g/（kg·d），连续28 d。实验结束时，检查一般临床症状、死亡率、血液学、生化和组织病理学参数。通过微核实验和精子畸形实验对FMS的遗传毒性进行评价。结果显示，实验期间所有动物均存活，与对照组相比，所有FMS治疗组均未观察到统计学显著差异或毒理学相关的差异；未观察到的不良反应水平（NOAEL）剂量确定为10 g/（kg·d）。根据微核实验和精子畸形实验的结果，即使在实验上限剂量10 g/（kg·d）时，也没有在体细胞或生殖细胞中发现遗传毒性的证据。
Ha等[41]报道了玉米须提取物对ICR小鼠的急性和亚急性毒性。小鼠口服灌胃玉米须提取物2 g/（kg·d），测试其急性毒性，记录14 d的临床症状、死亡率和体重变化。在实验期间，所有药物组均未观察到死亡或异常症状。与对照组相比，体重没有任何显著变化。玉米须提取物的致死剂量估计超过2 g/kg。小鼠口服灌胃玉米须提取物500 mg/（kg·d），连续4周，测定体重、水和食物消耗量以及器官重量。玉米须提取物对体重、水分摄入、食物消耗、尿液参数、临床化学或器官重量没有相关毒性影响。组织病理学检查显示没有异常，确定玉米须提取物的最大无毒剂量超过500 mg/kg。
Saheed等[42]评估了Wistar大鼠给予100、200、400 mg/kg体重的玉米须水提取物1、7、14、21和28 d后，对血液学指标的毒理学影响，并在实验结束后分析了其脂质参数。在所有测试剂量下，玉米须水提取物对红细胞、红细胞压积、血红蛋白、平均红细胞体积、平均红血球血红蛋白、平均白细胞血红蛋白浓度和平均血小板体积没有任何显著影响（P>0.05）。研究还表明，玉米须水提取物可显著升高血清白细胞、血小板、淋巴细胞、高密度脂蛋白胆固醇水平；显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和动脉硬化指数。研究结果显示，在实验剂量范围内，玉米须水提取物不具有血液毒性，并且可能是治疗冠心病的良好候选药物。以上研究结果表明，玉米须提取物作为功能性食品、食品添加剂和天然药物的使用是安全的。
6. 结论
近10年来，玉米须黄酮在食品、保健品及药品领域的应用越来越广泛，相关研究受到了国内外众多学者的关注。玉米须黄酮化学成分的研究发现了新的黄酮碳苷，丰富了玉米须黄酮类化合物的种类；多项药理学研究证实玉米须黄酮具有抗糖尿病、抗炎镇痛、细胞毒、护肤、神经保护、抗痛风以及降脂等作用，拓展了玉米须应用功效；安全性评价为玉米须黄酮的安全应用提供了理论依据。综上，玉米须黄酮的应用及市场仍具有很大的潜力，还需要深入系统的研究为玉米须黄酮的应用提供理论依据。
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图 1 1999−2023年发表的ML领域TAC相关文章数量及趋势图
注：本次统计的检索数据库为中国知网、万方数据库、PubMed、Web of Science，检索词为他克莫司、FK506、人工智能、机器学习、Tacrolimus、Machine Learning、Artificial Intelligence，检索时间为建库至2023年8月1日，排除重复文献。
表 1 应用ML预测TAC临床应用的数据特征
文献研究 研究目的 样本选择 预测变量 最佳预测变量 模型 模型性能 验证方法 Zheng等[16]
（2021）预测自身免疫性疾病患者TAC的血药浓度 自身免疫性疾病患者
（123人）52个，包括人口学特征、药物信息、实验室检查及联合用药 身高、TAC日剂量、其他免疫抑制剂、LDL、MCV、MCH、WBC、DBIL、HCT 5种线性模型、
9种ML模型XG Boost模型效果最佳，R2 0.54，MAE 0.25，MSE 0.11，ACC 74.4% 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例8∶2；
外部验证：未进行Mo等[19]
（2021）预测NS患儿TAC肾毒性的发生风险 16岁以下难治性NS患儿
（229人）291个，包括疾病诊断、病理检查、药物信息及基因分型 SD11B1 (rs846910)、MAP2K6 (rs17823202)、SCARB2 (rs6823680)、TRPC6 (rs3824934) XG Boost、GBDT、ET、RF、LR XG Boost模型预测效果最佳，SE 0.750，
ACC 77.3%，SP 0.778，AUC 0.789内部验证：随机分配，训练组、测试组比例7∶3，5倍交叉验证；外部验证：11例其他中心NS患儿 Shao等[20]
（2022）预测NS患者TAC诱导震颤的发生风险 NS患者，TAC治疗>3个月
（252人）64个，包括人口学特征及实验室
检查肌酐、D-二聚体、总蛋白、钙离子、血小板分布宽度、钾离子、纤维蛋
白原RFE-NN RFE-NN模型性能良好，训练集：AUC 0.973，ACC 93.4%，SE 0.971，SP 0.759；外部验证集：ACC 82.1%，SE 0.838，SP 0.700 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例7∶3，10倍交叉验证；外部验证：71例NS患者 Huang等[17]
（2022）结合群体药动学模型预测NS患儿TAC清除率 18岁以下难治性NS患者
（139人）43个，包括人口学特征、实验室检查、药动学数据及基因分型 年龄、合用五酯胶囊、CYP3A5 *3 (rs776746)、CTLA4 (rs4553808) XG Boost、RF、Xtra-Trees、GBDT、Ada Boost、Lasso Lasso模型性能最优，R2 0.42，MAE 1.51、MSE 3.98 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例8∶2，5倍交叉验证，1000 次自举验证；外部验证：未进行 Yuan等[22]
（2022）预测NS患者TAC的血药浓度 NS患者
（913人）19个，包括人口学特征、实验室检测、医嘱信息 肌酐、体质量、年龄、身高、TAC剂量、合用匹多莫德、合用百灵、合用黄奎 XG Boost、LR、RF、Ada Boost、GBDT、LGBM XG Boost模型性能最佳，ACC 73.3%， AUC 0.553，召回率0.969，精确度0.739 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例8∶2；
外部验证：115例患者和180次血液检测Mo等[18]
（2022）预测难治性NS患儿的TAC谷浓度 16岁以下难治性NS患儿
（171人）326个，包括用药资料、人口学特征、基因分型、实验室检查 年龄、性别、ALB、ACTN4 (rs3745859)等10个单核苷酸多态性 ET、GBDT、RF、XG Boost、Lasso GBDT算法在全组及CYP3A5非表达组表现最佳，R2 0.44，MSE 591.03，MAE 20.78；ET算法在CYP3A5表达组表现最佳，R2 0.38，MSE 1839.45，MAE 31.26 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例8∶2，5倍交叉验证；外部验证：30例NS患儿 Mo等[21]
（2023）预测难治性NS患儿的TAC疗效 16岁以下难治性NS患儿
（238人）289个，包括人口学特征、实验室检测、药物信息、临床表现、单核苷酸多态性 尿液红细胞数、类固醇类型、ITGB4 (rs2290460)等8个单核苷酸多态性 LR、ET、GBDT、RF、XG Boost RF模型在两种疗效评价标准下均性能最佳，召回率 0.357~0.914，ACC 72.1%~75.4%，SP 0.500~0.980，AUC 0.803~0.807 内部验证：随机分配，训练组、测试组比例7∶3，5倍交叉验证；外部验证：35例NS患儿 注：LDL：低密度脂蛋白；MCV：平均红细胞体积；MCH：平均红细胞血红蛋白量；WBC：白细胞计数；DBIL：直接胆红素；HCT：红细胞压积；ALB：血清白蛋白；XG Boost：极端梯度提升；GBDT：梯度提升决策树；ET：极端随机树；RF：随机森林；LR：逻辑回归；RFE:递归特征消除；NN：神经网络；Ada Boost：自适应提升；LGBM：梯度提升决策树；ET：极随机树；R2：确定系数；MAE：平均绝对误差；MSE：均方误差；AUC：ROC曲线下的面积；ACC：准确度；SE：灵敏度；SP：特异性。 
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