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在全球范围内，缺血性脑卒中（IS）仍然是导致死亡和严重残疾的最主要原因之一[1]。在IS的治疗过程中，除因出血风险而存在禁忌外，几乎所有IS的患者都应给予抗血小板药物进行二次卒中预防[2]， 阿司匹林联合氯吡格雷的双重抗血小板治疗在IS发病早期发挥着重要作用[3]。然而临床应用中，脑血管病患者在服用氯吡格雷药物治疗期间存在个体差异,一些患者在服药后出现了病情反复发作或者病情加重的现象，称为氯吡格雷抵抗（CR）[4]。研究表明，导致氯吡格雷抵抗的因素是多种多样的，尚无统一的结论。包括性别[5-6]、年龄[6]、BMI[6-7]、糖尿病[5,8]、高脂血症[8]、高同型半胱氨酸[5，8]、药物间相互作用[8]（钙离子拮抗剂、质子泵抑制剂）、遗传基因多态性[9-10]（参与氧化代谢的相关基因CYP2C19、与其活化有关基因ABCB1）等均会导致该药物出现抵抗现象。但亦有部分研究报道得出相反结论[11]。且研究主要集中于心血管领域，尤其是经皮冠状动脉介入（PCI）术后患者，而针对IS患者发生CR影响因素的报道相对较少。氯吡格雷属于噻吩吡啶类化学衍生物，需要在多种酶的参与下才能够生成有活性的化合物，该活性代谢产物与血小板上的二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12共价特异性地结合，减少ADP所刺激的血小板凝聚，阻断ADP诱导的糖蛋白与纤维蛋白原PIIb/IIIa 受体的结合，发挥抗栓的效应[12-13]。故本研究利用血栓弹力图（TEG）测定ADP数值，对脑卒中患者的基线资料及CYP2C19基因多态性进行统计分析，评估产生CR现象的影响因素，为IS临床个体化用药、预测卒中复发风险提供精准医疗方案。
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本研究利用HIS系统选取2021年4月至2022年7月在中部战区总医院神经内科住院治疗的IS患者。（1）纳入标准：①符合《中国脑急性缺血性脑卒中诊治指南》[14]或IS的相关诊断，且经CT或MRI影像学等证实；②年龄均>18岁；③未进行静脉溶栓或取栓治疗；④均采用氯吡格雷联合阿司匹林进行抗血小板治疗。（2）排除标准：①存在出血性疾病或颅内感染者；②合并恶性肿瘤或严重心、肝、肺、肾脏器官功能衰竭者；③有认知障碍者；④依从性差者；⑤对本研究药物过敏者。该研究已获得中部战区总医院医学伦理委员会审查批准，审查号：[2021]025-01。
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所有入组患者入院后均给予改善循环（银杏达莫）、稳定血斑块（阿托伐他汀）、护胃（泮托拉唑）等常规治疗。在常规治疗基础上给予阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字：J20171021，规格：100 mg/片）100 mg每日一次和硫酸氢氯吡格雷[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字：H20056410，规格：75 mg/片]75 mg 每日一次，均为3个月一个疗程。同时根据基础疾病给予降血压、降血糖及调血脂治疗。
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收集所有入组患者的基线资料，包括姓名、性别、年龄、既往有无高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟史（戒烟小于5年）、饮酒史（戒酒小于5年）、既往有无缺血性脑卒中病史及患者住院期间合并用药等。记录患者在住院后次日清晨空腹采集的静脉血各项检验指标，包括血常规、肝肾功能、凝血功能等。
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患者在服用阿司匹林联合氯吡格雷药物7~14 d，空腹采集静脉血，分别注射入柠檬酸钠抗凝管1和肝素抗凝管2中。利用TEG-5000型TEG凝血分析仪（美国Haemoscope公司）检测柠檬酸-高岭土样品，得出ADP抑制率。将血小板聚集抑制率>30%定义为氯吡格雷非抵抗，血小板聚集抑制率≤30%定义为氯吡格雷抵抗[15]。
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患者入院后次日清晨空腹抽取静脉血4 ml于EDTA抗凝管中，利用全自动杂交仪系统（BR-526-24,上海百傲科技公司）对CYP2C19*1、CYP2C19*2及CYP2C19*3位点进行检测。该检测过程主要包括全血DNA的提取、PCR扩增、芯片杂交显色，利用基因芯片识读仪自动读取结果。根据CYP2C19基因多态性进行药物代谢分组[16]，即：快代谢组：EM，CYP2C19*1*1，中代谢组：IM,CYP2C19*1*2、CYP2C19*1*3，慢代谢组：PM,CYP2C19*2*2、CYP2C19*2*3、CYP2C19*3*3。
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采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，计量资料服从正态分布，采用（
$\bar x $ ±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。若计量资料属于非正态分布，则以中位数和四分位数[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百分比[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验，将IS患者发生氯吡格雷抵抗的影响因素进一步进行多因素Logisti回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。 -
本研究共纳入缺血性脑卒中患者202例，年龄35~86岁，其中，CR组87例，NCR组115例，CR组患者合并糖尿病的比例明显高于NCR组，差异有统计学意义（P<0.05）。在性别、年龄、吸烟、饮酒、既往有无缺血性脑卒中、高血压病、冠心病、高脂血症及合并用药方面，两组间差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
表 1 抵抗组和非抵抗组患者基线资料比较
基本信息参数 CR组（n=87，%) NCR组（n=112，%) x2/t P 年龄 64.52±1.07 62.39±0.97 −1.47 0.14 性别（男） 65（74.7） 86（74.8） 0.00 0.99 吸烟史 43（49.4） 56（48.7） 0.11 0.92 饮酒史 37（42.5） 41（35.7） 0.99 0.32 IS既往史 16（18.4） 22（19.1） 0.02 0.89 高血压 83（95.4） 106（92.2） 0.41 0.53 糖尿病 35（40.2） 22（19.6） 10.15 0.03 冠心病 7（8.0） 10（8.7） 0.03 0.87 高脂血症 40（46.0） 56（48.7） 0.15 0.70 合并用药 质子泵抑制剂 61（70.1） 84（73.0） 0.21 0.67 丁苯酞注射液 67（77.0） 83（72.2） 0.61 0.44 -
氯吡格雷抵抗组血常规的白细胞计数水平高于非抵抗组，且组间差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者红细胞、血红蛋白、血小板计数、凝血酶原时间、D-二聚体、血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白、血同型半胱氨酸、直接胆红素、总胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶的组间差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
表 2 两组患者实验室检测指标比较
检测项目 抵抗组（n=87) 非抵抗组（n=115) 检验值 P 白细胞 6.70（5.60，8.40） 6.40（5.30，7.30） 2.14b 0.03 红细胞 4.56±0.34 4.44±0.05 −0.40a 0.69 血红蛋白 131（119，139） 134（120，143） −1.15b 0.11 血小板 187（148，227） 206（138，232） −1.62b 0.08 凝血酶原时间 11.21±0.65 11.18±0.85 −0.32a 0.92 D-二聚体 0.30±0.07 0.29±0.09 −0.78a 0.44 血糖 6.03±0.22 6.45±0.21 1.33a 0.18 总胆固醇 4.37（3.72，5.04） 4.32（3.73，5.05） −0.19b 0.85 甘油三酯 1.81±0.13 1.75±0.11 −0.36a 0.72 高密度脂蛋白 1.19（0.99，1.35） 1.14（1.00，1.32） −1.07b 0.29 低密度脂蛋白 2.41（1.94，2.80） 2.27（1.87，2.75） −0.50b 0.62 超敏C反应蛋白 1.91（1.04,5.40） 1.76（0.84,3.50） 1.65b 0.09 血同型半胱氨酸 17.32±1.18 15.81±0.61 −1.22a 0.23 直接胆红素 3.32±1.25 3.79±0.33 1.47a 0.14 总胆红素 13.33±0.47 13.71±0.42 0.60a 0.54 谷草转氨酶 23.00（19.00，28.00） 22.00（18.00，27.00） −0.89b 0.37 谷丙转氨酶 22.00（17.00，31.00） 21.00（15.00，28.79） −1.42b 0.15 注: a为 χ2 值，b为z值。 -
入选的202名患者中，CYP2C19 *1、CYP2C19 *2及CYP2C19*3等位基因的频率分别为62.26%、33.17%及4.21%，所有基因位点均符合Hardy-Weinberg平衡定律，差异无统计学意义（P>0.05），表明该群体具有代表性，详见表3。
表 3 202例IS患者 CYP2C19 基因型及等位基因的频率分布
CYP2C19等位基因 等位基因数/个 基因频率/% CYP2C19 *1 253 62.62 CYP2C19 *2 134 33.17 CYP2C19 *3 17 4.21 -
CYP2C19 IM组患者发生氯吡格雷抵抗的比例显著高于EM组和PM组，差异具有统计学意义（P>0.05），见表4。
表 4 不同CYP2C19代谢类型的CR发生率比较（n，%）
CYP2C19
代谢类型氯吡格雷
抵抗[n(%)]非氯吡格雷
抵抗[n(%)]χ2 p EM 24（27.59） 56（48.70） 9.95 0.007 IM 50（57.47） 43（37.39） PM 13（14.94） 16（13.91） -
3组IS患者中ADP抑制率均不符合正态分布，因此采用非参数检验。EM组ADP抑制率的中位数为39.6%，IM组为26.10%，PM组为31.95%。3组血小板抑制率中位数差异具有统计学意义（P<0.05）；两两比较，IM组的血小板抑制率明显低于EM组，差异具有统计学意义（P<0.05）；其他组间差异无统计学意义（P>0.05），详见表5。
表 5 不同基因型血小板抑制率的比较
CYP2C19基因分组 基因型数/个 血小板抑制率/% EM 39.60（26.20，53.95） CYP2C19*1*1 80 IM 26.10（15.20，53.60）* CYP2C19*1*2 81 CYP2C19*1*3 12 PM 31.95（20.65，65.40） CYP2C19*2*2 24 CYP2C19*2*3 5 χ2 6.31 P 0.04 注：3组间比较采用 Kruskal-Wallis H检验；两两比较采用 Mann- Whitney U检验；* P<0.05，与EM组比较。 -
以发生CR作为因变量，将上述研究中存在统计学差异（P<0.05）的项目作为自变量进行赋值，包括合并糖尿病（未合并糖尿病者赋值0，合并糖尿病者赋值1）、CYP2C19代谢类型（IM赋值1，其余赋值0），白细胞计数为连续型数值变量，纳入二元Logistic回归模型中进行分析。结果显示，合并糖尿病、高白细胞计数水平、CYP2C19中代谢型为发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素，见表6。
表 6 发生氯吡格雷抵抗危险因素的Logistic回归分析结果
因素 B SE Wald P OR 95%CI 合并糖尿病 0.595 0.227 4.496 0.026 0.851 (0.707,1.191) 白细胞计数 0.211 0.076 7.774 0.005 1.235 (1.065,1.432) CYP2C19
中代谢型0.901 0.291 9.565 0.002 0.368 (0.197,0.686) -
氯吡格雷是继阿司匹林后在心脑血管中被广泛使用的抗血小板药物。有报道表明氯吡格雷联合阿司匹林在治疗缺血性脑卒中疗效优于单独使用阿司匹林，且不会增加脑卒中患者发生出血的风险[3，17]。在临床应用中仍有一些患者在服用氯吡格雷后，不能够抑制ADP诱导的血小板凝聚，也称为氯吡格雷抵抗或者氯吡格雷低反应性[4]。目前国际上关于氯吡格雷抵抗的诊断并无确切的标准[18]，有文献称化学比浊法属于比较经典的血小板功能检测方法，但是由于在操作过程中步骤比较繁多且尚无统一的标准化流程，现已逐渐被其它检测方法所取代[19]。有国外研究报道将床旁快速血小板分析（Verify Now）检测系统的检测结果定义为“金标准”，但是由于该检测方法成本较高，因此在国内临床中并没有被大规模应用。而现在国内较常使用的抗血小板效果的监测方法有TEG、血小板分析仪、PL-11等，TEG检测血小板功能操作便捷、迅速、受外界影响较小等优点，现已在临床中被广泛使用[20]。
氯吡格雷本身属于无活性的前体药物，需在多种酶的参与下生成有活性的化合物，才能发挥抑制血小板聚集作用。细胞色素P450酶参与了两步氧化代谢过程。国外有研究报道[21]CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因的突变主要以亚洲人为主，发生在非洲和欧洲的突变率较低，携带CYP2C19*2、CYP2C19*3基因的突变可降低细胞色素P450酶的活性，使得活性代谢物的水平减少，从而导致该药物的临床疗效不佳，所以IM和PM组氯吡格雷抗血小板活性会受到CYP2C19基因多态性的影响。本研究结果显示，CYP2C19 IM组患者发生氯吡格雷抵抗的比例显著高于EM组和PM组，血小板抑制率明显低于EM组，差异均具有统计学意义，而PM组血小板抑制率虽然低于EM组，但差异无统计学意义，可能是PM组（14.36%）人群占比显著低于IM组（46.04%）和EM组（39.60%）造成的。
目前已有研究表明糖尿病患者在服用氯吡格雷后血小板抑制率较差[22-23]，但其机制尚不明确。在小鼠模型中的研究结果表明，高血糖可以通过下调CYP酶影响氯吡格雷药物活化，从而导致抗血小板浓度降低[24]。Angiolillo等[25]针对冠心病合并2型糖尿病患者诱导的血小板抑制率减弱的研究中，解释其原因可能是长期的高血糖水平使血小板信号通路上调降低了抗血小板药物的药效，从而导致药物抵抗的发生。此外，糖尿病会影响肝脏代谢与胃肠道吸收，这可能会影响药物的吸收和代谢[26]。本研究结果也显示，合并糖尿病是发生氯吡格雷抵抗的独立风险因素。
本研究结果还表明高白细胞计数可能是IS患者发生CR的独立危险因素（OR=1.235，95% CI:1.065,1.432），但目前在IS患者中有关白细胞计数与CR之间关系的研究较少。有研究发现炎症标志物升高增加心血管事件的风险，血小板聚集和炎性因子之间的相互作用在急性冠脉综合征中起着非常重要的作用，而炎症调节越来越被认为是当代的治疗靶点，接受氯吡格雷联合阿司匹林双重抗血小板治疗的急性冠状动脉综合征的患者中，白细胞计数与临床疗效密切相关[27]。也有研究者在冠心病患者中发现白细胞中的3个长链非编码RNA与CR的发生有关[28]。IS随着细胞死亡和脑组织受损，分子危险信号通过激活更多的小胶质细胞和浸润白细胞进行前馈反应，释放更多的具有促炎作用的细胞因子。炎症加剧了脑细胞受损程度，使外周血中释放更多的细胞因子，这些细胞因子参与了脑卒中的进展，影响其预后[29-30]。因此，在临床中，高白细胞计数患者服用氯吡格雷时应警惕CR的发生。
本研究的局限性主要包括以下几点：①样本量相对较少；②TEG检测过程中受血凝速度、红细胞聚集状态等因素影响；③患者服药7~14 d只检测1次ADP抑制率，不能反应整体水平；④未直接检测血浆氯吡格雷及其活性代谢物水平。上述因素可能对研究结果产生偏倚，今后还需要进一步的验证。
Analysis on risk factors of clopidogrel resistance in patients with ischemic stroke
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摘要:
目的 探讨缺血性脑卒中患者服用氯吡格雷治疗后发生药物抵抗的危险因素，为促进临床个体化药物治疗提供依据。 方法 选取202例诊断为缺血性脑卒中的住院患者，入中部战区总医院后均给予双抗治疗（阿司匹林+氯吡格雷），住院期间通过芯片杂交法检测CYP2C19基因型，将CYP2C19基因多态性根据药物代谢类型分为快代谢组、中代谢组和慢代谢组。患者服药7~14 d根据血栓弹力图（TEG）检测由腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板抑制率，将ADP<30%为氯吡格雷药物抵抗组，ADP≥30%为非抵抗组。采用Logistic回归分析研究发生氯吡格雷抵抗的危险因素。 结果 202例缺血性脑卒中患者中，抵抗组87例，非抵抗组115例。氯吡格雷抵抗组合并糖尿病的患者比例和白细胞计数水平高于非抵抗组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。CYP2C19中代谢组患者发生氯吡格雷抵抗的比例显著高于快代谢组，血小板抑制率也明显低于快代谢组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。 结论 合并糖尿病、高白细胞计数水平及CYP2C19中代谢型是缺血性脑卒中患者发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素。 -
关键词:
- 缺血性脑卒中 /
- 氯吡格雷抵抗 /
- 血栓弹力图 /
- 细胞色素氧化酶P450酶2C19 /
- 危险因素
Abstract:Objective To investigate the risk factors of drug resistance in patients with ischemic stroke by clopidogrel therapy and provide references for promoting clinical individualized drug therapy. Methods A total of 202 inpatients diagnosed with ischemic stroke were admitted and given dual anti-treatment (aspirin+clopidogrel). CYP2C19 genotype was detected by microarray hybridization during hospitalization, and CYP2C19 gene polymorphisms were classified into fast metabolism group, medium metabolism group and slow metabolism group according to the type of drug metabolism. Patients were tested for platelet inhibition induced by adenosine diphosphate (ADP) according to thromboelastographic (TEG) on 7~14 d of drug administration. ADP <30% was classified as clopidogrel drug resistance group and ADP ≥30% as non-resistance group. Logistic regression analysis was used to study the risk factors for the development of clopidogrel resistance. Results Among 202 patients with ischemic stroke, 87 were in the resistant group and 115 in the non-resistant group. The proportion of patients with clopidogrel resistance combined with diabetes and the level of white blood cell count were higher than that in the non-resistant group, and the differences were statistically significant (P<0.05).The proportion of patients with clopidogrel resistance in the CYP2C19 intermediate metabolism group was significantly higher than that in the fast metabolism group, and the rate of platelet inhibition was also significantly lower than that in the fast metabolism group, all with statistically significant differences (P<0.05). Conclusion Combined diabetes mellitus, high white blood cell count levels and CYP2C19 mid-metabolic phenotype are independent risk factors for the development of clopidogrel resistance in patients with ischemic stroke. -
人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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表 1 抵抗组和非抵抗组患者基线资料比较
基本信息参数 CR组（n=87，%) NCR组（n=112，%) x2/t P 年龄 64.52±1.07 62.39±0.97 −1.47 0.14 性别（男） 65（74.7） 86（74.8） 0.00 0.99 吸烟史 43（49.4） 56（48.7） 0.11 0.92 饮酒史 37（42.5） 41（35.7） 0.99 0.32 IS既往史 16（18.4） 22（19.1） 0.02 0.89 高血压 83（95.4） 106（92.2） 0.41 0.53 糖尿病 35（40.2） 22（19.6） 10.15 0.03 冠心病 7（8.0） 10（8.7） 0.03 0.87 高脂血症 40（46.0） 56（48.7） 0.15 0.70 合并用药 质子泵抑制剂 61（70.1） 84（73.0） 0.21 0.67 丁苯酞注射液 67（77.0） 83（72.2） 0.61 0.44 
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表 2 两组患者实验室检测指标比较
检测项目 抵抗组（n=87) 非抵抗组（n=115) 检验值 P 白细胞 6.70（5.60，8.40） 6.40（5.30，7.30） 2.14b 0.03 红细胞 4.56±0.34 4.44±0.05 −0.40a 0.69 血红蛋白 131（119，139） 134（120，143） −1.15b 0.11 血小板 187（148，227） 206（138，232） −1.62b 0.08 凝血酶原时间 11.21±0.65 11.18±0.85 −0.32a 0.92 D-二聚体 0.30±0.07 0.29±0.09 −0.78a 0.44 血糖 6.03±0.22 6.45±0.21 1.33a 0.18 总胆固醇 4.37（3.72，5.04） 4.32（3.73，5.05） −0.19b 0.85 甘油三酯 1.81±0.13 1.75±0.11 −0.36a 0.72 高密度脂蛋白 1.19（0.99，1.35） 1.14（1.00，1.32） −1.07b 0.29 低密度脂蛋白 2.41（1.94，2.80） 2.27（1.87，2.75） −0.50b 0.62 超敏C反应蛋白 1.91（1.04,5.40） 1.76（0.84,3.50） 1.65b 0.09 血同型半胱氨酸 17.32±1.18 15.81±0.61 −1.22a 0.23 直接胆红素 3.32±1.25 3.79±0.33 1.47a 0.14 总胆红素 13.33±0.47 13.71±0.42 0.60a 0.54 谷草转氨酶 23.00（19.00，28.00） 22.00（18.00，27.00） −0.89b 0.37 谷丙转氨酶 22.00（17.00，31.00） 21.00（15.00，28.79） −1.42b 0.15 注: a为 χ2 值，b为z值。
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表 3 202例IS患者 CYP2C19 基因型及等位基因的频率分布
CYP2C19等位基因 等位基因数/个 基因频率/% CYP2C19 *1 253 62.62 CYP2C19 *2 134 33.17 CYP2C19 *3 17 4.21
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表 4 不同CYP2C19代谢类型的CR发生率比较（n，%）
CYP2C19
代谢类型氯吡格雷
抵抗[n(%)]非氯吡格雷
抵抗[n(%)]χ2 p EM 24（27.59） 56（48.70） 9.95 0.007 IM 50（57.47） 43（37.39） PM 13（14.94） 16（13.91）
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表 5 不同基因型血小板抑制率的比较
CYP2C19基因分组 基因型数/个 血小板抑制率/% EM 39.60（26.20，53.95） CYP2C19*1*1 80 IM 26.10（15.20，53.60）* CYP2C19*1*2 81 CYP2C19*1*3 12 PM 31.95（20.65，65.40） CYP2C19*2*2 24 CYP2C19*2*3 5 χ2 6.31 P 0.04 注：3组间比较采用 Kruskal-Wallis H检验；两两比较采用 Mann- Whitney U检验；* P<0.05，与EM组比较。
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表 6 发生氯吡格雷抵抗危险因素的Logistic回归分析结果
因素 B SE Wald P OR 95%CI 合并糖尿病 0.595 0.227 4.496 0.026 0.851 (0.707,1.191) 白细胞计数 0.211 0.076 7.774 0.005 1.235 (1.065,1.432) CYP2C19
中代谢型0.901 0.291 9.565 0.002 0.368 (0.197,0.686)
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